Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 5 (91) 2017

Back to issue

Dopamine receptor agonists in comprehensive pathogenetic therapy of Parkinson’s disease

Authors: Карабань І.М., Карасевич Н.В.
ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті докладно розглянуті патогенетичні фактори розвитку хвороби Паркінсона. Приділено увагу питанням лікування з огляду на роль дофаміну. Наведена характеристика групи агоністів дофамінових рецепторів, зокрема праміпексолу.

В статье подробно рассмотрены патогенетические факторы развития болезни Паркинсона. Уделено внимание вопросам лечения с учетом роли дофамина. Представлена характеристика группы агонистов дофаминовых рецепторов, в частности прамипексола.

The article considers in detail the pathogenetic factors of Parkinson’s disease development. The attention was paid to the treatment issues given the role of dopamine. The characteristics of the dopamine receptor agonist group, in particular, pramipexole, are given.


Keywords

хвороба Паркінсона; дофамін; агоністи дофамінових рецепторів

болезнь Паркинсона; дофамин; агонисты дофаминовых рецепторов

Parkinson’s disease; dopamine; dopamine receptor agonists

Хвороба Паркінсона (ХП) (за МКХ-10 — G20) — одне з найбільш поширених хронічно прогресуючих ней–родегенеративних захворювань, що вибірково вражає дофамінсинтезуючі нейрони нігростріатного комплексу. Захворювання зустрічається повсюдно, його частота варіює від 60 до 200 на 100 000 населення, різко збільшуючись із віком. У віковій групі старше від 60 років хвороба Паркінсона вражає 1–2 % популяції і є другим за поширеністю нейродегенеративним захворюванням після хвороби Альцгеймера. 
Медикаментозне лікування ХП, яке є довічним, на сучасному етапі становить основу комплексної патогенетичної терапії цієї хвороби, адекватне застосування якої дозволяє хворим активно продовжувати роботу, не почувати себе в соціальній ізоляції. Останні досягнення в галузі нейрофармакології, а також нові уявлення про патофізіологію нейротрансмітерних порушень при ХП дозволяють уже сьогодні досягти цієї мети, навіть якщо лікування розпочато на пізніх стадіях захворювання. 

Патогенетичні основи розвитку хвороби Паркінсона, обґрунтування стратегії лікування

ХП є поліетіологічним захворюванням, що виникає внаслідок найрізноманітніших уражень ЦНС — дегенеративних, інфекційних, токсичних, травматичних, судинних та ін. 
ХП, як топічний синдром ураження екстрапірамідної нервової системи, характеризується поєднанням брадикінезії, тремору, ригідності та постуральної нестійкості. На сьогодні вважається загальновизнаним, що ХП характеризується не лише руховими розладами, але й широким спектром так званих немоторних порушень, які відзначаються практично в усіх пацієнтів незалежно від віку дебюту й стадії хвороби. До немоторних проявів, що порушують якість життя пацієнтів, належать: нервово-психічні симптоми (емоційні, когнітивні, психотичні, поведінкові), порушення сну та бадьорості, вегетативні порушення, сенсорні розлади та біль, втомлюваність. Багато немоторних порушень з’являються вже на доклінічній стадії ХП, випереджаючи маніфестацію класичних рухових симптомів паркінсонізму. Виділяють первинний (хвороба Паркінсона) і вторинний паркінсонізм, який розвивається на фоні хронічної ішемічної хвороби мозку (з інсультом або без нього), прийому лікарських засобів (частіше нейролептиків), екзогенних отруєнь (чадним газом, марганцем тощо), повторних черепно-мозкових травм, після перенесеного енцефаліту, а також паркінсонізм плюс, до якого належить група дегенеративних захворювань центральної нервової системи (ЦНС), у клінічній картині яких присутній синдром паркінсонізму — прогресуючий над’ядерний параліч, мультисистемна атрофія, кортико-базальна дегенерація та ін. 
Основним патогенетичним фактором, що сприяє розвитку ХП, вважається прогресуюча дегенерація дофамінергічних нейронів (ДА-нейронів) чорної субстанції середнього мозку, у результаті чого знижується синтез дофаміну (ДА) і активність дофамінергічних систем. Загибель клітин чорної субстанції певною мірою пов’язана з накопиченням у них білка — a-синуклеїну. Ще до появи симптомів захворювання кількість дофаміну в стріатумі зменшується на 70–90 %, при цьому гине 60–80 % нейронів чорної субстанції. Ці дані нещодавно були підтверджені дослідженнями із застосуванням методів прижиттєвої нейровізуалізації, зокрема позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) та однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (SPECT). Тяжкість ХП і вираженість симптоматики прямо пов’язані з темпом та ступенем загибелі зазначених нейронів і стосуються вираженості ригідності, брадикінезії, постуральних порушень, зміни ходи та мовлення, меншою мірою — тремору спокою. Крім дегенерації ДА-нейронів, до патогенетичних механізмів ХП відносять оксидантний стрес і ексайтотоксичність, які призводять до передчасного апоптозу клітин мозку, мітохондріальної дисфункції, автоімунних реакцій, дефіциту нейротрофічних факторів та інших нейропептидів, гіпергомоцистеїнемії, що призводить до зменшення вмісту дофаміну в мозку. 
Повертаючись до ролі дофаміну, важливо відзначити, що його синтез здійснюється не в аксоні, а в тілі ДА-нейрона, розташованого в чорній субстанції середнього мозку, де відбуваються поетапні ферментативні перетворення в ланцюгу «фенілаланін — тирозин — L-ДОФА (L-діоксифенілаланін) — дофамін». Тут ДА формується в гранули зберігання й при необхідності транспортується до мікрогранул, що розгалужуються та являють собою пресинаптичну частину ДА-синапса (рис. 1). 
Взаємодіючи з ДА-рецептором постсинаптичної мембрани, ДА викликає її деполяризацію, після чого більша частина медіатора, що виділився, видаляється в пресинаптичний простір за механізмом зворотного захвату (reuptake); частина ДА, що залишилася, інактивується за допомогою МАО-В і КОМТ. 
Крім нігростріатного шляху, дофамін відіграє важливу роль у процесах передачі нервового імпульсу в інших системах головного мозку. Так, дефіцит дофаміну в мезолімбічному та мезокортикальному шляхах проявляється когнітивним дефіцитом, який характеризується порушенням пам’яті та уваги, а також афективними й поведінковими розладами. Особливо часто когнітивні порушення розвиваються в літніх пацієнтів із тривалим перебігом ХП. 
Існують різні шляхи поповнення дефіциту дофаміну. Перший шлях полягає в активації ендогенних запасів дофаміну, для чого використовуються препарати, що посилюють вивільнення дофаміну з пресинаптичних закінчень нігростріатних нейронів, а також препарати, що гальмують зворотний захват дофаміну та зменшують його руйнування. Застосування цих препаратів є оптимальним на ранніх стадіях ХП. Це пов’язано з тим, що на початковій стадії захворювання дефіцит дофаміну мінімально виражений, незважаючи на дегенерацію значної частини клітин чорної субстанції. Клітини, які збереглися, здатні забезпечувати достатній рівень дофаміну за рахунок збільшення швидкості його синтезу та виділення. 
Ще один шлях поповнення дофаміну — це безпосередня стимуляція дофамінових рецепторів за допомогою агоністів дофамінових рецепторів (АДР). Незважаючи на неухильну прогресуючу дегенерацію нігростріатних нейронів, АДР, безпосередньо взаємодіючи з постсинаптичними рецепторами стріатума, певною мірою відтворюють ефект дофаміну, який не пов’язаний із перетворенням леводопи в дофамін. 

Роль агоністів дофамінових рецепторів у комплексній патогенетичній терапії хвороби Паркінсона

Сучасна стратегія лікування хворих на ХП передбачає застосування засобів патогенетичного впливу при одночасній профілактиці побічних явищ лікарської терапії, що виникають через значну токсичність багатьох протипаркінсонічних препаратів при їх тривалому застосуванні. 
Основні напрямки патогенетичної терапії ХП на сьогодні: 
1) регуляція дофамінергічної нейротрансмісії у функціональних умовах ДА-синапса й пулу ДА-ней–ронів; 
2) управління синтезом ДА за впливом на недофамінергічну нейротрансмісію; 
3) зменшення ступеня прогресування захворювання за допомогою нейропротекції пошкоджених ДА-нейронів. 
Незважаючи на те, що препарати леводопи вважаються найбільш ефективними в лікуванні ХП, більшість неврологів відкладають їх призначення до більш пізнього терміну для уникнення раннього розвитку моторних флюктуацій і лікарських дискінезій. Останніми роками як препарати вибору для патогенетичного лікування ХП застосовують АДР. Це дозволяє на ранній стадії ХП зменшити вираженість тремору спокою, ригідності та акінезії, а також відстрочити призначення препаратів леводопи. 
Агоністи дофаміну вже давно застосовуються в симптоматичному лікуванні хвороби Паркінсона. Це ефективні протипаркінсонічні засоби, які добре переносяться й застосування яких супроводжується, зокрема, істотним зниженням швидкості розвитку рухових ускладнень порівняно з такими при застосуванні леводопи. Агоністи дофамінових рецепторів є антиоксидантами, вони сповільнюють швидкість метаболізму леводопи і таким чином зменшують утворення вільних радикалів під час цього процесу; можуть зменшувати ексайтотоксичність унаслідок надмірної активності субталамічних ядер, що відзначається при хворобі Паркінсона, а також мають антиапоптичну дію в різних клітинних моделях. 
Основною перевагою агоністів дофамінових рецепторів є їх пряма дія на рецептори, у тому числі й постсинаптичні. Завдяки цьому фармакодинамічна дія здійснюється в обхід нейронів, що дегенерують, і не пов’язана з перетворенням леводопавмісних препаратів у дофамін. 
До моменту відкриття різних підтипів дофамінових рецепторів залишалось незрозумілим, яким чином різноманітність рухових, поведінкових, психічних функцій при ХП реалізується лише одним медіатором — дофаміном. У 80-ті роки минулого століття були ідентифіковані D1- и D2-підтипи дофамінових рецепторів. У подальшому були виділені 5 підтипів дофамінових рецепторів, що функціонально пов’язані з родинами D1- і D2-рецепторів. 
Різні підтипи дофамінових рецепторів відрізняються локалізацією на пре- та післясинаптичних мембранах і різним афінітетом до ендогенного дофаміну та дофаміну, який синтезується з екзогенної леводопи. Антипаркінсонічний ефект агоністів цих рецепторів пов’язаний зі стимуляцією D2 -рецепторів. 
АДР здатні безпосередньо стимулювати ДА-ре–цептори на стріатних нейронах (у тому числі й постсинаптичні) в обхід дегенеруючих нігростріатних клітин, імітуючи дію ендогенного медіатора. АДР поділяють на два класи — ерголінові (бромокриптин, перголід, лізурид, каберголін) та неерголінові (праміпексол, пірибедил, ропінерол, апоморфін). Перевагою неерголінових АДР є вузький спектр побічних ефектів, який не включає вазоспазм, еритромелалгію, плевропульмональний та заочеревинний фіброз. Ефект АДР залежить від типу ДА-рецепторів, з якими вони взаємодіють. Традиційно виділяють два основних підтипи ДА-ре–цепторів: D1 (підгрупи D1 і D5) та D2 (підгрупи D2, D3 і D4). Рецептори підтипу D2 локалізуються на холінергічних і ГАМКергічних нейронах стріатума та ДА-ней–ронах чорної субстанції; рецептори підтипу D1 — на стріатних нейронах, що проектуються на ретикулярну частину чорної субстанції. Ерголінові препарати з високою афінністю зв’язуються з D2-рецепторами й у той же час проявляють різний ступінь афінності до D1-ре–цепторів, адренергічних і 5HT-рецепторів. Сучасні препарати (неерголінові), навпаки, з високою афінністю зв’язуються тільки з D2- і D3-рецепторами; праміпексол сильніше зв’язується з D3-рецепторами. 
У доказову базу фармакокінетики АДР міцно увій–шла методика нейровізуалізації, що може надати маркер функціональної цілісності нігростріатної системи опосередковано через вимірювання або споживання стріатумом міченого 18F-фтор-ДОФА при позитронно-емісійній томографії (FD-PET) або споживання 2β-карбометокси-3β-[йодофеніл]-тропану (β-CIT) при однофотонній позитронно-емісійній комп’ютерній томографії (β-CIT-SPECT). Нейровізуалізація із застосуванням FD-PET оцінює здатність дофамінергічних нейронів декарбоксилювати й накопичувати леводопу/дофамін, а β-CIT-SPECT відображає щільність транспортерів дофаміну на пресинаптичних дофамінових закінченнях. Обидва ці візуалізаційні методи виявляють у хворих на ХП картину асиметричної втрати сигналу, головним чином у задній частині шкаралупи. Дослідження з тривалим спостереженням показали, що обидва ці маркери лінійно знижуються в міру прогресування хвороби Паркінсона, а перехресні дослідження показали кореляцію з оцінками брадикінезії в тих випадках, коли компенсаторні зміни були вже малоймовірні. На підставі цих уявлень швидкість зниження споживання фтор-ДОФА стріатумом при позитронно-емісійній томографії і β-CIT при однофотонній позитронно-емісійній комп’ютерній томографії була використана як основна кінцева точка при дослідженні можливої нейрозахисної дії агоністів дофаміну. 
Як відомо, нейрохімічний баланс при хворобі Паркінсона зводиться до пригнічення синтезу дофаміну й підвищення вироблення глутамату й ацетилхоліну; тому основним напрямком фармакотерапії є стимуляція дофамінергічної міжнейронної взаємодії. Агоністи дофамінових рецепторів повністю відповідають цій меті. 
Агоністи дофамінових рецепторів зв’язуються з пре- та постсинаптичними дофаміновими нейрональними структурами, імітуючи дію ендогенного дофаміну в обхід апоптизованих дофамінергічних нейронів. При цьому їх клінічна ефективність не знижується в міру прогресування захворювання, оскільки вони не беруть участі в синтезі дофаміну з екзогенної леводопи, що надходить до організму. 
Порівняно з препаратами леводопи АДР мають ряд важливих переваг. Так, АДР прямо стимулюють дофамінові рецептори, у той час як леводопа є лише метаболічним попередником дофаміну й має невисоку біодоступність. АДР не конкурують з білками їжі у процесі всмоктування з шлунково-кишкового тракту й транспортування через гематоенцефалічний бар’єр. 
АДР мають триваліший період напіввиведення, ніж більшість леводопавмісних препаратів, що зумовлює більш тривалу й близьку до фізіологічної взаємодію з дофаміновими рецепторами, відсуваючи терміни розвитку моторних флюктуацій і знижуючи ризик виникнення лікарських дискінезій, патогенез яких пов’язаний з нефізіологічним, пульсуючим ритмом стимуляції дофамінових рецепторів. Якщо АДР призначаються хворим, у яких флюктуації та дискінезії вже наявні на фоні тривалого прийому леводопи, їх тяжкість істотно зменшується, і цей факт підтверджений у декількох клінічних дослідженнях. При цьому на фоні прийому АДР з’являється можливість знизити добову дозу препаратів леводопи на 10–30 %. 
На ранніх стадіях хвороби Паркінсона клінічна ефективність АДР у режимі монотерапії порівнянна з ефективністю препаратів леводопи. Ці препарати також можуть комбінуватися з амантадином, селегіліном і холінолітиками. На пізніх стадіях хвороби Паркінсона вони застосовуються в комбінації з леводопою. 
АДР ефективно коригують три основні рухові симптоми хвороби Паркінсона: тремор, що вважається одним з найбільш резистентних до терапії, ригідність і гіпокінезію. Крім того, АДР впливають на афективну сферу, знижуючи вираженість депресії та тривоги. Також слід відзначити, що АДР продемонстрували високу ефективність у лікуванні синдрому неспокійних ніг, який зустрічається приблизно в 40 % пацієнтів з хворобою Паркінсона й значно знижує якість життя через виражений вплив на сон. 
Як вже відзначалось, у ЦНС виділяють 5 підтипів дофамінергічних рецепторів, частина з яких розташована субкортикально, частина — у корі головного мозку. Селективність взаємодії з ними окремих АДР визначає клінічні й побічні ефекти препаратів. 
Праміпексол має високу спорідненість до D2- і D3-підтипів рецепторів, але не взаємодіє з підтипом D1 Саме зі стимуляцією D2-рецепторів пов’язують здатність препарату зменшувати вираженість основних рухових симптомів паркінсонізму, у той час як лікарські дискінезії виникають внаслідок стимуляції D1-ре–цепторів. Також відомо, що D3-рецептори, які розташовані у мезолімбічній дофамінергічній системі, залучені в процеси вищої нервової діяльності, а саме у формування настрою та поведінки. Переважною стимуляцією D3-рецепторів пояснюються властивості праміпексолу. 
Дослідження CALM-PD (Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on the Motor Complication in Early PD) cтало першим контрольованим клінічним випробуванням, у якому порівнювали віддалені ефекти дофамінергічної терапії в 301 пацієнта на ранніх стадіях захворювання, які потребували протипаркінсонічної терапії. Учасників рандомізували для терапії активним праміпексолом, 0,5 мг тричі на добу в комбінації з плацебо карбідопи/леводопи (1) або активною карбідопою/леводопою, 25/100 мг тричі на добу з плацебо праміпексолу (2); починаючи з 11-го тижня в обох групах лікування дозволялось додаткове відкрите призначення леводопи. Головною кінцевою точкою був час до першої появи будь-якого з трьох дофамінергічних ускладнень: феномену виснаження ефективності терапії, дискінезій або флюктуацій, періодів «включення» та «виключення» [1].
Встановлено, що в пацієнтів, які отримували праміпексол як стартову терапію, значно рідше розвивались феномен виснаження, дискінезії та рухові флюктуації (28 %) порівняно з хворими, які приймали леводопу (51 %) (відносний ризик 0,45; 95% довірчий інтервал 0,30–0,66; p < 0,001). У той же час було відзначено більше середнє покращення загальної оцінки за шкалою Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) на 23,5 міс. лікування порівняно з початковим показником у групі леводопи (праміпексол — 4,5 бала, леводопа — 9,2 бала; p < 0,001). Денна сонливість, периферичні набряки й галюцинації зустрічались частіше в пацієнтів, які отримували праміпексол (32,4 проти
17,3 % у групі леводопи; p = 0,003). Після закінчення дослідження в пацієнтів, рандомізованих для прийому леводопи, відбулося більше покращення за руховими підшкалами UPDRS, ніж у групі праміпексолу (7,3 та 3,4 бала відповідно; p < 0,001). Однак середні показники якості життя між групами лікування вірогідно не відрізнялись. 
Здатність праміпексолу уповільнювати прогресування захворювання вивчали в підгрупі дослідження CALM-PD-CIT, у якому у 82 пацієнтів із ранніми стадіями хвороби Паркінсона проводили візуалізацію транс–порту дофаміну — маркера кількості функціонуючих дофамінергічних нейронів — на початку дослідження та через 22, 32 і 46 міс. лікування. За даними однофотонної емісійної комп’ютерної томографії, середня втрата стріатного захвату порівняно з початковим показником значно знижувалась у групі праміпексолу порівняно з групою леводопи [2].

Агоністи ДА-рецепторів (праміпексол) і нейропротекція

Особливостями дизайну сучасних клінічних досліджень із вивчення можливих нейропротекторів є великі розміри популяції пацієнтів та тривалі терміни спостереження за ними, оскільки тільки так можна визначити, чи здатен конкретний препарат уповільнити процеси нейродегенерації. Подібне дослідження проводиться на даний час і з праміпексолом. У червні цього року на ХІІ Міжнародному конгресі з хвороби Паркінсона та рухових розладів був наведений дизайн подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження PROUD (Assessment of Potential Impact of Pramipexole on Underlying Disease), у якому порівнювались стратегії раннього та відстроченого призначення праміпексолу пацієнтам з уперше виявленою хворобою Паркінсона для перевірки гіпотези про те, що раннє призначення препарату може уповільнити погіршення рухової функції в пацієнта з початковими стадіями хвороби Паркінсона (n = 535). Унікальність дослідження полягає в тому, що в нього включена паралельна нейровізуалізаційна гілка SPECT, у рамках якої методом позитронно-емісійної томографії паралельно з оцінкою клінічних результатів терапії буде визначатися ступінь дегенерації нейронів головного мозку, тобто ступінь прогресування морфологічного субстрату хвороби [2].
За попередніми даними, нейропротективний потенціал АДР може бути пов’язаний з декількома механізмами: 
— зменшенням синаптичного кругообігу дофаміну;
— антиоксидантним ефектом внаслідок стимуляції D1-рецепторів і стимуляції синтезу ендогенних білків-антиоксидантів;
— стимуляцією автотрофічної функції нейронів;
— зниженням тонусу субталамічного ядра і при–гніченням вироблення глутамату. 
У субдослідженні CALM-PD-CIT, що було продовженням дослідження CALM-PD (n = 301), у яке були включені 82 пацієнти з хворобою Паркінсона на ранній стадії, які тривалий час приймали праміпексол, порівняно з групою прийому леводопи методом ПЕТ було констатовано уповільнення тенденції до прогресивного зменшення поглинання в стріатумі [123J] β-CIT — біомаркера функціональної активності дофамінергічних нейронів. На фоні прийому праміпексолу протягом 46 місяців (n = 40) поглинання [123J] β-CIT порівняно з вихідним знизилось у середньому на 16 % (13,3 %), у той час як таке ж тривале лікування хворих препаратами леводопи (n = 42) після закінчення періоду спостереження відзначилось 25,5% (14,1 %) зниженням (p = 0,01). У клінічному розумінні це може означати, що АДР здатні уповільнювати прогресування дегенерації дофамінергічних нейронів та розвиток моторної симптоматики у хворих [2].
Праміпексол може поєднуватись як з леводопою, так і з протипаркінсонічними препаратами інших груп. Період його напіввиведення з організму становить від 8 до 12 годин, у той час як у стандартних лікарських форм леводопи він дорівнює максимум 1,5 год. Біодоступність цього АДР — понад 90 %; праміпексол виводиться переважно нирками й майже не метаболізується в печінці, що важливо для пацієнтів літнього віку, які змушені приймати велику кількість ліків.
У багатоцентровому дослідженні CALM-PD уперше було показано, що в пацієнтів, які із самого початку приймали праміпексол, порівняно з групою хворих, які отримували терапію стандартними препаратами леводопи, за результатами 54 місяців спостереження на 20 % рідше розвивались перші моторні флюктуації. У субаналізі дослідження за дво- і чотирирічний періоди спостереження було вірогідно встановлено, що прийом праміпексолу порівняно з леводопою дозволяє в середньому на 50 % знизити ризик розвитку лікарських дискінезій [1].
Встановлено, що, окрім високої ефективності в лікуванні ригідності та акінезії, праміпексол знижував паркінсонічний тремор у пацієнтів із пізніми стадіями хвороби Паркінсона і вираженим тремором спокою в періоди «включення». 
В іншому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні порівнювали треморолітичні властивості праміпексолу та плацебо у 84 пацієнтів з хворобою Паркінсона і вираженим тремором, резистентним до лікарської терапії [3].
Порівняно з плацебо праміпексол значно (на 34,7 %) і вірогідно (p < 0,001) зменшував тремор. Аналіз змін вираженості тремору від візиту до візиту показав, що покращення на фоні лікування праміпексолом підвищувалось дозозалежно у фазу титрації, після чого залишалось стабільним протягом підтримуючої фази. Середня добова доза праміпексолу протягом цієї фази дослідження становила 4,1 мг. Для об’єктивної оцінки тремору застосовували електроміографію; значне покращення було відзначено лише в групі праміпексолу. 

Настрій: мотивація й праміпексол

Серед немоторних проявів хвороби Паркінсона значну питому вагу має депресія. На той час як частота депресії в загальній популяції становить від 3 до 10 %, серед пацієнтів із хворобою Паркінсона вона зустрічається з частотою 30–90 % [4]. Депресія значно знижує щоденну активність хворих і якість лікування, що в кінцевому підсумку погіршує прогноз захворювання.
У більшості досліджень з вивчення антидепресивного ефекту АДР застосовувався праміпексол [5]. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (n = 174) показано, що ефективність праміпексолу при ендогенній депресії порівнянна з ефективністю популярного антидепресанту флуоксетину [6]. У подальшому антидепресивний ефект праміпексолу підтвердився й на популяції хворих на хворобу Паркінсона [7]. Дослідження в паралельних групах показало, що на фоні прийому праміпексолу симптоми депресії регресували в 60,6 % пацієнтів, у той час як ефективність сертраліну становила 27,3 %, що відповідає середній ефективності більшості антидепресантів при первинному лікуванні ендогенного депресивного розладу. 
Метааналіз з оцінкою ефективності праміпексолу [8] для медикаментозної корекції порушень настрою й мотивації в осіб із ХП показав покращення по–казників настрою за UPDRS (I частина) у 64,7 % хворих групи праміпексолу порівняно з 43,4 % осіб з ХП — плацебо. Показано покращення показників мотивації у 63,2 % осіб групи праміпексолу й 45 % — плацебо.
Ефективність праміпексолу в лікуванні порушень настрою й мотивації більшість авторів пояснюють його спорідненістю до дофамінових D3-рецепторів. Припускають, що наявність депресії та інших –порушень (зокрема, апатії) пов’язана з нейро–дегенерацією мезолімбічних і мезокортикальних шляхів, які йдуть від вентральної покришки середнього мозку. 

Хвороба Паркінсона, біль і праміпексол

Відомо, що при ХП спостерігається ряд больових відчуттів, пов’язаних з моторними ускладненнями, такими як м’язова дистонія, дискінезії та ін. При цьому слід вважати, що характерний для ХП церебральний дофамінергічний дефіцит змінює стан ноцицептивної системи і може приводити до зниження порогу болю. Показаний взаємозв’язок болю, моторних ускладнень і депресії при ХП з урахуванням впливу агоніста дофамінових рецепторів праміпексолу на вираженість вказаних клінічних явищ. Доказами причинного зв’язку болю з ХП були його посилення у період «виключення» і зменшення у період «включення», топічна локалізація болю в найбільш вражених кінцівках або рухових сегментах. 
Множинний регресійний аналіз показав наявність кореляційного зв’язку між вираженістю болю за візуально-аналоговою шкалою та сумою балів за шкалою моторних ускладнень IV розділу шкали UPDRS (r = 0,44, р < 0,05), між вираженістю моторних флюктуацій і станом хворого у періоді «виключення» (r = 0,31, р < 0,05). Встановлений позитивний кореляційний зв’язок (r = 0,33, р < 0,05) між вираженістю болю й тяжкістю депресії. 
Хворі, які отримували праміпексол, відзначали зменшення вираженості болю в періоді «включення» в середньому на 48,2 % (р < 0,001). Меншою мірою, але вірогідно інтенсивність болю знизилась у періоді «виключення» — на 23,7 % (р < 0,05). Якщо зменшення болю в періоді «виключення» напряму пов’язане зі здатністю праміпексолу знижувати вираженість мотор–них флюктуацій і тяжкість рухових порушень у періоді «виключення», то зменшення болю у «включеному» стані може бути пов’язане більшою мірою з антидепресивним ефектом препарату. Тяжкість симптомів депресії зменшилась до кінця 12-го тижня прийому праміпексолу з 15,2 ± 2,3 бала до 10,4 ± 3,5 бала (р < 0,0001) [3].
Одержані результати дозволяють вважати, що між болем і моторними ускладненнями при ХП існує зв’язок. Вираженість болю позитивно корелює з тяжкістю депресії. У терапії болю при ХП слід застосовувати препарати, які зменшують тяжкість моторних флюктуацій, і антидепресанти. З урахуванням наявності антидепресивного ефекту й здатності знижувати вираженість моторних ускладнень агоніст дофамінових рецепторів праміпексол можна розглядати як препарат вибору в таких пацієнтів. 

Висновки

Дослідження ефективності застосування неерголінового агоніста ДА-рецепторів праміпексолу у хворих на хворобу Паркінсона показало високу ефективність препарату як при монотерапії на початкових стадіях захворювання, так і в комплексній патогенетичній терапії на фоні стабільного застосування леводопавмісних препаратів.
Узагальнюючи досвід застосування агоністів дофамінових рецепторів у хворих на ХП, доцільно відзначити, що праміпексол має властивості, які дозволяють здійснювати ефективну корекцію широкого спектра не лише рухових, але й немоторних симптомів захворювання (когнітивні функції, емоційно-тривожні симптоми, порушення сну). 
Предиктором ефективності праміпексолу можна вважати вихідну вираженість тремору спокою в поєднанні з порушенням фону настрою. Слід підкреслити, що на ефективність праміпексолу не впливали такі фактори, як вік, тривалість захворювання, тяжкість рухового дефекту, вираженість афективних і когнітивних порушень, доза леводопи. Проведені дослідження дають підстави відзначити, що в осіб віком від 70 років показники ефективності праміпексолу не відрізнялись від таких у пацієнтів молодого віку.
У цілому була показана добра переносимість праміпексолу. Небажані явища (нудота, блювання, набряки, денна сонливість) були відзначені у 12 % пацієнтів, однак у більшості випадків мали транзиторний і помірний характер, швидко нівелювались на фоні супутнього призначення домперидону й не були причиною припинення прийому препарату в майбутньому. Частота побічних ефектів на етапі титрування дози не залежала від віку і в осіб, старших від 70 років, була аналогічною такій у більш молодих хворих. 
Підсумовуючи вищесказане, необхідно відзначити, що застосування праміпексолу значно розширює можливості протипаркінсонічної терапії як на ранній, так і на пізній стадіях ХП. Так, праміпексол істотно покращує якість життя пацієнтів за рахунок стійкого зменшення основних симптомів паркінсонізму, а також впливає на симптоми, які є відносно резистентними до препаратів леводопи, такі як тремор та психоемоційні порушення. 
Слід вважати, що вплив праміпексолу на вираженість леводопа-викликаних флюктуацій і дискінезій є клінічним підтвердженням топічного впливу препарату на D1-опосередкований нейромедіаторний шлях і, відповідно, зменшення дисбалансу між активністю прямого й непрямого моторного шляхів при лікуванні праміпексолом. Крім того, відзначені багатьма авторами антидепресивний і тимолептичний ефект праміпексолу за рахунок стимуляції D3-рецепторів у лімбічній системі, очевидно, також роблять свій внесок в антидискінетичний ефект препарату.
 
Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Bibliography

1. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group // JAMA. — 2000, Oct 18. — 284(15). — 1931-8.
2. Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression // JAMA. — 2002. — 287(13). — 1653-61.
3. Литвиненко И.В. и соавт. Боль и депрессия при болезни Паркинсона: новые терапевтические возможности прамипексола // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — 11. — С. 36-38.
4. Summary of the recomendations of the EFNS/MDS-ES review on the therapeutic management of Parkinson’s disease / Ed. by J. Ferreira, R. Katzenschlager, B. Bloem et al. // European Journal of Neurology. — 2013. — Vol. 20. — 5-15.
5. Aiken C.B. Pramipexole in psychiatry: a systemic review of the liter-ature // J. Clin. Psychiat. — 2007. — 68. — 1230-1236. 
6. Corrigan M.H., Denahan A.Q. Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression // Depress Anxiety. — 2000. — 11(2). — 58-65.
7. Barone P., Scarzella R., Marconi A., Antonini L., Morgante F., Bracco M., Zappia B. Musch and the Depression/Parkinson Italian Study Group. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson’s disease // Journal of Neurology. — 2006. — 253(5). — Р. 601-607.
8. Albert F.G. Leentjens, Jurgen Koester, Barbara Fruh et al. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson’s disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies // Clinical Therapeutics. — 2009. — № 1.

Similar articles

Complicated Patient with Motor Defects
Authors: Kripchak O.O. - Lviv regional clinical hospital
International neurological journal 2 (80) 2016
Date: 2016.06.08
Categories: Neurology
Sections: Medical forums
Authors: Suchowersky O., MD; Reich S., MD; Perlmutter J., MD; Zesiewicz T., MD; Gronseth G., MD; Weiner W.J., MD (Статья в «Международный неврологический журнал» лично направлена первым автором и членом редакционного совета.)
International neurological journal 1 (31) 2010
Date: 2010.08.04
Categories: Neurology
Experience of using deep brain stimulation in patients with Parkinson’s disease and psychoneurological comorbidities
Authors: Костюк К.Р., Василів Н.С., Ломадзе В.Л.
ДУ «Інститут нейрохірургії імені акад. А.П. Ромоданова НАМН України», м. Київ, Україна

International neurological journal №5 (99), 2018
Date: 2018.10.25
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches

Back to issue