Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 11 (623) 2017

Back to issue

Определение уровней активного ренина и альдостерона в крови для персонализации лечения артериальной гипертензии

Authors: Мельник А.А., к.б.н., руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина

Categories: Cardiology

print version


Summary

Артериальная гипертензия (АГ) — это постоянное повышенное артериальное давление (АД), возникающее из-за спазма сосудов, которое приводит к изменению кровотока. АГ определяется как систолическое кровяное давление, равное или превышающее 140 мм рт.ст., и/или диастолическое кровяное давление, равное или превышающее 90 мм рт.ст., если такое повышение подтверждается при повторных измерениях АД. Нормальные уровни как систолического, так и диастолического кровяного давления особенно важны для эффективного функционирования таких жизненно важных органов, как сердце, головной мозг и почки.

Сейчас в мире от АГ страдают около 1 млрд людей, а к 2015 г. количество лиц с АД выше целевого уровня достигнет почти 1 млрд 500 млн. В настоящее время примерно каждый 4-й взрослый человек имеет АГ, а через 15 лет АГ будет у каждого 3-го [1]. В Украине официально зарегистрировано 13 млн человек c АГ. Если болезнь не контролируется, АГ может вызвать хроническую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, хроническую почечную недостаточность, ретинопатию, атеросклероз и другие нарушения в жизнедеятельности организма (рис. 1).
Несмотря на широкий спектр антигипертензивных препаратов и наличие международных и национальных рекомендаций по лечению АГ, показатели контроля АГ остаются далекими от желаемых. В последние годы вновь возник интерес к определению ренина и альдостерона как возможности влияния на тактику выбора и изменения антигипертензивной терапии.
На основании классификации в организме существуют две системы, определяющие артериальную гипертензию:
1. Натрий-объем-зависимая система.
2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

Натрий-объем-зависимая система

Механизмы повышения АД при гипернатриемии:
— накопление натрия в крови ведет к увеличению ее объема;
— накопление натрия в эндотелии ведет к его набуханию и сужению просвета артериол;
— избыток натрия в гладкомышечных клетках сосудов повышает их возбудимость.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

В ответ на снижение АД почки начинают продуцировать ренин. Поступивший в кровь фермент оказывает воздействие на белок крови — ангиотензиноген, преобразуя его в ангиотензин I, который сам по себе является инертным. Последний под воздействием ангиотензинпревращающего фермента, находящегося преимущественно на эндотелии сосудов, преобразовывается в ангиотензин II — главный эффектор РААС, мощный вазопрессор, который непосредственно воздействует на системные артериолы и резко увеличивает периферическое сопротивление. Опосредованно через корковое вещество надпочечников ангиотензин II приводит к повышению уровня альдостерона, задержке натрия в организме и повышению объема внеклеточной жидкости. Итогом этих превращений является повышение АД (рис. 2).
Для оценки функционального состояния РААС используется определение следующих показателей: ренин, альдостерон и их соотношение.

I. Ренин

Ренин (от лат. ren — почка), или ангио–тензиногеназа — это протеолитический фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз продуцируемого печенью белка ангиотензиногена по пептидной связи между двумя остатками лейцина с образованием ангиотензина I. Ренин синтезируется клетками, расположенными в непосредственной близости от почечных клубочков, называемых юкстагломерулярными клетками. Хотя по месту синтеза его можно отнести к гормонам, ренин не является истинным гормоном, так как не имеет клеточной мишени. Ренин продуцируется как препрорениновый белок (406 а/к-т), который переносится в эндоплазматический ретикулум. Во время переноса происходит отщепление сигнального пептида, и образующийся проренин (383 а/к-т) направляется в аппарат Гольджи, где происходит его гликозилирование и определение дальнейших регуляторных путей. Из области транс-Гольджи высвобождаются прозрачные везикулы, содержащие проренин, которые секретируются по конститутивному пути. Проренин регуляторного пути содержится в протогранулах, которые объединяются с образованием зрелых гранул ренина. При этом происходит отщепление просегмента и ренин (340 а/к-т) превращается в активную форму (рис. 3).
Протогранулы содержат проренин и протеазы, такие как прогормон конвертаз [2] и катепсин В [3], способные отщеплять просегмент. В плотных секреторных гранулах внутриклеточный рН создается Н+-АТФазами. Низкий рН является оптимальным для протеазной активности, что способствует превращению проренина в ренин, отделяя 43-аминокислотный NH2-концевой пропептид. Активация протеаз из их собственных проформ с помощью аутоактивации зависит от низкого рН, равного 4–6. Ренин представлен в двух основных формах: обыкновенный ренин (активная форма) с молекулярной массой около 40 кДа и связанный, или так называемый большой, ренин (проренин, неактивная форма) с молекулярной массой около 60 кДа. Эти формы ренина находятся в плазме крови и экстрактах почечной ткани. В юкстагломерулярных клетках сортирование ренина по регулируемому секреторному пути является не очень эффективным. Только 25 % синтезируемого ренина направляется в плотные основные секреторные гранулы (активный ренин), в то время как 75 % ренина направляется по конститутивному пути и синтезируется как проренин (неактивный ренин) [4].
Регуляция ренина
Активная секреция ренина регулируется 4 взаимозависимыми факторами:
1. Барорецепторный механизм почки в афферентной артериоле, который является чувствительным к изменению перфузионного давления в почках.
2. Изменения в поступлении NaCl в клетки мacula densa (плотное пятно) дистального канальца нефрона.
3. Стимуляция симпатической нервной системы через бета-1-адренер–гические рецепторы.
4. Отрицательная обратная связь прямого воздействия ангиотензина II на юкстагломерулярные клетки.
Методы измерения ренина
Концентрацию непосредственно ренина в плазме принято называть прямым или активным ренином (АРП), а скорость превращения ангиотензиногена в ангиотензин I рассматривают как активность ренина плазмы. Определение активности ренина плазмы основано на радиоиммунологическом методе, который измеряет прирост образовавшегося в течение 1 ч ангиотензина I. Метод имеет существенные ограничения, которые заключаются в том, что при низкой активности ренина резко возрастает вероятность ошибок. Необходимо отметить, что данный метод основан на трудоемком процессе подготовки материала для исследования (строгие требования к температурному режиму, объему образца, правилам хранения), а также необходимости стандартизации образцов крови. В настоящее время для определения активного ренина плазмы используются современные методы — хемилюминесцентный иммуноанализ (CLIA) и иммуноферментный метод (ELISA).
Референтные значения активного ренина в плазме
Методы исследования и значения нормальных показателей ренина могут отличаться в зависимости от конкретной лаборатории (табл. 1).
Клинико-диагностическое значение определения ренина представлено в табл. 2.
Натрий-объем-зависимая и рениновая формы артериальной гипертензии
Для обеспечения адекватного притока крови к тканям количество натрия в организме регулируется вместе с РААС. Содержание натрия определяется объемом внеклеточной жидкости, которая гарантирует, что при каждом сердечном сокращении имеется достаточный объем жидкости, поступающий в артериальное пространство. В то же время почки контролируют внеклеточную жидкость и АД через юкстагломерулярные клетки, корректирующие секрецию ренина для поддержания уровня активного ренина в крови. АРП продуцирует ангиотензин II для сужения артерий и таким образом обеспечивает достаточный уровень АД и соответствующую скорость потока для сердечно-сосудистого гомеостаза. Натрий-объем-зависимая форма (V) эссенциальной гипертензии с низким уровнем ренина возникает в том случае, когда содержание натрия в организме увеличивается, а активность ренинангиотензина снижена. В противовес этому АГ при среднем и высоком уровне ренина (R) отмечается при слишком высокой секреции ренина относительно содержания натрия в организме.
Это двойное регулирование давления подтверждается тем, что все эффективные антигипертензивные лекарственные препараты обладают либо натрийуретическим действием, чтобы уменьшить содержание соли и объем в организме (анти-V), либо антирениновым действием для снижения или блокирования ренинангиотензиновой системы (анти-R).
На сегодняшний день на основании классификации АГ на натрий-объем-зависимую и ренинангиотензиновую формы разработаны четкие алгоритмы назначения антигипертензивной терапии с учетом уровня активного ренина плазмы. Определяя АРП, можно ответить на вопрос, какая из систем является первичным участником в повышении АД. Если артериальная гипертензия связана с задержкой натрия в организме, то уровень АРП составляет < 0,65 мкМЕд/мл. Такая АГ является низкорениновой объем-зависимой. Если АРП составляет 0,65 мкМЕд/мл и более, то развитие АГ связано с чрезмерным высвобождением ренина и активацией РААС [6] (табл. 3).
У гипертензивных пациентов определение активного ренина плазмы может помочь в назначении антигипертензивных препаратов (анти-V или анти-R) для улучшения контроля и прогноза АД [7] (табл. 4).
Таким образом, показаниями для определения активного ренина являются:
1. Отсутствие результата лечения АГ при использовании традиционной схемы применения антигипертензивных препаратов.
2. Мониторинг эффективности терапии ингибитором ренина — Aliskiren (Novartis).
3. Оценка риска сердечно-сосудистых событий.
4. Диагностика первичного альдостеронизма.
5. Недостаток калия в крови и повышенное АД (дифференциальная диагностика первичного и вторичного гиперальдостеронизма).
6. Выявление АГ в молодом возрасте.

II. Альдостерон

Альдостерон образуется в коре надпочечников и является наиболее важным минералокортикоидом. Секреция этого гормона стимулируется через РААС при уменьшении в плазме концентрации –натрия, что приводит к увеличению секреции ренина и активации ангиотензина II, стимулирующего синтез альдо–стерона (рис. 4).
Клетки-мишени альдостерона выявлены в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках. Связывание гормона осуществляется белками-рецепторами цитоплазмы. Механизм действия альдостерона заключается в стимулировании активности Na+, К+-АТФазы и некоторых митохондриальных ферментов. Это приводит к увеличению проницаемости натриевых каналов на люминальной мембране.
Альдостерон выполняет следующие важные биологические функции:
1. Поддерживает активное поглощение ионов Na+ и выведение К+ с мочой в дистальных почечных канальцах.
2. Действует на внеклеточный обмен и метаболизм воды.
3. Стимулирует образование Na+-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.
Определение уровня альдостерона имеет важное диагностическое значение для дифференциальной диагностики АГ, почечной недостаточности, контроля за лечением сердечной недостаточности.
Референтные значения альдостерона (как и в случае с ренином) могут отличаться в завиимости от конкретной лаборатории (табл. 5).
Клинико-диагностическое значение альдостерона представлено в табл. 6.
При интерпретации результатов анализа на альдостерон необходимо учитывать уровень ренина. Только тогда можно делать вывод о полноценной диагностике АГ.
1. Повышение концентрации альдостерона при снижении ренина свидетельствует о первичном гиперальдостеронизме (синдром Конна).
2. При одновременном повышении уровней альдостерона и ренина — большая вероятность развития вторичного альдостеронизма.
3. Низкие уровни альдостерона и ренина связаны с синдромом Лиддла или синдромом Кушинга.
4. Если уровень ренина повышен, а альдостерона понижен, можно диагностировать хроническую недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона).
Дифференциальная диагностика пациентов с АГ с учетом уровней ренина и альдостерона представлена в табл. 7.

Соотношение альдостерон/ренин

Впервые на связь между АГ и опухолью надпочечников обратил внимание М. Lityński [8]. Это доказал в 1954 г. J. Conn [9], который хирургическим путем удалил опухоль надпочечника (приводившую к чрезмерной выработке альдостерона) и тем самым продемонстрировал возможность лечения АГ. В 1956 г. Genest и др. [10] предположили, что первичная гипертензия — это состояние умеренного хронического альдостеронизма. Причиной первичного гиперальдостеронизма могут быть аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия. Первичный гипер–альдостеронизм наблюдается у 5–10 % пациентов с эссенциальной гипертензией и у 17–23 % — с лекарственно-устойчивой гипертензией.
Для первичного гиперальдостеронизма характерно высокое содержание альдостерона в крови при низком уровне ренина. Так как показатели распределения альдостерона и ренина в нормальной популяции и группах пациентов с эссенциальной гипертензией в значительной степени перекрываются, в качестве начального скринингового исследования рекомендовано определение альдостеронренинового соотношения (АРС). Диагностическая информативность АРС превосходит информативность отдельно применяемых показателей — уровней альдостерона или калия (низкая чувствительность) и ренина (низкая специфичность). Отрицательный результат скрининговой оценки АРС свидетельствует об отсутствии первичного гиперальдостеронизма. Значения АРС также зависят от конкретной лаборатории, где они определяются.
Примеры
1. Лаборатория № 1: АРС < 12 пг/мл: мкМЕд/мл.
2. Лаборатория № 2: АРС = 3,8–7,7 нг/дл: нг/л.

Выводы

1. С целью выбора оптимального антигипертензивного препарата у пациентов с АГ рекомендуется определение активного ренина в плазме.
2. При низкой концентрации АРП развивается натрий-объем-зависимая форма АГ. При умеренном или высоком содержании АРП — ренинзависимая форма АГ.
3. Пациенты с АГ и низким АРП лучше поддаются лечению с применением анти-V-препаратов в отличие от пациентов с высоким АРП с использованием анти-V-препаратов.
4. Для диагностики первичного гипер–альдостеронизма рекомендуется учитывать соотношение альдостерон/ренин.
5. Используя потенциал современных частных медицинских лабораторий в Украине, возможно определять такие показатели, как активный ренин, альдостерон, альдостерон-рениновое соотношение, что позволит врачу назначить терапию антигипертензивными препаратами или провести коррекцию уже назначенного лечения.
Список литературы находится в редакции

Similar articles

Authors: Панькив В.И. Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
International journal of endocrinology 7 (39) 2011
Date: 2011.11.30
Categories: Endocrinology
Authors: Funder John W. (Prince Henry’s Institute of Medical Research, Clayton, Australia), Carey Robert M. (University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia), Fardella Carlos (Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catolica de Chile, Santiago; Chile), Gomez-Sanchez Celso E. (Montgomery VA Medical Center, Jackson, Mississippi), Mantero Franco (University of Padova, Padua, Italy), Stowasser Michael (University of Queensland, Brisbane, Australia), Young William F. Jr (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), Montori Victor M. (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota). Коспонсоры разработки рекомендаций: Международное эндокринологическое общество, Европейское эндокринологическое общество, Международное общество по гипертензии, Европейское общество по гипертензии, Японское общество по гипертензии
International journal of endocrinology 4(22) 2009
Date: 2009.09.29
Categories: Endocrinology
Недостаточность минералокортикоидов:  этиология, патогенез, диагностика,  подходы к лечению
Authors: Панькив В.И., Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
International neurological journal 3 (49) 2012
Date: 2013.03.12
Categories: Family medicine/Therapy, Neurology, Pediatrics/Neonatology, Endocrinology, Therapy
Sections: Medical education
Недостаточность  минералокортикоидов: этиология, патогенез,  диагностика, подходы к лечению
Authors: Панькив В.И., Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
International journal of endocrinology 1 (41) 2012
Date: 2013.02.06
Categories: Family medicine/Therapy, Pediatrics/Neonatology, Endocrinology, Therapy
Sections: Medical education

Back to issue