Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 6 (85) 2017

Back to issue

The general concept of toxic dyshomeostasis and critical condition after chemical injury

Authors: Лисенко В.Й.
Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна
Харківська міська клінічна лікарня № 2 ім. О.О. Шалімова, м. Харків, Україна

Categories: Medicine of emergency

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У лекції висвітлено сучасний погляд на патобіохімічні та метаболічні порушення, що виникають у критичних станах при тяжких отруєннях нейротропними речовинами. Підкреслено, що раннє, практично одночасне з надходженням до організму отрути, включення в патогенетичний ланцюг метаболічних ланок визначає одну з головних особливостей патогенезу екзотоксичного шоку. Серед основних факторів токсичного ушкодження та наступної загибелі клітин в умовах отруєнь високотоксичними ксенобіотиками виділено оксидативний стрес. Висвітлені енергозалежні механізми розвитку гіпоксії та метаболічної адаптації на рівні клітин.

В лекции освещен современный взгляд на патобиохимические и метаболические нарушения в критических состояниях при тяжелых отравлениях нейротропными веществами. Подчеркнуто, что раннее, практически одновременное с поступлением в организм яда, включение в патологическую цепь метаболических звеньев определяет одну из главных особенностей патогенеза экзотоксического шока. Среди основных факторов токсического повреждения с последующей гибелью клеток в условиях отравлений высокотоксичными ксенобиотиками выделен оксидативный стресс. Высветлены энергозависимые механизмы развития гипоксии и метаболической адаптации на уровне клетки.

The lecture considers the modern view on the pathobiochemical and metabolic abnormalities that occur in critical conditions in severe poisoning by neurotropic substances. It is emphasized that the early, practically simultaneously with poisoning, inclusion of metabolic links in the pathogenetic chain determines one of the main features of the pathogenesis of exotoxic shock. Oxidative stress is highlighted among the main factors of chemical injury and the onset of cell death in cases of poisoning by xenobiotics with high toxi­city. The author covers the energy-dependent mechanisms of the development of hypoxia and metabolic adaptation at the cell level.


Keywords

отруєння; критичний стан; метаболічні порушення; оксидативний стрес; адаптація

отравления; критические состояния; метаболические нарушения; оксидативный стресс; адаптация

poisoning; critical condition; metabolic disorders; soxidative stress; adaptation

На сучасному етапі розвитку токсикології для вивчення взаємодії багатьох речовин із живими системами особливу актуальність набуває єдина концепція, що дозволяє з позицій загальної патології розглядати механізми дії токсичних агентів, патогенез та клініку отруєнь. Оскільки основний принцип взаємодії отрути з організмом зводиться до порушень рівноваги з середовищем проживання та можливого відновлення цієї динамічної рівноваги, то найбільш прийнятним для вивчення різних сторін цих процесів є вчення з гомеостазу. Тоді поняття «токсичність» набуває новий, системний медико-біо–логічний зміст, що співзвучно з концепцією токсичного дисгомеостазу [6, 12]. Використання вчення з гомеостазу як загальної концепції хімічної травми дозволяє з одних позицій розглядати специфічне та неспецифічне, вибіркове та загальне в механізмах дії токсичних речовин. У зв’язку із цим будь-яка відповідь, спрямована на відновлення порушеної рівноваги, вважається гомеостатичною реакцією, а хімічні речовини, що призводять до порушень цих реакцій, відносяться до дисгомеостатичних факторів. Що стосується фармакологічних засобів, то при такому підході вони виступають як коректори гомеостатичних процесів [10, 16]. Хімічні речовини при надходженні в організм порушують хімічну чистоту внутрішнього середовища і вже на цій стадії стикаються з першим ешелоном захисту — гомеостатичними механізмами детоксикації. Перебороти цю протидію стає неможливим, коли кількість ксенобіотика та швидкість його надходження перевищують детоксикаційні можливості організму. Оскільки детоксикація відбувається в біомембранах, обов’язковою умовою її ефективності є їх цілісність. Метаболічна адаптація — головний механізм детоксикації. Виникнення біологічно значущого ефекту залежить від значимості субстрату в життєдіяльності клітин, існування резервного метаболічного шляху, швидкості регенерації та дози отрути і особливо небезпечних «нервових отрут», які ушкоджують клітини-мішені [10, 13]. В основі токсичного дисгомеостазу лежать порушення молекулярних механізмів функціонування біохімічних систем (рецепторів, ферментів, біомембран), що визначає одну з головних особливостей патогенезу екзотоксичного шоку: раннє, практично одночасне з надходженням до організму отрути, включення в патогенетичний ланцюг метаболічних ланок, які при інших видах шоку звичайно бувають кінцевим підсумком довгого ряду патологічних реакцій. Ці порушення вважаються первинними зрушеннями гомеостазу, а потім у патологічний процес залучаються спряжені біологічні системи, і порушення рівноваги функціональних систем стає поширеним та значним, з’являються вторинні порушення гомеостазу, можуть утворюватися так звані порочні кола. Типовою формою таких порушень є токсичний стрес, що перебігає на фоні характерних для отруєння симптомів. Головною його особливістю є маскування стресової реакції з початку інтоксикації типовими для даної отрути симптомами отруєння, і тільки в подальшому проявляються загальні біохімічні та функціональні зрушення, що характерні для відповідної стадії стресу. Незважаючи на те, що стрес має універсальне значення, в токсикології він спеціально не вивчався [13]. Мається на увазі розмежування системних ефектів, що приписують безпосередньо дії отрути, і опосередкованих, пов’язаних із викликаних стресом зрушень. Вузловим питанням хімічної патології залишається співвідношення специфічного та неспецифічного в дії хімічних речовин. На прикладі гострого отруєння фосфорорганічними сполуками (ФОС) прослідковується визначена послідовність розвитку патологічного процесу з виділенням пускового та лідируючих механізмів: гальмування активності ацетилхолінестерази (пусковий біохімічний ефект); гіперхолінергічні зрушення (вибірковий фізіологічний ефект); токсичний стрес (неспецифічний захисний механізм); гіпоксія (як провідний патогенетичний механізм); порушення клітинного метаболізму (дистрофічні зміни, апоптоз). Тобто тільки два перших механізми відносяться до специфічних. Відсутність однієї медичної класифікації отрут частково пов’язана з тим, що багато отрут мають (проявляють) політропну дію. Але залежно від провідного патогенетичного механізму отруєння найбільшу групу становлять гіпоксичні отрути [9, 12, 17]. Аналізуючи токсичність отрути, в основному керуються принципом оцінки переважної дії отрути на ту чи іншу функціональну систему (серцево-судинну, дихальну, травлення та ін.) [13]. При цьому не завжди враховується наступна закономірність в діяльності кожної функціональної системи (ФУС): загальна сума механізмів, яка повертає відхилений результат до початкового рівня, завжди перевищує суму відхиляючих механізмів (Анохін П.К.). Тобто в кожній ФУС в нормальних умовах є запас міцності, який дозволяє їй здолати будь-які можливі відхиляючі дії. Це положення не знайшло оцінки в токсикології, більше того, ефект супротиву сприймається інколи як істинний ефект самої отрути. Зрозуміти і пояснити цей факт дозволяє теорія функціональних систем П.К. Анохіна, яка розглядає організм як відкриту нерівновісну, неієрархічну систему, для якої характерна фрактальність функцій. Інтегральний підхід дозволяє по-новому дивитись на механізми патології. Тобто йдеться про безперервно-дискретну характеристику живої системи при її взаємодії з навколишнім середовищем, у тому числі з хімічними речовинами. З цих позицій збереження та відновлення біологічної цілісності розглядається як процес реалізації та гомеокінетичної взаємодії біологічного і енергодинамічного потенціалів організму [16, 24]. Токсичний стрес може розглядатися як граничне загальне комплементарне напруження біопотенціалу та енергодинамічного потенціалу при дії на організм хімічних речовин, якщо забезпечення подальшої життєдіяльності вимагає значного перевищення повсякденних коливань (осциляцій) квантового біоциклу. Сельє розглядає стрес як суму всіх неспецифічних біологічних феноменів, що виникають у відповідь на дії, які викликають загальний адаптаційний синдром (ЗАС), і він сам по собі не є патологічною реакцією, а навпаки, захисною фізіологічною реакцією на ушкодження як таке. Але цей синдром, подібно іншим біологічним реакціям, не стає оптимально ефективним, якщо ушкоджуються слабкі ланки клітинної маси тіла (КМТ) чи ФУС [24]. Тому захворювання, при яких порушення цілісності організму мають навіть більше значення, ніж специфічний ефект патогенного агенту хімічної речовини, відносяться до хвороб адаптації. При патології зміни функцій пов’язані зі структурою, що в архітектониці ФУС відбивається на зворотній аферентації. Відомо, що ФУС різного рівня організації мають принципово однотипну архітектоніку і включать наступні загальні, при цьому універсальні для різних систем, периферичні та центральні вузлові механізми: корисний пристосувальний результат як провідна ланка ФУС; рецептори результату; зворотну аферентацію, яка надходить від рецепторів результату в центральні утворення ФУС; центр, що представляє вибране об’єднання функціональною системою нервових елементів різних рівнів у спеціальні системні механізми; виконавчі соматичні, вегетативні та ендокринні компоненти, що включають організовану цілеспрямовану поведінку. У ФУС метаболічного рівня відсутня центральна архітектоніка. Кінцевий метаболічний продукт просто активує або гальмує протікання тієї чи іншої хімічної реакції. Зворотна аферентація забезпечує нормальну роботу ФУС. При ушкодженні (наприклад, хімічній травмі) аксонів аферентних рецепторів, які знаходяться в клітинних структурах відповідних тканин, розривається контур зворотної аферентації і припиняє свою діяльність певна ФУС, різко збільшується ціна адаптації, функціональний стан організму переходить в критичний стан. Адаптивні регулюючі механізми стають недосконалими, і тоді в забезпечення гомео–стазу включається компенсаторна ланка адаптації, яка має аварійний характер (зона аварійного регулювання), метою якої є збереження біологічної цілісності організму в критичних станах [16, 24]. При токсичному дисгомеостазі вона вже має низьку енергетичну ефективність та виснажені структури, що супроводжується порушенням молекулярних механізмів функціонування біохімічних систем (рецепторів, ферментів, біомембран) та центральної нервової системи (ЦНС). Проте сама хвороба вже розглядається як порушення гармонії зі збільшенням ентропії організму і дезінтеграції, а патологія мембранної структури клітин (які містять аферентні рецептори функціональних систем) вважається типовою для початку більшості патологічних процесів [5, 12, 17]. Тому дисрегуляція на рівні окремої системи не може вважатися провісником переходу критичного стану в термінальний. Таким провісником служить дисрегуляція на більш високому міжсистемному рівні, тобто на рівні взаємодії різних функціональних систем, кожна з яких бере визначену участь в досягненні корисного результату. У випадках, коли патогенний фактор продовжує діяти і збільшуються структурні ушкодження, формуються ФУС, які повинні забезпечити корисний пристосувальний результат для виживання та зберігання життєво важливих органів (Анохін П.К.). При цьому інші органи приносяться в жертву — знижується їх енергетичний і метаболічний потенціал. В умовах хімічної травми, коли цей стан продовжується, а механізми термінової адаптації недосконалі, відбуваються грубі структурно-функціональні зміни з виключенням частини клітинної маси ЦНС, серця, печінки та нирок, і, відповідно, розвивається критичний стан. У токсико-динамічному плані початком формування цього стану при гострих отруєннях часто є розвиток екзотоксичного шоку. При цьому слід враховувати, що будь-яка інтоксикація, як хімічна хвороба, завжди виникає на базі означених фізіологічних систем, але відрізняється результатом їх діяльності, яка набуває не властивий для них патогенний характер [25, 27]. Безпосередньою причиною цього найчастіше є порушення енергозабезпечення клітин, що призводить до розвитку їх гіпоксії та загибелі [9, 15, 33]. 
Перехід критичного стану в термінальний буде характеризуватися руйнуванням міжсистемних зв’язків та десинхронізацією адаптивних реакцій при зовнішніх впливах, появою парадоксальних біо–логічно недоцільних різноспрямованих реакцій життєво важливих систем на зовнішні впливи. Вважається, що при критичному стані, на відміну від термінального, ще проявляються властивості викликаного їх патогенного фактора та специфічних механізмів розвитку патологічного процесу [3, 17]. Важливим у вивченні патогенезу інтоксикації є уявлення про рецептори токсичності — місце конкретного прикладення та реалізації дії отрути між природними речовинами та їх рецепторами з виникненням зв’язків, аналогічних взаємодії субстрату зі специфічним ферментом. Виявилось, що в більшості випадків рецептори токсичності дійсно являють собою ферменти. Так, оксигрупа серину як складова частина молекули ферменту ацетилхолін–естерази є рецептором для ФОС (хлорофос, карбофос та ін.), утворюючи з ним міцний комплекс, проявляє специфічний антихолинестеразний ефект. Рецепторами токсичності є також амінокислоти (цистеїн, гістидін та ін.), нуклеїнові кислоти, пуринові та піримідинові нуклеотиди, вітаміни, а також найбільш реакційно здатні функціональні групи органічних сполук — сульфгідрильні, гідроксильні, карбоксильні, аміно- та фосфорвміщуючі, які виконують життєво важливу роль в метаболізмі клітин. У ролі рецепторів можуть виступати різні медіатори та гормони [1, 20]. Е. Альберт ще в 1951 році припускав, що будь-яка хімічна речовина для того, щоб викликати біологічну дію, повинна мати мінімум дві ознаки: спорідненість до рецептора та власну фізико-хімічну активність. Максимальна токсична дія отрут залежить не стільки від кількості пошкоджених рецепторів, скільки від їх значимості для життєдіяльності всього організму. Отже, найбільш небезпечні нейротропні отрути, які дезорганізують функцію нервової системи. Не менш значні швидкість утворення комплексів отрути з рецепторами, їх стійкість до зворотної дисоціації, що нерідко має більш важливе значення, ніж ступінь насичення рецепторів отрутою. Але в токсичній дії багатьох речовин відсутня така сувора вибірковість, коли вона відбувається з клітиною в цілому. Загальна фізико-хімічна властивість цих отрут названа Н.В. Лазаревим (1944) як неелектролітна дія, яку мають багато наркотичних речовин. Значна група екзо- та ендогенних речовин має специфічну мембранотоксичну дію (мембранотоксини — за Покровським А.А., 1962), які проявляють високу фосфоліпазну активність. При багатьох інтоксикаціях безпосереднім механізмом мембранотоксичної дії є перекисне окислення ліпідів [4, 6, 38]. У патогенезі багатьох інтоксикацій враховується здатність деяких отрут при біотрансформації перетворюватися на більш токсичні сполуки (летальний синтез — за Парк Д., 1973). Відомо, що при отруєннях психотропними препаратами спостерігається порушення балансу між збуджуючими та гальмуючими нейромедіаторами [1, 23]. «Медіаторний хаос» призводить до порушень кровозабезпечення тканин, підвищення проникності капілярів, гематоенцефалічного бар’єра мозку, секвестрації рідини на периферії, гіповолемії, ішемії/гіпоксії клітин, порушень метаболізму [1, 23, 34]. Необхідно одночасно зазначити, що блокада синаптичної передачі в будь-якій її ланці, впритул до ефекторної клітини, однозначно призводить до порушень регуляції енергетичного обміну та зниження резистентності до холодового або гіпоксичного фактора [17, 32]. Однією з найреактивніших ефекторних систем є ФУС забезпечення кисневого гомеостазу. Діяльність цієї системи підтримується інтегрованими нейрогуморальними механізмами. Відомо, що споживання кисню при визначеному функціональному стані організму (ФСО) постійне. Зміни його в ту чи іншу сторону характеризують динаміку ФСО і визначають клінічну картину захворювання [2, 24]. Відоме положення щодо нерозривної єдності структури та функції виголошує, що будь-які зміни функції завжди мають в основі зміни відповідної структури. Для багатьох гострих отруєнь, особливо психотропними препаратами, характерна безпосередня ушкоджуюча дія як в місці взаємодії, так і на рівні формування механізмів адаптації (гіпофіз, гіпоталамус, нейроендокринні залози), що значно знижує резистентність організму відносно дії не тільки хімічних речовин, а й інших факторів зовнішнього середовища [17, 34]. Розвивається дезадаптація як результат морфоструктурних ушкоджень, викликаних некрозом, апоптозом, гібернацією та приглушеністю клітин ФУС, недостатність або неспроможність біологічної цілісності ФУС, що загрожує викликати раптову смерть. Не–оборотність порушених функцій органів і систем може розвиватись за трьома основними напрямками: безпосередньо ушкоджуюча дія токсичних речовин; гіпоксія органів та тканин, викликаних отруєнням; порушення в соматогенній фазі як наслідок поєднаного ушкодження органів і систем [13, 17]. Однією з найбільш очевидних причин порушень життєдіяльності та загибелі клітин при отруєннях є пряме токсичне пошкодження клітинних і мембранних структур. Це призводить до глибоких змін специфічних функцій тканин: регулюючої (при ураженні нервової системи), скорочувальної здібності (при ураженні міокарда), антитоксичної (при ураженні печінки), видільної (при ураженні нирок) та ін. [13]. Поєднане порушення цих функцій перешкоджає повному розвитку компенсаторних реакцій, що відбуваються, як правило, завдяки посиленню діяльності спряжених із пошкодженим органом систем організму. У таких випадках необоротність розвивається надто швидко, що обумовлює високу летальність саме в першу добу захворювання, яка досягає 25–30 % від загальної кількості летальності при гострих отруєннях [7, 17]. Клінічні стани необо–ротності порушень функцій органів та систем при гострих отруєннях проявляються тяжкими порушеннями функцій мозку, серцево-судинної системи, дихання, а також інших органів і систем. У токсико-динамічному плані початком формування цього стану при гострих отруєннях часто є розвиток екзотоксичного шоку. У той же час необхідно відмітити, що при визначенні необоротності в клінічній практиці потрібна обережність, оскільки неможливо точно її визначити в зв’язку з відсутністю вірогідних ознак на організмовому рівні. В патогенезі ендогенної інтоксикації загальновизнане велике значення пептидів середньомолекулярної маси. Усі вони — продукти патологічної білкової деградації, яка проходить при різній інтенсифікації процесів протеолізу в різних екстремальних станах, у тому числі екзогенних отруєннях [17, 25]. У механізмах їх токсичної дії перевершує мембранотоксичний ефект, які мають фосфоліпазну активність, внаслідок чого настає дезорганізація та руйнування основної рідинно-кристалічної структури мембран із наступною загибеллю клітин. Відповідно до концепції [6, 20] cиндром метаболічної інтоксикації — це патологічний стан, який пов’язаний із накопиченням в організмі як природно існуючих метаболітів, так і продуктів патологічного метаболізму, порушенням обмінних процесів в організмі, інтенсивним розпадом білків, активацією процесів пероксидації ліпідів на фоні виснаження антиоксидантного потенціалу крові, гіпоксії, порушень мікрогемодинаміки, що призводить до роз’єднання окислювального фосфорилювання, переключення енергетичного метаболізму на менш ефективний шлях анаеробного гліколізу і зниження енергетичного заряду клітин. Справедливо підкреслюється, що патологічні процеси незалежно від факторів, що їх викликали, супроводжуються біохімічними порушеннями, загальними для всіх хвороб і специфічними (якісними або кількісними ) для окремих із них [20]. В умовах печінкової і/або ниркової недостатності багато ендогенних біологічно активних речовин (медіатори, ферменти, гормони, амінокислоти та ін.) накопичується в організмі в токсичній концентрації внаслідок порушень процесів їх природного метаболізму, що загрожує розвитком поліорганної недостатності. Питання щодо механізму загибелі клітин, органів та всього організму є однією з центральних (провідних) проблем біології та медицини [1, 2, 24, 32]. Якщо розглядати організм як складну самокеровану і керовану систему клітин, тоді смерть більшої чи меншої сукупності клітин, а потім органа та цілої фізіологічної системи організму і буде передумовою смерті всього організму. Смерть клітини може проходити двома шляхами: шляхом так званого суїциду (апоптоз) і в результаті впливу зовнішніх факторів (обставин), тобто шляхом формування так званого sick cell syndrom, в якому безпосередній механізм смерті клітин, а далі і всього організму, тобто танатогенез, обумовлений гіпоксією, екзо-, ендотоксикозом та імунним конфліктом. Ці варіанти ха–рактеризуються різними морфологічними і молекулярними явищами та різним впливом на –оточуючі тканини [19, 25, 28]. Апоптоз докорінно відрізняється від некрозу, який є гострим процесом загибелі клітин шляхом швидкого розриву клітинної мембрани та дезінтеграцією всієї клітини. Апоптоз запускається станом ядерного матеріалу, стисканням та зневодненням клітини, які закінчуються її фрагментацією та викидом пухирців, апоптичних тіл. Останні захоплюються фагоцитами без супроводу реакції запалення та з’єднувально-тканинного заміщення [28]. Цей процес здійснюється за суворо визначеним механізмом і жорстко контролюється специфічними внутрішньоклітинними системами. Вихідні сигнали можуть мати внутрішньоклітинне походження, пов’язане з дією фармакологічних препаратів та токсинів; при функціональних порушеннях, спряжених з процесами ішемії-реперфузії. Ключовими елементами апоптозу є загибель наявних білків шляхом протеолізу та реакції розщеплення caspases (цистеїн-аспартат протеаза, ЦАП), яка використовується в протеолізі. В апоптозі беруть участь два каскади ЦАП: каскад, що запускається при загибелі рецепторів на поверхні мембрани, і каскад, що ініціюється стресовою альтерацією в мітохондріях. Перший каскад ініціюється при зв’язуванні загиблої сигнальної ділянки з рецептором загибелі на поверхні мембрани клітини. Такий ланцюг зв’язування індукує олігомеризацію рецепторів, діє на внутрішньоклітинні білки, пов’язані з рецепторами, які формують комплекс, що має інформацію (сигнал) про загибель клітини і запускає ешафотну активацію каскадного ланцюга ЦАП. Другий каскадний ланцюг починається зі стимуляції (присутній при стресі), яка не призводить до зв’язування рецепторів, але примушує мітохондрії викидати цитохроми. Проапоптозні й антиапоптозні агенти — білки сімейства Вс1-2 ір53 [30] регулюють вироблення цитохрому С. В цитоплазмі цитохром С створює комплекс із цитоплазматичними факторами та спеціальним білком Араf-1, який зв’язується і гідролізує АТФ. Цей комплекс активує ЦАП (висхідний і низхідний каскади). Білок р53 ліквідує кальцієвий бар’єр, іони Са у великій кількості проникають в клітини, де активують Са-залежну ендонуклеазу, яка розщіплює ДНК [35], а також кальційзалежні протеїнази — кальпаїни I і II. Останні, у свою чергу, активують протеїнкіназу С, а також розщеплюють білки цитоскелета. Припускається, що активація цих протеїназ опосередковується р53 [35]. Таким чином, ДНК фрагментується, а життєво важливі білки клітин гинуть. Процес апоптозу завершується за 3–12 годин [28]. На різних рівнях каскадного ланцюга апоптозу діють різні механізми регуляції, але процесами регуляції активації каскаду є фосфорилювання та дефосфорилювання протеїнкіназами і фосфатазами. Апоптоз зазвичай відбувається в окремих клітинах і не супроводжується виділенням медіаторів запалення. Досягнення останніх років в галузі біохімічної токсикології дозволили дійти важливого висновку, що в основі розвитку молекулярної патології клітин при дії на живі організми різноманітних за хімічною структурою ксенобіотиків лежить утворення вільних радикалів різної молекулярної природи [30]. До найбільш важливих біохімічних механізмів утворення вільних радикалів в умовах інтоксикації різними ксенобіотиками відносяться реакції їх біотрансформації, які перебігають за участю цитохром-Р450-залежних монооксигеназ гепатоцитів та клітин деяких інших тканин [30, 33, 36]. До числа ксенобіотиків, здатних утворювати як метаболіти високотоксичні вільні радикали, що викликають некрозодистрофічні ушкодження клітин печінки, міокарда, головного мозку, нирок, легень та ін., відносяться деякі лікарські засоби, що широко застосовуються (галотан, метоксифлуран, енфлуран, барбітурати, парацетамол, фуросемід, циклофосфамід і ін.) та особливо хлор- і фосфорорганічні сполуки [17, 22], токсини блідої поганки, важкі метали. В умовах отруєнь ксенобіотиками важливе місце посідають реакції перекисного окислення ліпідів, які найбільш інтенсивно –здійснюються в мембранах ендоплазматичного ретикулуму та мітохондріях печінки [35, 36]. Ушкодження ліпідного матриксу біомембран супроводжується модифікацією його фізико-хімічних влас–тивостей та порушенням біофізичних властивостей мембранних білків, що, у свою чергу, призводить до значних змін ферментативних та іонтранспортуючих властивостей мембран, найбільш критичним серед яких є порушення мембранного транспорту кальцію [6, 35]. Таким чином, окрім прямої дії токсичних доз ксенобіотиків, які є пусковим моментом, на наступних етапах на передній план починають виходити процеси, зумовлені патологічним накопиченням агресивних медіаторів. Серед основних пошкоджуючих факторів в критичних станах у першу чергу виділяють оксидативний стрес та ендогенну інтоксикацію. Патогенетична схема наслідків отруєнь нейротропними речовинами наведена на рис. 2.
Оксидативний стрес формується в умовах неконтрольованої генерації активних форм кисню (АФК). Основними формами АФК, які утворюються в організмі людини, є супероксид аніону (О2–) і оксид азоту (NO), що запускаються відповідними ферментами з утворенням пероксинітриту (ONOO–), який реагує з багатьма біомолекулами (особливо з –SH-групами), нітрил-радикалу (NO2) і гідроксильного радикалу (ОН), пероксид гідрогену (Н2О2), з якого утворюється гідроксильний радикал (ОН), а в поліморфноядерних фагоцитах за участю мієлопероксидази, пероксид гідрогену та хлориду аніону утворюється соляна кислота, яка відповідає за окислення клітинних структур. АФК та продукти їх взаємодії з біологічними системами знаходять не тільки при патології, але й у здорових людей. Утворення АФК є основним in vivo феноменом, який точно регулюється й обумовлює нормальний клітинний метаболізм. Основними ендогенними джерелами АФК є продукти активації реакцій за участю таких ферментів, як НАДФ-оксидаза, NO-синтетаза, ксантин-оксидаза, ланцюг транспорту електронів в мітохондрії, метаболізм арахідонової кислоти та активність цитохрому Р450. У нормі АФК утворюється мало і витрачається мітохондріями близько 2 % кисню на утворення супероксид іону та продукту його дисмутації — пероксид гідрогену і знаходиться під контролем антиоксидантної системи. Цитоплазма в фізіологічних умовах є більш основним середовищем за рахунок присутності в ній глутатіону (ГТІ), НАД/НАДФ, особливо в лейкоцитах. Порушення рівноваги між оксидантами та відновлювачами (РОВ) в клітинах швидко призводить до запуску механізмів переносу сигнальної інформації, і головна роль в цьому належить функції –SH-груп. Функції –SH-груп легко порушуються внаслідок окислювальних реакцій і є ідеальною мішенню АФК. Фізіологічна роль АФК полягає в зміні РОВ за рахунок споживання основних молекул (ГТІ, НАД, НАДФ) або внаслідок оксидазної модифікації структури білків. Окислювальні пошкодження білків дозволяють останнім взаємодіяти з рецепторами, змінювати істинну ферментну активність або зв’язуватись із специфічними мішенями на ДНК, запускаючи таким чином перенос сигнальної інформації та генні прояви. У лейкоцитах порушення РОВ можливо представити перемінною переносу інформації. При патологічних станах, коли буферна ємність антиоксидантів стає надлишковою або патологічно зниженою, можливі оксидазні пошкодження з розвитком оксидазного стресу. При значних дозах пероксид гідрогену клітини гинуть шляхом некрозу, а при мікромолярних концентраціях — апоптозу. У той же час потрібно відрізняти оксидазний стрес і зміни рівноваги між оксидантами та відновлювачами при появі фізіологічних доз АФК. Як відомо, кисень в організмі використовується не тільки на процеси окислювального фосфорилювання (оксидазне окислення), існує також і оксигеназне окислення, що забирає близько 5 % кисню, який надходить до організму і перебігає в основному в мікросомах [6]. Паренхіма печінки вживає на цей шлях близько 40 % кисню, який надходить до неї. При гіпоксичних станах саме цей шлях є найбільш ушкоджуючим і страждає першим. Оксидазне окислення начебто забирає кисень на енергетичні потреби. Тому, зокрема, функція печінки починає страждати задовго до клінічних проявів цитолізу гепатоцитів [25, 32]. Серед багатьох медіаторів важливе і неоднозначне тлумачення біологічної активності відводиться оксиду азоту. У фізіологічних умовах NO синтезується в ендотелії судин з L-аргініну та кисню під дією специфічного ферменту синтази оксиду азоту (СОА) з використанням як донора електронів НАДФН. Описано декілька СОА-незалежних шляхів утворення NO. Серед них вказують на біотрансформацію нітриту в NO в умовах тканинного ацидозу [32], реакцію між аргініном та перекисом водню з утворенням NO, з каталізом ксантиноксидазою відновлення NO2 в NO в умовах гіпоксії [20, 33]. Одним із центральних органів, клітини якого генерують NO, особливо при критичних станах, є печінка, де проходять основні метаболічні та імунні процеси за участю цього медіатора. Він впливає на синтез білків, інгібує глюконеогенез та гліколіз, викликає накопичення цГМФ в гепатоцитах, здатний інгібувати активність цитохромів Р450 та пригнічувати їх експресію при запаленнях, відіграє важливу роль в порушеннях функції печінки при ішемії та реперфузії і інших патологічних станах [36]. Підкреслюється, що NO — медіатор метаболізму, який присутній всюди, і різкі зміни його генерації можуть призвести до функціональних порушень багатьох біосистем. Вказується на поліфункціональність його дії і виділяють три типи біологічних ефектів NO: 
1. Регуляторний на судинний тонус та їх проникність, адгезію клітин, нейротрансмісію, бронходилатацію, агрегацію тромбоцитів, функцію нирок, систему протипухлинного імунітету. 
2. Захисна антиоксидантна дія, інгібіція адгезії лейкоцитів, захист від токсичної дії фактора некрозу пухлини α. 
3. Ушкоджуюча дія пов’язана з інгібіцією ряду ферментів, порушенням структури ДНК, індукцією процесів перекисного окислення ліпідів, зниженням антиоксидантного потенціалу клітин, підвищенням їх чутливості до токсичної дії іонів металів [6, 20, 27, 38]. 
Встановлено, що вазодилататорна дія NO відбувається не тільки шляхом активації гуанілатциклази, але і внаслідок зворотної інгібіції цитохромоксидази [36]. Інгібування цитохромоксидази в судинній тканині NO призводить до порушень енергетичного метаболізму, а це, можливо, призводить до розслаблення судин за рахунок гіперполяризації мембрани, що пов’язано з відкриттям АТФ-залежних калієвих каналів, а також за рахунок зниження рівня АТФ, необхідного для функції скорочувального апарату [15]. Основні положення перекисно-кальцієвої теорії токсичного ушкодження та наступної загибелі клітин в умовах отруєнь високотоксичними ксенобіотиками резюмовані [6] у вигляді наступних постулатів: 
1) цитохром-Р450-залежне утворення вільних радикалів (реактивних метаболітів ксенобіотиків або активних форм кисню); 
2) активація перекисного окислення гліцерофосфоліпідних і сфінгофосфоліпідних ацилів у мембранних структурах клітин; 
3) вільнорадикальне ушкодження первинної структури ДНК, активація перекисного окислення ліпідів у білкових і ліпідних структурах ТАХ- і РХ-фракцій ядерного хроматину; 
4) модифікація фізико-хімічних властивостей біоструктур — зміна мікров’язкості, текучості, стану гідрофобних фаз, поверхневого потенціалу мебранних та міцелярних утворень; 
5) порушення конформації та ферментних властивостей білків, які функціонують в складі мембран і ядерного хроматину; 
6) зниження електрохімічного потенціалу на спряжених мембранах мітохондрій, вихід цитохрому С в цитозоль; 
7) порушення мембранного транспорту і внутрішньоклітинної компартменталізації іонів Са в структурах ендоплазматичного ретикулуму і мітохондрій, входження надлишкової кількості Са в середину клітинних ядер; 
8) активація цАМФ- і Са-залежних протеїнкіназ та інших циклонуклеотид- і кальцій-кальмодулінзалежних біохімічних систем, а також Са-активованих нейтральних протеїназ і Са-Мg-залежних ендонуклеаз (кілінг ДНКаз) ядерного хроматину; 
9) фрагментація ядерного хроматину, дезінтеграція метаболізму і структури, загибель клітин. Молекулярні механізми реакцій гепатоцитів в умовах вільнорадикального пошкодження ДНК біоцидними ксенобіотиками наведені за концепцією Ю.І. Губського.
Отже, в основі токсичного дисгомеостазу лежать порушення функцій різних біохімічних структур, які призводять до первинних порушень багатьох метаболічних шляхів у цитоплазмі та мітохондріях, ініціюють комплекс патологічних змін клітинних структур практично одночасно з надходженням в організм отрути. Лідируючим патогенетичним механізмом більшості отруєнь в цих станах є гіпоксія з порушенням тканинного дихання, окислювального фосфорилювання, активацією вільнорадикальних реакцій і перекисного окислення, які ініціюють дискоординацію та дезінтеграцію енергетичного і пластичного обміну. Метаболічна адаптація, як і швидке виведення отрути з організму, — головні механізми детоксикації. В умовах гіпоксії спостерігається компенсаторна активація сукцинатдегідрогеназного шляху окислення янтарної кислоти в перші 8, а інколи і 12 годин [12], що дозволяє деякий час зберігати енергосинтезуючу функцію мітохондрій навіть при порушенні NADH-залежного дихання клітин [15]. Однак продовження цитотоксичної дії отрути та гіпоксії наступні 12 годин призводить до вірогідного виснаження цього компенсаторного метаболічного шляху, підвищення активності вільнорадикальних процесів, накопичення АФК, які активують ПОЛ, та порушення дихального ланцюга на субстратній ділянці (мітохондріального ферментного комплекса), а потім пригнічення активності NADH-оксидазного шляху окислення з поширенням на мітохондріальні цитохром-В-С-оксидази. Такий енергетичний дисбаланс в мітохондріях призводить до зниження синтезу АТФ, посилення генерації АФК, розвитку окислювального стресу, цитотоксичного пошкодження мембран, ДНК і, як наслідок, загибелі клітин.
Відновлення метаболічного гомеостазу у таких хворих можливе при включенні складного ланцюга адаптаційно-компенсаторних метаболічних механізмів з переходом організму на новий, більш високий рівень інтенсивності обміну зі зростанням динамічної неврівноваженості біосистеми, від стрес-реакції до адаптації. Одним із суттєвих і швидкодіючих механізмів цього процесу є модуляція стадій енергопродукції, в основному локалізованих у функціональних структурах мітохондрій, метаболічний стан яких забезпечується субстратами. Інтенсифікація окислювальних процесів забезпечує перебудову анаеробного й аеробного енергетичного обміну з включенням трансаміназного циклу окислення субстратів в клітинах.
Відновлення ушкоджень можливе при досягненні стадії резистентності загального адаптаційного синдрому не раніше 3-ї доби при використанні безперервного кількісного визначення дефіциту енергодинамічного потенціалу (ЕДП) та його корекції з адаптивною стабілізацією морфоструктур організму. Для цього повинна бути системно-кількісна оцінка ЕДП та його відповідність метаболічним потребам залежно від стадії ЗАС. 
Отже, розгорнута характеристика окремих синдромів в інтенсивній терапії не дає об’єктивного (точного) уявлення щодо загального функціонального стану організму. Про це останніми роками все частіше говорять відомі фізіологи, патофізіологи та клініцисти, які акцентують на необхідності створення «нової інтегративної фізіології та медицини» [2, 3, 24]. Використання вчення щодо токсичного дисгомеостазу як загальної концепції хімічної травми дозволяє з одних позицій розглядати специфічне та неспецифічне, вибіркове та загальне в механізмах дії токсичних речовин. 
Розкриття механізмів адаптації та пошкодження цілісності організму, можливості створення та тривалості адаптаційного терапевтичного вікна дає можливість обґрунтовано застосовувати мінімально необхідні препарати з урахуванням їх метаболічної та рецепторної дії, рівня регуляції та їх ефективності при токсико-гіпоксичних станах.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Bibliography

1. Беленичев И.Ф., Черний В.И. и др. Нейропротекция и нейропластичность. — К.: Логос, 2015. — 312 с. 
2. Вейбл Э.Р. Будущее физиологии // Физиология человека. — 1998. — Т. 24, № 4. — С. 5. 
3. Воробьев К.П. Клинико-физиологический анализ категорий функционального состояния организма и интенсивная терапия // Вестник интенсивной терапии. — 2001. — № 2. — С. 3-8. 
4. Глушков С.И., Куценко С.А., Ливанов Г.А. и др. Состояние глутатион–зависимой антирадикальной системы и процессов перекисного окисления липидов в различных тканях лабораторных животных при острых отравлениях тиопенталом натрия // Токсикологический вестник. — 2002. — № 1. — С. 11-16. 
5. Головенко Н.Я. Некоторые аспекты биохимии, химии, молекулярной биологии и генетики цитохрома Р-450 // Cовременные проблемы токсикологии. — 2001. — № 3. — С. 17-23. 
6. Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждение ДНК и апоптоз // Лікування та діагностика. — 2001. — № 4. — С. 8-13. 
7. Жданова М.П., Шлапак І.П., Шейман Б.С. Гострі отруєння: актуальність і сучасний стан в Україні // Тези доповідей науково-практичної конференції «Організація токсикологічної допомоги в Україні». — К., 2002. — С. 45-46.
8. Залесский В.Н., Фильченков А.А. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кардио-, гепато- и нефроцитопротекторов // Современные проблемы токсикологии. — 2001. — № 4. — С. 64-69. 
9. Калмансон М.Л. Гипоксия и ее корекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — СПб., 2001. — 40 с. 
10. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Андрианов А.Ю., Базарова В.Г. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями // Анестезио–логия и реаниматология. — 2003. — № 2. — С. 51-54. 
11. Ливанов Т.А., Калмансон М.Л., Батоцыренов Б.В., Глушков С.И., Лодягин А.Н. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в гипоксической коме вследствие острых отравлений ядами нейротропного действия // Анестезиология и реаниматология. — 2002. — № 2. — С. 14-17. 
12. Лысенко В.Й. Механизмы метаболического дисго–меостаза при токсикогипоксических комах // Проблемы токсикологии лекарственных средств и клинической токсикологии. — 2011. — № 5(55). — С. 136-137. 
13. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Марунов А.М. Особенности диагностики и лечения синдрома эндотоксикоза при острых отравлениях химической этиологии // Анесте–зиология и реаниматология. — 2002. — № 2. — С. 9-14. 
14. Лужников Е.А., Остапенко Ю.Н., Суходолова Г.Н. Неотложные состоянияпри острых отравлениях. — М.: Медпрактика, 2001. — 220 с. 
15. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции // Патол. физиол. и экспер. терапия. — 2011. — № 1. — С. 3-19. 
16. Лисенко В.Й. Особливості патогенезу та інтенсивної терапії токсикогіпоксичних і метаболічних порушень в критичних станах при отруєннях нейротропними речовинами: Автореф. дис… д-ра мед. наук. — Дніпропетровськ, 2005. — 14.01.30. — 40 с.
17. Остапенко Ю.Н Отравления аварийно химически опасными веществами // Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — С. 669-684.
18. Применение цитофлавина при токсической и постгипоксической энцефалопатии: Пособие для врачей / Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Глушков С.И. и др. — СПб., 2004. — 44 с.
19. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Пасечник И.Н., Крылов В.В., Цветков Д.С. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях // Вестник интенсивной терапии. — 2002. — № 4. — С. 4-7.
20. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности // Анестезиология и реаниматология. — 2001. — № 1. — С. 8-13. 
21. Сумбаев В.В., Розанов А.Я. Ксантинооксидаза как компонент системы генерирования активных форм кислорода // Современные проблемы токсикологии. — 2001. — № 1. — С. 16-22. 
22. Тэлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Р. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, № 7. — С. 905-923.
23. Черний В.И., Андронова И.А., Городник Г.А., Черний Т.В., Назаренко К.В., Андронова М.А. Исследование ЭЭГ-предикторов нейромедиаторной и нейроглиальной активности у больных с острой церебральной недостаточностью различного генеза // Медицина неотложных состояний. — 2016. — № 4(75). — С. 45-56. 
24. Шифрин Г.А. Энергоресуститация // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 2003. — № 2(д). — С. 257-259. 
25. Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека. — Т. 1. — М.: Медицина, 2003. — С. 235-259. 
26. Brass E.P., Vetter W.H. Mechanism of activation of rat liver microsomal glutatione transpherase by noradrenaline and xanthine oxidase // Pharmacol. аnd Toxicol. — 1993. — Vol. 262. — P. 5020-5027. 
27. Cleeter M.W.I., Cooper I.M., Moncada S. Antioxidant and redox regulatoin of gene transcription // FEBS lett. — 1994. — Vol. 345. — P. 50-54.
28. Darzynkievich Z., Iuan G., Li X. еt al. Cytometryin cell necrobiology: analysis of apoptosis and accidental cell death/necrosis // Cytometry. — 1997. — Vol. 27. — P. 1-20.
29. Huang P.L., Huang Z., Mashimo H. et al. Redox regulatoin of NF-kappa B DNA binding activity by dihidrolipoate // Ibid. — 1995. — Vol. 377. — P. 239-242.
30. Khatsenko O.G., Kikkawa Y. Triggering and modulation of apoptosis by oxidativ stress // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1997. — Vol. 280. — P. 1463-1470. 
31. Lin A.P., Anderson S.L., Minard K.Y., McAllister-Hen L. Effects of excess succinat and retrograd control of metabolite accumulation in yeast tricarboxylic cycle mutants // J. Biol. Chem. — 2011. — Vol. 286(39). — P. 33737-33746. 
32. Mazuda N., Takatsu M., Monaci H., Ozava T. Sarin poisoning in Tokyo subway // Lancet. — 1995. — № 8962. — P. 1446-1447. 
33. Nagas S., Takemura K., Veda A., Kagama A. Activation of xanthine oxidas by MoO3 // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 233. — P. 150-153. 
34. Okamoto K. Permissive hypoxemia: another strategy // Journal of the Japanese Society of Intensive Care Medicine. — 2016. — Vol. 23, № 2. — Р. 113-116. 
35. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and tretment of diseases // Science. — 1995. — Vol. 267. — P. 1456-1462.
36. Wink D.A., Mitchell G.B. Mitochondria control of apoptosis: the role of cytochromec // Free Radic. Biol. Med. — 1998. — Vol. 25. — P. 434-456. 
37. Zhang Z., Naudhton D., Winyard P.G., Symons M.C.R. Redox potentials of milk xanthinedehydrogenase // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. — Vol. 249. — P. 767-772.
38. Zweier I.L., Wang P., Samouilov A., Kuppusamy P. Characterization of free radical generation by xanthine oxidas // Natur. Med. — 1995. — Vol. 1. — P. 804-809.

Similar articles

Загальні питання невідкладної допомоги при гострих отруєннях
Authors: СЕРІКОВ К.В., ГОЛДОВСЬКИЙ Б.М., КОРОГОД С.М. - ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України»
"Emergency medicine" 5 (44) 2012
Date: 2013.03.25
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Sections: Manuals
Сучасні отруйні речовини як терористична загроза суспільству
Authors: Арустамян О.М., Ткачишин В.С., Алексійчук О.Ю. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, кафедра гігієни праці і професійних хвороб, м. Київ, Україна
"News of medicine and pharmacy" 7 (580) 2016
Date: 2016.07.26
Sections: Specialist manual
Гострі отруєння важкими металами: антидоти та інтенсивна терапія
Authors: Коновчук В.М. - Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці; Власик Л.І. - Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці; ДП «Науковий токсикологічний центр імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України», м. Київ; Акентьєв С.О., Акентьєва М.С. - Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці
"Emergency medicine" 2 (57) 2014
Date: 2014.05.29
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Передумови ефективного використання екстракорпоральних технологій  у лікуванні гострих отруєнь
Authors: Шейман Б.С. - ДУ «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України», м. Київ; Національна дитяча спеціалізована лікарня «Охматдит» МОЗ України, м. Київ; Проданчук М.Г. - ДУ «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України», м. Київ; Волошина Н.О. - Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ; Постернак Г.І. - Луганський державний медичний університет
"Emergency medicine" 2 (57) 2014
Date: 2014.05.30
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches

Back to issue