Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 4(235) 2008

Back to issue

Место дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина в лечении артериальной гипертензии

Authors: О.А. КИСЛЯК, д.м.н., профессор, Т.Б. КАСАТОВА, к.м.н., доцент, Г.С. ВЕРЕЩАГИНА, к.м.н., доцент, Российский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии Московского факультета

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

В настоящее время для длительного лечения артериальной гипертензии в разных возрастных группах применяются пять основных классов гипотензивных препаратов: диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-блокаторы. На основании многоцентровых рандомизированных исследований можно утверждать, что ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения АД, а так как установлено, что основная польза от применения гипотензивной терапии связана именно с поддержанием АД в пределах нормальных значений, все эти препараты оказывают предупреждающее действие в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако существуют свидетельства того, что определенные классы антигипертензивных препаратов могут различаться по своей эффективности в разных группах больных и при различных вариантах артериальной гипертензии (АГ). Различаются эти классы препаратов и по своим органопротективным свойствам, способности предотвращать конкретные осложнения, такие как инфаркт миокарда, инсульт, почечная и сердечная недостаточность, по спектру побочных действий.

Среди антигипертензивных препаратов первого ряда важное место занимают антагонисты кальция (АК). Они представляют собой большую и весьма неоднородную по химической структуре и фармакологическим свойствам группу. Действие всех препаратов этой группы направлено на затруднение входа кальция в мышечные клетки за счет блокады кальциевых каналов L-типа. Существует два основных типа антагонистов кальция. Недигидропиридиновые антагонисты кальция вызывают падение периферического сосудистого сопротивления, но в то же время урежают сердечный ритм и уменьшают сократимость миокарда. Это приводит к снижению сердечного выброса и снижению артериального давления. Дигидропиридиновые антагонисты кальция снижают артериальное давление за счет уменьшения тонуса периферических сосудов, что приводит к их дилатации и падению периферического сосудистого сопротивления. Это может сопровождаться рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и учащением сердечного ритма.

Еще недавно некоторые авторы высказывали сомнения в целесообразности применения АК, так как имелись сообщения о возможном повышении риска сердечно-сосудистых осложнений при таком лечении. Однако затем во многих крупных рандомизированных исследованиях было установлено, что режимы лечения АГ на основе антагонистов кальция так же эффективны в отношении снижения сердечно-сосудистого риска, как и режимы, основанные на приеме диуретиков и β-блокаторов. Помимо полученных в последние годы клинических доказательств благоприятного влияния антагонистов кальция на течение АГ имеется весьма солидная база экспериментальных данных, свидетельствующих о возможности замедления прогрессирования атеросклероза сосудов, особенно атеросклероза сонных артерий, с помощью антагонистов кальция — преимущественно на ранних стадиях развития атеросклеротического процесса. К преимуществам антагонистов кальция также относится метаболическая нейтральность в отношении липидного, углеводного профиля и метаболизма мочевой кислоты. Данные свойства позволяют применять антагонисты кальция при наличии метаболического синдрома, сахарного диабета и подагры. Важным является и тот факт, что антагонисты кальция могут применяться при наличии бронхообструктивных заболеваний. Антагонисты кальция и тиазидные диуретики считаются средствами выбора при лечении АГ у людей пожилого и старческого возраста, особенно при наличии изолированной систолической гипертензии, так как механизм действия этих препаратов подразумевает влияние непосредственно на сосуды, повышение жесткости которых является основной причиной возникновения данного типа гипертензии. В Рекомендациях ЕОАГ и ЕОК (2007) предлагается использовать АК в случаях наличия гипертрофии левого желудочка, бессимптомного атеросклероза, заболевания периферических артерий, стенокардии, мерцательной аритмии (недигидропиридиновые АК), а также при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных и у беременных.

W.G. Nayler в 1993 г. сформулировал следующие требования к «идеальному» антагонисту кальция: препарат должен обладать высокой селективностью к миокарду, медленным началом и большой продолжительностью действия, постоянством концентрации в крови, что приведет к минимальному количеству побочных эффектов. Таким образом, можно говорить о том, что такой препарат должен снижать артериальное давление без ухудшения регионарного кровотока жизненно важных органов (сердца, почек, головного мозга). Третья генерация АК, в частности амлодипин, имеет именно такой благоприятный профиль действия.

Амлодипин является одним из важнейших дигидропиридиновых АК. У пациентов с АГ амлодипин вызывает дозозависимый и постоянный гипотензивный эффект, снижая АД на 10–18 % в дозах от 2,5 до 10 мг в сутки. Этот эффект достигается без возникновения постуральной гипотензии. Фармакокинетические свойства амлодипина характеризуются медленным всасыванием, пик концентрации препарата в плазме наблюдается через 6–9 ч после приема. Период полувыведения амлодипина, по данным разных авторов, составляет от 34 до 55 ч. Различия связывают с целым рядом причин, например с возрастом пациентов, уровнем АД и длительностью приема препарата. Антигипертензивная терапия амлодипином обеспечивает контроль АД в течение 24 ч и, что особенно важно, в критический утренний период, когда наблюдается максимальный подъем, не влияя при этом на нормальный циркадный ритм АД. Было установлено, что в течение 6 дней после отмены амлодипина происходит постепенное повышение АД, которое, однако, даже в конце этого срока остается ниже исходного. Эти данные свидетельствуют о том, что у данного препарата практически отсутствует синдром отмены. Важно и то, что длительный прием препарата не приводит к развитию толерантности.

В настоящее время амлодипин является одним из наиболее изученных дигидропиридиновых АК, он использовался во многих современных многоцентровых рандомизированных исследованиях, а также в многочисленных клинических исследованиях, что позволяет с уверенностью говорить о его гипотензивных, органопротективных и других свойствах.

Исследование TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) продемонстрировало, что амлодипин, как и другие препараты (тиазидный диуретик, β-блокатор, вазодилататор и ингибитор АПФ), эффективно снижал давление; при этом в группе пациентов, получавших амлодипин, приверженность к лечению была выше, чем в других группах. В исследовании CASTLE (Candesartan and Amlodipine for Safety, Tolerability and Efficacy) амлодипин и блокатор рецепторов ангиотензина продемонстрировали равную гипотензивную эффективность. Гипотензивная эффективность амлодипина, тиазидного диуретика и ингибитора АПФ в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) также была одинаковой. В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) степень снижения АД при лечении амлодипином в дозе 5 мг в сутки была больше, чем при лечении валсартаном в дозе 80 мг в сутки.

Органопротективные свойства амлодипина изучались в ряде исследований. Наибольший интерес представляют данные, полученные при исследовании сонных артерий ультразвуковым методом. Это связано с обнаружением безусловной связи между характеристиками состояния сонной артерии (утолщением комплекса интима-медиа) и повышением риска развития не только инсульта, но и коронарных осложнений. В исследовании PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) изучалось влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза. Одним из первых результатов данного исследования являлось обнаружение действия амлодипина в отношении снижения толщины слоя интима-медиа общей сонной артерии. Уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне лечения амлодипином происходило независимо от динамики АД, что отражает прямое антиатеросклеротическое действие препарата. Немаловажным является тот факт, что для амлодипина характерно также дезагрегационное действие. Последующий анализ ангиограмм в исследовании PREVENT (Post Hoc Analysis) показал, что амлодипин обладал отчетливым влиянием на обратное развитие изменений в коронарных артериях в тех случаях, когда исходно имелся стеноз более 70 %. Исследование CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) с применением внутрисосудистой эхокардиографии показало, что амлодипин замедляет развитие коронарного атеросклероза: препарат продемонстрировал достоверно большее уменьшение объема атеромы и средней максимальной толщины атеромы по сравнению с эналаприлом.

В целом ряде клинических исследований было продемонстрировано также достоверное уменьшение гипертрофии и дилатации левых отделов сердца при лечении амлодипином, что объясняется прежде всего уникальными свойствами амлодипина, а именно отсутствием влияния на активность симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Оценка эффективности любого антигипертензивного препарата была бы неполной, если бы не проводился анализ его влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость (ССЗ) и смертность (ССС). Амлодипин обладает значительной доказательной базой влияния на снижение сердечно-сосудистого риска и возникновение сердечно-сосудистых событий (рис. 1). Так, в исследовании PREVENT было обнаружено значительное снижение относительного риска нестабильной стенокардии (на 33 %) и реваскуляризации коронарных артерий (на 44 %). В исследовании CAMELOT у пациентов с коронарной болезнью амлодипин приводил к снижению относительного (на 31 %) и абсолютного (на 6,5 %) риска сердечно-сосудистых исходов (ССИ). В исследовании PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) амлодипин не только не оказывал неблагоприятного влияния на течение застойной сердечной недостаточности, но и приводил к снижению суммарного риска фатальных и нефатальных осложнений (на 31 %) и риска смерти (на 46 %) у пациентов с кардиомиопатией неишемического генеза. В исследовании ALLHAT относительный риск развития инсульта был на 7 % ниже, чем при применении диуретика (рис. 2).

Спектр побочных эффектов амлодипина в целом соответствует спектру побочных эффектов антагонистов кальция. Тем не менее побочные эффекты значительно различаются в зависимости от того, какой препарат применяется. Побочные эффекты, характерные для группы дигидропиридиновых АК, — это приливы, головная боль, постуральное головокружение, сердцебиение и отек нижних конечностей. Эти побочные эффекты чаще встречаются при применении препаратов короткого действия и у женщин. Амлодипин, по данным многих авторов, значительно реже, чем другие АК, вызывает побочные эффекты. Приводятся данные о том, что при лечении амлодипином чаще всего встречаются головная боль (10 %), отек лодыжек (9 %), головокружение (7 %), приливы (1 %).

Как известно, для лечения АГ в настоящее время наиболее рационально использовать комбинированную терапию, так как достижение целевого АД при монотерапии возможно только у 50 % пациентов с АГ I степени без сердечно-сосудистых осложнений. Одной из наиболее рациональных комбинаций считается комбинация АК и ИАПФ. Еще одним доказательством этого стали итоги исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), в котором сравнивались результаты лечения амлодипином в сочетании с периндоприлом и результаты лечения атенололом в сочетании с тиазидным диуретиком. Преимущества использования сочетания «амлодипин + периндоприл» были доказаны при анализе практически всех конечных точек в исследовании (рис. 3). Так, при использовании данной комбинации сердечно-сосудистая смертность была на 24 % ниже, а все сердечно-сосудистые осложнения встречались на 16 % реже. Особо следует остановиться на влиянии данной комбинации на частоту возникновения новых случаев сахарного диабета (рис. 4). Это связывают не только с эффектом ИАПФ, но и с имеющимися данными о способности амлодипина повышать чувствительность тканей к инсулину.

В последние годы в России стали широко использоваться генерические препараты, в частности генерические препараты амлодипина. Далеко не все эти препараты можно отнести к эффективным и безопасным лекарственным средствам. Необходимо помнить, что генерический препарат — это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, но выпускаемый другим производителем (не разработчиком оригинального препарата) без лицензии разработчика. Следует выделять три типа эквивалентности, которыми должно обладать генерическое лекарственное средство по отношению к оригинальному: фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) — изученная на добровольцах; клиническая терапевтическая эквивалентность — клиническая эффективность, изученная на больных; клиническая терапевтическая эквивалентность с учетом переносимости и безопасности применения, изученная у определенной группы пациентов. Для доказательства клинической терапевтической эквивалентности лекарств необходимо провести клинические исследования эффективности генерического препарата на больных, сравнительные клинические исследования оригинального и генерического препаратов на больных (с использованием четких конечных критериев) и изучить профиль безопасности генерического препарата (по крайней мере, интенсивный мониторинг нежелательных эффектов в течение 5 лет).

Давно использующийся во многих странах генерический препарат амлодипина Нормодипин (производитель — «Гедеон Рихтер») — высокоэффективный препарат, который, несомненно, является замечательным представителем данного класса. Он доказал свою эффективность и безопасность во многих исследованиях, в том числе в исследованиях фармакокинетической и терапевтической эквивалентности, а также продемонстрировал аналогичную оригинальному препарату частоту возникновения побочных эффектов. Это относится к использованию Нормодипина как в комбинированной терапии с ИАПФ лизиноприлом, так и при монотерапии.

Таким образом, решение задачи профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, которое тесно связано с достижением целевых значений АД, предотвращением поражений органов-мишеней, замедлением прогрессирования атеросклероза у многих категорий пациентов, особенно у пациентов высокого и очень высокого риска с сахарным диабетом, изолированной систолической гипертензией и пожилых пациентов, может быть с успехом достигнуто при использовании дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина, в том числе генерического препарата Нормодипин.


Similar articles

Authors: Ю.Н. Сиренко, профессор, ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 1(306) 2010
Date: 2010.07.03
Эффективность комбинированной антигипертензивной  и гиполипидемической терапии у больных высокого сердечно-сосудистого риска
Authors: Колесник Т.В., д.м.н., профессор,
Егоров К.Ю., к.м.н., доцент
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

"News of medicine and pharmacy" №9 (661), 2018
Date: 2018.09.10
Categories: Cardiology
Authors: С.В. Билецкий, д.м.н., профессор, О.А. Петринич, Т.В. Казанцева, к.м.н., Кафедра семейной медицины Буковинского государственного медицинского университета, г. Черновцы
"Internal medicine" 1(7) 2008
Date: 2008.08.22
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: В.С. ЗАДИОНЧЕНКО, профессор, Г.Г. ШЕХЯН, к.м.н., К.М. БАГАТЫРОВА, к.м.н., А.А. ЯЛЫМОВ, к.м.н, Московский государственный медико-стоматологический университет
"News of medicine and pharmacy" 19(261) 2008
Date: 2009.01.22
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue