Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 1(13) 2008

Back to issue

Глюкофаж® — золотой юбиляр с большим будущим

Authors: О.П. Кихтяк, Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого

Categories: Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version

Введение

Глюкофаж® появился в далеком 1957-м. Таким образом, в 2007 г. ему исполнилось 50 лет. Казалось бы, мы знаем все или почти все о нем и о сахарном диабете. Оказалось, что нет.

Научные исследования последних десятилетий открыли неизвестные механизмы развития сахарного диабета типа 2 (СД-2) и возможности Глюкофажа®, о которых мы до этого времени не знали.

Современное понимание развития СД-2 значительно расширилось. Переедание и малоподвижный образ жизни чреваты избыточной массой тела. Центральное (висцеральное) отложение жира стимулирует инсулинорезистентность, которая усиливает гиперинсулинемию. Инсулинорезистентность жировой ткани провоцирует чрезмерное или недостаточное выделение в кровь некоторых факторов (лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и др.), которые усиливают инсулинорезистентность не только жировой, но и других тканей, ухудшают реологию крови, выделяют избыток свободных жирных кислот (СЖК). Последние захватываются печенью и превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность ткани служит причиной гипергликемии, а повышенный уровень СЖК нарушает чувствительность β-клеток к глюкозе и правильный ритм выделения инсулина. Инсулинорезистентная печень запускает механизм глюконеогенеза, несмотря на повышение уровня глюкозы в крови. А инсулинорезистентные мышцы не способны утилизировать глюкозу. Гликированные ЛПНП и ЛПОНП проявляют атерогенный эффект, а гликированные липопротеины высокой плотности (ЛПВП) утрачивают антиатерогенную способность. Активация симпатоадреналовой системы запускает ренин-ангиотензиновую систему, которая при условиях, описанных выше, приводит к артериальной гипертензии. Собственно поэтому в лечении СД-2 большое внимание уделяется чувствительности периферических тканей к инсулину, дислипидемии, атерогенезу, повышенному артериальному давлению, ожирению. А в число критериев компенсации СД-2 включен контроль за гликемией, дислипидемией, артериальной гипертензией, микроальбуминурией, индексом массы тела (ИМТ).

До появления выраженного повышения глюкозы в крови больные преимущественно проходят стадии нарушения толерантности к глюкозе и изменения уровня глюкозы натощак на фоне инсулинорезистентности различной степени. А к моменту определения диагноза СД-2 больные часто имеют артериальную гипертензию, дислипидемию, диабетическую болезнь почек (диабетическая нефропатия), перенесенный инфаркт миокарда или другие заболевания.

В арсенале врача имеется препарат, который может положительно влиять на эти сложные механизмы. Глюкофаж® (международное название — метформин), как отмечено выше, известен клиницистам 50 лет. Так, значимое для диабетологии двадцатилетнее исследование UKPDS, которое охватило 5000 больных с СД-2, проводилось с использованием Глюкофажа® [1]. В результате было выявлено, что Глюкофаж® отличается дополнительными положительными эффектами независимо от гипогликемического действия. К ним относят ослабление атерогенеза, тромбообразования и неоангиогенеза, снижение проницаемости сосудов, усиление фибринолиза и капиллярного кровотока. Ангиопротекторный эффект Глюкофажа® не зависит от его способности снижать уровень глюкозы. Кроме антиатерогенных и реологических свойств Глюкофажа®, отмечено его положительное влияние на дислипидемию. Продолжительность жизни пациентов, которые принимали Глюкофаж®, была большей по сравнению с теми, которые получали инсулин или производные сульфонилмочевины. Так, отмечено снижение смертности на 36 % на 1000 пациентов за год по сравнению с применением другой терапии. Кроме того, в исследовании DPP выявили снижение частоты возникновения диабета на фоне приема метформина, что дало основание рекомендовать его для профилактики и раннего лечения СД-2 [2].

Некоторое время считалось, что применение Глюкофажа® увеличивает риск возникновения молочнокислой комы. Позднее выяснилось, что появление лактат-ацидоза вероятно у трех больных на 100 000 пациентов, или в 0,01–0,08 случая на 1000 больных, то есть встречается нечасто [3, 4]. Фатальные последствия возможны при условии нарушения функции почек [5].

Таким образом, согласно Всемирному руководству по лечению СД-2, метформин является препаратом первого выбора. А Глюкофаж®, собственно, и был тем первым препаратом, эффективность и необходимость первоочередного назначения которого были доказаны.

Материал и методы

Мы провели собственное исследование применения Глюкофажа® с целью выяснения его влияния на ряд показателей инсулинорезистентности. Поскольку это понятие включает печеночную, жировую, мышечную и эндотелиальную инсулинорезистентность, мы также решили остановиться на изучении некоторых маркеров поражений этих тканей.

Обследовано 36 больных с СД-2 с избыточной массой тела. В группу вошли 12 мужчин и 24 женщины от 40 до 65 лет (средний возраст — 54,41 ± 3,14 года) с продолжительностью заболевания от 2 до 5 лет (в среднем 3,52 ± 0,90 года), с ИМТ 24,7 ± 3,5 кг/м2, которые раньше регулярно не лечились, а несистематически принимали различные сахароснижающие препараты. Пациентам была рекомендована монотерапия Глюкофажем® в течение 3 месяцев. Существует рекомендованная схема титрации метформина, начиная с 500 мг/сут. с постепенным увеличением каждые 7–14 дней на 500 мг до максимальной дозы 3000 мг (средняя рекомендованная доза, согласно UKPDS, для Глюкофажа® составляет 2500 мг). Но поскольку в начале лечения средний уровень гликированного гемоглобина (HbА1c) составлял 8,26 ± 0,34 %, а уровень гликемии натощак — 12,15 ± 0,80 ммоль/л, то, учитывая собственный опыт, мы решили дозу препарата титровать от 2000 мг в сутки (препарат назначали 2 раза в сутки: 1000 мг с завтраком, 1000 мг с ужином) в течение двух недель до 2500 мг в сутки (доза распределялась на 3 приема: 1000 мг с завтраком, 500 мг за обедом,

1000 мг с ужином) до завершения наблюдения. В продолжение титрации Глюкофажа® не наблюдалось серьезных побочных действий, которые бы требовали отмены препарата или коррекции дозы. Артериальной гипертензией легкой степени тяжести страдали 8 больных, которые для контроля артериального давления получали блокаторы кальциевых каналов. У 6 больных в анамнезе был зафиксирован хронический пиелонефрит (в стадии ремиссии на момент исследования).

Исследовали уровень фактора некроза опухоли α как общего показателя инсулинорезистентности мышц и больших липоцитов [6, 7]; содержание С-реактивного белка как маркера реакции воспаления, который сопровождает эндотелиальную инсулинорезистентность и выступает маркером кардиоваскулярного риска при СД-2 и метаболическом синдроме [8, 9]; уровни ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов (ТГ), общего холестерина для анализа связи между печеночной и жировой инсулинорезистентностью [10]; показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) [11], гликемии натощак для изучения печеночной чувствительности к инсулину [7]; уровень HbА1c, С-пептида, инсулина, индекса НОМА как интегральных маркеров состояния инсулинорезистентности. Для исследования кислотно-щелочного баланса изучали уровни лактатдегидрогеназы и лактата в крови.

Определение ЛПНП в крови осуществляли на фотоэлектроколориметре КФК-2, уровня гликемии натощак и постпрандиальной гликемии в крови — на электрическом фотометре SOLAR PM 2111-У, содержания ЛПВП, холестерина, триглицеридов — на биохимическом полуавтоматическом фотометре-анализаторе HUMALYZER 2000, содержание ФНО-α, инсулина, С-пептида — на иммуноферментном полуавтоматическом фотометре-анализаторе HUMAREADER PLUS, уровень HbА1c определяли автоматическим анализатором гемоглобинов BIO- RAD D-10, уровень АЛТ в крови, малонового альдеги-да — на биохимическом фотометре-анализаторе ВА-88. Исследование проводили в лабораторном центре «МеДис», аккредитованном Госстандартом Украины (лицензия МЗ Украины № 216123) и региональным представителем Немецкого медико-диагностического института в Берлине (лаборатория доктора Редгера), а также в лаборатории Львовского областного эндокринологического диспансера.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программного обеспечения Statistica V.6.0 с использованием методов вариационной статистики с вычислением t-критерия Стьюдента. Нормальность распределения переменных подтверждали тестом Шапиро — Уилка. Разницу между средними значениями считали достоверной при р < 0,05, а при 0,05 < р < 0,1 отмечалась тенденция к достоверности отличий.

Результаты и обсуждение

Под влиянием лечения Глюкофажем® в рамках монотерапии дозой 2500 мг в сутки констатировано статистически достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 12,15 ± 0,80 до 8,55 ± 0,65 ммоль/л (р < 0,05) и HbА1c — с 8,26 ± 0,34 до 7,30 ± 0,37 % (р < 0,05) (рис. 1). Уровень инсулина в сыворотке крови под действием Глюкофажа® существенно не изменился: до лечения — 6,95 ± 1,17, после лечения — 6,71 ± 0,85 мкЕд/мл (р = 0,64) (рис. 2). Содержание С-пептида также не характеризовалось достоверными отклонениями до и после лечения:  от 620,17 ± 50,15 до 678,28 ± 92,34 пкмоль/л  соответственно (р = 0,32).

На фоне приема Глюкофажа® наблюдались достоверные изменения (р < 0,05) уровней общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов. В частности, содержание общего холестерина в плазме крови составляло 7,48 ± 0,51 и 7,02 ± 0,36 ммоль/л, уровень ЛПНП — 4,52 ± 0,14 и 3,93 ± 0,15 ммоль/л, содержание триглицеридов — 4,26 ± 1,25 и 3,15 ± 0,81 ммоль/л до и после лечения соответственно. Уровень ЛПВП существенно не изменялся: 1,58 ± 0,07 ммоль/л до лечения и 1,60 ± 0,03 ммоль/л после лечения (р = 0,77).

Следует отметить изменения содержания ФНО-α в крови. После трехмесячной монотерапии Глюкофажем® уровень ФНО-α достоверно снизился (р < 0,05) с 13,82 ± 1,15 до 12,27 ± 0,75 пкг/мл (рис. 3).

Отмечалась выраженная динамика изменений уровня С-реактивного белка в крови. Количественный анализ показал достоверные изменения этого маркера воспаления от 5,27 ± 0,74 до 3,93 ± 0,83 мг/л в процессе лечения (р < 0,05) (рис. 4).

Исследование выявило изменения содержания АЛТ в крови с 15,13 ± 1,45 до 13,63 ± 1,19 Ед/л после назначения Глюкофажа®, которые близки к статистически достоверным (р = 0,1). Наши наблюдения за изменениями АЛТ соответствуют данным о том, что повышение уровня АЛТ даже в пределах нормы свидетельствует о начальных проявлениях инсулинорезистентности. Считается, например, что уровень АЛТ указывает на развитие СД-2 независимо от других факторов (изменения уровня глюкозы натощак, увеличение ИМТ, дислипопротеинемия, повышение уровня C-реактивного белка, артериальная гипертензия или метаболический синдром). В частности, отмечается, что мужчины с базальным уровнем АЛТ свыше 29 Ед/л подвержены вдвое большему риску развития диабета, чем лица, у которых этот показатель ниже 17 Ед/л [11]. Следует предположить наличие такой связи и при развернутой картине СД-2. Весьма вероятно, что снижение уровня АЛТ, зафиксированное нами, указывает на снижение печеночной инсулинорезистентности. Таким образом, колебание уровня АЛТ в пределах нормы у больных с СД-2 под влиянием различных терапевтических подходов может представлять научный интерес. Тенденция к снижению АЛТ также является доказательством благотворного влияния препарата Глюкофаж® на ферментную активность печени. Известно, что значительное превышение ее уровня является противопоказанием к употреблению целого ряда пероральных средств лечения, в частности и гипогликемических.

Монотерапия Глюкофажем® приводила к статистически достоверному уменьшению показателя инсулинорезистентности НОМА: 4,30 ± 1,08 до лечения и 3,01 ± 0,54 после лечения (р < 0,05) (рис. 5).

Уровни лактата и лактатдегидрогеназы после лечения не изменились по сравнению с исходными: 2,03 ± 0,15 и 1,96 ± 0,19 ммоль/л соответственно (р = 0,71); 169,13 ± 4,16 и 167,12 ± 2,94 Ед/л соответственно (р = 0,55).

Выводы

1. Назначение Глюкофажа® больным с СД-2 с избыточной массой тела благоприятно влияет на преодоление инсулинорезистентности, что подтверждается изменениями индекса НОМА.

2. На фоне лечения Глюкофажем® уровни глюкозы и HbА1c снижались, тогда как содержание инсулина и С-пептида не повышалось, что доказывает более эффективное использование инсулина для усвоения глюкозы инсулинозависимыми тканями у обследованных больных.

3. Достоверное снижение содержания ФНО-α на фоне приема Глюкофажа® свидетельствует об угнетении жировой инсулинорезистентности и соответствующем повышении чувствительности мышц к инсулину у больных с СД-2 с избыточной массой тела.

4. Значительное снижение уровня С-реактивного белка в крови больных указывает на уменьшение процессов воспаления и кардиоваскулярного риска, которые присутствуют в патогенезе СД-2.

5. Выявлено положительное влияние препарата Глюкофаж® на дислипидемию у больных с СД-2 и избыточной массой тела.

6. Снижение содержания аланинаминотрансферазы в пределах нормы может служить дополнительным критерием безопасности назначения Глюкофажа® и показателем улучшения ответа гепатоцитов на глюкозу при СД-2.

7. Мониторирование уровней лактата и лактатдегидрогеназы у больных с СД-2 с избыточной массой тела под влиянием использования Глюкофажа® не выявило никаких отклонений от нормы.


Bibliography

1. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS). Effects of Intensive Blood Glucose Control with Metformin on Complications in Overweight Patients with Type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998 (a). — 352. — P. 854-864.

2. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 393-403.

3. Zwiten P.A., Mancia G. The metabolic syndrome — a therapeutic challenge. — Amsterdam: Van Zuden, 2007. — 99 p.

4. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M. et al. Efficacy of Metformin in Type II Diabetes: Results of a Double-blind, Placebo-controlled, Dose-response Trial // Am. J. Med. — 1997. — Vol. 103. — P. 491-497.

5. Всемирное руководство по сахарному диабету 2-го типа // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 13. — С. 17-20.

6. Кравчун Н.О. Фактор некрозу пухлин-a та цукровий діабет 2 типу // Пробл. ендокринної патології. — 2005. — № 3. — С. 3-8.

7. Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J. Clin. Invest. — 2000. — № 106. — P. 473-481.

8. Elasy T. Diabetes and C-reactive protein // Clin. Diabetes. — 2007. — Vol. 25. — P. 1-2.

9. Yeh E.T, Palusinski R.P. C-reactive protein: the pawn has been promoted to queen // Curr. Atheroscler. Rep. — 2003. — Vol. 5. — P. 101-105.

10. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. — СПб.: ЭЛБИ, 2000. — 688 с.

11. Sattar N. Predicting type 2 diabetes: a role for novel parameters or simple prediction models? // Clinical laboratory. — 2005. — Vol. 29, № 2. — P. 7-11.    

Similar articles

Authors: О.П. Нещерет, Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, г. Киев; О.П. Кихтяк, Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого
International journal of endocrinology 2(14) 2008
Date: 2008.10.07
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: Donelly L.A., Morris A.D., Pearson E.R., Центр информатики здоровья (Health Informatics Centre), Университет Данди, Институт биомедицинских исследований (Biomedical Research Institute), Университет Данди, Диабетический исследовательский центр (Diabetes Research Centre), Университет Данди, Данди, Великобритания
International journal of endocrinology 5(23) 2009
Date: 2010.03.12
Categories: Endocrinology
Authors: Михальчишин Г.П., к.м.н., доцент Кафедра эндокринологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев
International journal of endocrinology 2(20) 2009
Date: 2009.07.08
Categories: Endocrinology

Back to issue