Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 15 (634) 2017

Back to issue

Гормон стресса копептин — новый нейроэндокринный биомаркер при остром инфаркте миокарда

Authors: Мельник А.А.
к.б.н., руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина

Sections: Specialist manual

print version

В последнее время значительно вырос интерес исследователей к звену системы нейрогормональной регуляции — каскаду пептидов вазопрессина. Аргинин-вазопрессин (AVP), также известный как антидиуретический гормон, играет ключевую роль во многих физиологических и патофизиологических процессах в организме. Основная роль AVP заключается в сохранении воды почками (повышение AVP приводит к снижению объема выделяемой мочи), тем самым способствуя осмотическому и кардиоваскулярному гомеостазу. Он также обладает гомеостатическим и эндокринным действием, оказывает влияние на нервную систему. Повышенное внимание к системе AVP прежде всего обусловлено открытием нового биомаркера, отражающего активность данной системы у больных с сердечно-сосудистой патологией. Этим новым биомаркером является копептин, который представляет собой С-терминальный гликопротеин, предшественник AVP [1, 2]. Впервые был выделен в 1972 году D. Holwerda [3] из задней доли гипофиза свиньи. Копептин — это гликозилированный пептид, состоящий из 39 аминокислот с м.в. 5000 Д, основную часть которого составляет лейцин [4, 5].

Синтез AVP и копептина

Рro-AVP, предшественник пептида AVP, продуцируется и высвобождается путем двух отдельных эндокринных механизмов, которые взаимодействуют на нейрональном уровне (рис. 1). 
Первый механизм
Пептид-предшественник pro-AVP продуцируется в крупноклеточных нейронах, супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Во время аксонального транспорта к задней доле гипофиза образуются AVP, нейрофизин II и копептин (рис. 2).
Рro-AVP после воздействия на него каскада из 4 ферментов (эндопептидазы, экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы) превращается в AVP, нейрофизин II и копептин [6, 7]. Процесс обычно завершается на уровне нейрогипофиза. Все три пептида в дальнейшем секретируются из нейрогипофиза под действием гемодинамической или осмотической стимуляции.
Второй механизм
Рro-AVP синтезируется в парвоцеллюлярных нейронах гипоталамуса. Это область, где высвобождается кортикотропин-рилизинг-гормон. Образующийся AVP при этом механизме в дальнейшем попадает в гипофизарную портальную систему и действует на эндокринные клетки аденогипофиза. 

Физиологические функции AVP/копептина

AVP представляет собой циклический нонапептид с внутримолекулярной дисульфидной связью между аминокислотами Cys4 и Cys9. Высвобождение AVP оказывает действие на клетки через взаимодействие с тремя рецепторами G-белка: сосудистым рецептором AV1R, почечным AV2R и нейроэндокринным AV3R [8]. Для AVP наиболее широко распространенными и преобладающими являются рецепторы AV1R. Их физиологическое действие опосредовано через активацию Gq и каскада фосфолипазы С/инозитол-3-фосфата/протеинкиназы С, что приводит к увеличению внутриклеточного кальция [9]. Рецепторы локализованы в эндотелиальных клетках гладких мышц, клетках надпочечников, миометрии, мочевого пузыря, адипоцитов, гепатоцитов, тромбоцитов, медуллярных клетках почек, собирательных трубочек, селезенке, яичках и во многих структурах центральной нервной системы [10]. Через рецепторы AV1R ангиотензин-вазопрессин может индуцировать вазоконстрикцию артериол, сердечный ионотропизм, агрегацию тромбоцитов, надпочечниковый стереогенез, печеночный гликогенолиз, пролиферацию кардиомиоцитов, гепатоцитов и клеток гладкой мускулатуры, маточные сокращения, перистальтику желудочно-кишечного тракта, центральную регуляцию артериального давления, частоту сердечных сокращений, температуру тела, эмоциональное обучение, социальную память [11]. 
Связывание AVP с рецепторами другого типа AV2R стимулирует антидиуретическое действие в почках. Они в основном расположены в клетках собирательных трубочек почек. При взаимодействии с данными рецепторами происходит повышение активности внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата через G-сигнальный путь [12]. Это способствует синтезу мРНК, кодирующей синтез аквапорина-2, который стимулирует повышение проницаемости эпителия собирательных трубочек для воды и усиление ее обратного всасывания. Сосудистые эндотелиальные клетки содержат AV2R-рецепторы, играющие важную роль в механизмах коагуляции крови, так как увеличивают уровень в плазме фактора фон Виллебранда, фактора VIII и активатор плазминогена [13]. 
Третий тип AVP-рецептора, называемый AV3R, располагается в передней доле гипофиза и участвует в секреции адренокортикотропного гормона [14]. Помимо связывания со специфическими рецепторами, AVP способны взаимодействовать с окситоциновыми [15] и определенными пуринергическими рецепторами, которые также являются членами суперсемейства G-протеиновых рецепторов. Окситоциновые рецепторы локализуются в эндотелии сосудистой стенки, и взаимодействие с ними приводит к вазодилатирующему действию. 
Несмотря на важную роль в патогенезе заболеваний и высокую биологическую активность в организме, измерение и диагностическое использование AVP в качестве биомаркера связано с определенными трудностями. В первую очередь к ним относятся короткий период полураспада AVP (время полужизни в плазме 5–20 мин), быстрое выведение из организма (клиренс 600 мл/мин при концентрации в плазме 10 пг/мл), а также взаимодействие с тромбоцитами (около 90 % связано с тромбоцитами) в крови, малым размером и, что немаловажно, нестабильностью вне организма (нестабилен даже при хранении при –20 °С) [16]. В связи с этим активно исследуется родственный AVP пептид копептин, который синтезируется в эквимолярных AVP количествах и отражает его природу и активность в организме. Необходимо отметить, что копептин — достаточно стабильный пептид, его уровень сохраняется в сыворотке или плазме крови в течение нескольких дней после забора крови. 

Клиническая биохимия копептина

Копептин высвобождается посредством тех же биологических медиаторов, которые характерны для AVP, и регулируются исключительно на транскрипционном уровне [17]. В ответ на физиологические и патофизиологические стимулы плазменный уровень копептина тесно связан с уровнем AVP [18, 19]. Нормальное значение копептина в плазме здоровых людей составляет 1,0–12,0 пмоль/л с медианой меньше 5 пмоль/л. Уровень копептина у мужчин несколько выше, чем у женщин, с разницей значения медианы 1,0 пмоль/л [20]. Не выявлено значимого различия между концентрациями у разных возрастных групп. 
В последние годы копептин рассматривается как перспективный биомаркер при многочисленных острых заболеваниях. Отмечена связь между повышенными уровнями копептина и неблагоприятными прогнозами у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, сепсисом, инсультом и острым панкреатитом. Эти исследования демонстрируют положительную связь между копептином и тяжестью заболевания. Копептину уделяется особое внимание как диагностическому маркеру у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ).

Копептин при остром инфаркте миокарда

Острый инфаркт миокарда является основной причиной смерти в промышленно развитых странах. Его распространенность также неуклонно растет в странах третьего мира. Основная причина развития инфаркта миокарда — внезапное и быстрое прекращение кровоснабжения участка сердечной мышцы, которое может происходить из-за атеросклероза коронарных артерий, спазма коронарных сосудов на фоне атеросклероза или без него, тромбоза коронарных артерий. Непосредственной причиной смерти при инфаркте миокарда обычно является остановка сердца, выражающаяся фибрилляцией желудочков или асистолией. В половине случаев смерть наступает в ближайшие 2 часа после появления первых признаков заболевания. Как правило, это происходит до того, как пациент доставлен в медицинское учреждение. Поэтому ранняя диагностика острого инфаркта миокарда (клиническая и лабораторная) имеет чрезвычайно важное значение. Это будет способствовать немедленному вмешательству, направленному на восстановление кровотока по окклюзированной коронарной артерии, и предотвращению преждевременной выписки пациентов с неподтвержденным ОИМ из отделения неотложной помощи [21]. 
Наиболее важными методами диагностики ОИМ являются электрокардиография (ЭКГ) и определение концентрации тропонина Т (cTnT) в сыворотке. Кардиальный тропонин Т превосходит по своей значимости для подтверждения ОИМ другие биомаркеры, включая миоглобин, креатинкиназу-МВ (СК-МВ), миелопероксидазу, сердечный белок, связывающий жирные кислоты [22]. Однако, несмотря на используемые функциональные методы диагностики и применяемые биомаркеры, все еще требуются более точные методы для подтверждения или исключения ОИМ. ЭКГ мало помогает для исключения инфаркта миокарда, так как у 25–30 % пациентов не выявлено существенных изменений на электрокардиограмме при наличии продолжающейся острой сердечной недостаточности. Тем не менее ЭКГ необходима для идентификации пациентов с подъемом сегмента ST (STEMI — ST-elevation myocardial infarction) [23] (рис. 3). 
Раннее обнаружение ОИМ, особенно в случае подъема сегмента ST (STEMI), имеет решающее значение для быстрой инвазивной и агрессивной фармакологической реперфузионной терапии, что может уменьшить заболеваемость и смертность. Рекомендацией Американской кардиологической ассоциации/Американского колледжа кардиологии для менеджмента пациентов с острым STEMI является немедленное начало реперфузионной терапии с использованием чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и фибринолитических препаратов; для пациентов, ранее выявленных без подъема сегмента ST (NSTEMI), — немедленная катетеризация для реваскуляризации нестабильного коронарного повреждения. У пациентов с ранними признаками ОИМ обычные кардиомаркеры, такие как СК-МВ и сTnT, не способны быстро исключить данное заболевание. Это связано с тем, что их концентрация не увеличивается в течение первых часов [24]. Поэтому для исключения острого инфаркта миокарда требуется мониторинг пациентов с серийным отбором проб для измерения концентрации cTnT между 6 и 9 часами [25, 26]. 
Для повышения точности при подтверждении ОИМ применяется высокочувствительный сердечный тропонин (hs-cTnT), позволяющий измерять концентрацию аналита в 10 раз ниже предыдущего (сTnT) [27, 28]. Однако, несмотря на его способность к ранней диагностике ОИМ, существует так называемый промежуток «слепого» тропонина — от начала боли в груди до начала высвобождения тропонина (рис. 4). 
Использование hs-cTnT позволяет выявить миокардиальное повреждение, которое включает в себя ишемию миокарда и физиологическое ремоделирование миоцита, что приводит к увеличению количества положительных результатов при поступлении пациентов по сравнению с менее чувствительным cTnT, что усложняет дифференцировку и дальнейшее ведение пациентов. 
Если организм подвергается эндогенному стрессу, такому как ОИМ, это приводит к активации системы AVP и экскреции копептина в циркуляцию независимо от некроза клеток сердца. Кроме того, недостаточное заполнение левого желудочка, вызванное ОИМ, стимулирует барорецепторы сердца или прямое повреждение барорецепторов, что впоследствии приводит к AVP и секреции копептина из задней доли гипофиза. После начала боли в груди концентрация копептина увеличивается в первые 4 часа, достигая своего пикового значения в первый день. На второй день копептин начинает медленно снижаться, достигая плато через 3–5 дней. Уменьшение концентрации копептина всего через день после ишемии миокарда может указывать на адаптацию к нейрогуморальному стрессу путем активации AVP-системы после ОИМ. Уровень копептина повышается, в то время как другие биомаркеры еще не обнаружены (СК-МВ, TnT и hs-cTnT достигают пиковых значений после 14 часов и возвращаются к своим нормальным значениям значительно медленнее). Копептин является более чувствительным тестом, чем hs-cTnT и миоглобин, в течение первых 4 часов обнаружения ОИМ. Чувствительность копептина — 75,2 % (cut-off > 9,8 пмоль/л), hs-cTnT — 43 % (cut-off > 0,03 мкг/л), миоглобина — 62,3 % (cut-off > 107 нг/мл). Однако для исключения ОИМ копептин не может заменить hs-cTnT. Комбинация копептина и hs-cTnT по сравнению с использованием только hs-cTnT улучшает диагностическую точность ОИМ, достигая чувствительности 85,1 % и прогностичности отрицательного результата (NPV) 92,4 % в течение 3 часов от начала боли в груди. Концентрация копептина < 14 пмоль/л в сочетании с тропонином Т ≤ 0,01 мкг/л исключает ОИМ с чувствительностью 98,8 % и NPV 99,7 % (рис. 5).
Стратегия использования нескольких биомаркеров (cTnT или hs-cTnT — для обнаружения и количественного определения некроза миокарда, копептин — для количественного определения эндогенного стресса) для оценки ОИМ имеет преимущества, так как включает различные патологические пути и имеет большее прогностическое значение. Использование обоих показателей необходимо для быстрого и точного исключения ОИМ при возникновении симптомов, без повторного измерения диагностических маркеров через 3, 6 и 9 часов.

Методы определения копептина

Для определения концентрации копептина используют иммунофлуориметрический метод (технология TRACE) и метод ELISA (Enzyme Linked Immunosorbemt Assa) (табл. 1).
Таким образом, измерение концентрации копептина вместе с определением тропонина и другими клиническими критериями позволяет проводить раннюю диагностику острого инфаркта миокарда. Отрицательный результат содержания копептина вместе с тропонином позволяет исключить ОИМ на ранней стадии (табл. 2).

Некоторые ограничения применения копептина как биомаркера

Важно отметить, что уровень такого биомаркера, как копептин, должен всегда оцениваться в контексте клинической ситуации. Во-первых, лекарственные препараты могут подавлять действие копептина. Например, в исследовании здоровых добровольцев копептин ингибировался при лечении преднизолоном [30]. Во-вторых, уровни копептина выше у пациентов с почечной недостаточностью [31]. 

Выводы

1. Копептин — биомаркер для раннего исключения ОИМ.
2. Использование двух биомаркеров (копептина и тропонина) позволяет более эффективно оценить риск возникновения острого коронарного синдрома.
3. Копептин существенно улучшает раннюю диагностику ОИМ (AUC при комбинации с тропонином 0,97). 
4. Комбинация измерения уровней копептина и тропонина приводит к исключению ОИМ при чувствительности 98,8 %. 
5. Использование значений уровня копептина в комплексе с уровнем тропонина, ЭКГ и другими клиническими данными может сигнализировать о необходимости пребывания в лечебном учреждении и измерении уровня тропонина повторно через 6–8 часов у 2/3 пациентов. Подобное изменение в клинической практике может привести как к существенному улучшению качества медицинской помощи, так и к выгоде в экономическом аспекте.

Bibliography

Список литературы находится в редакции

Back to issue