Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Internal medicine" 2(8) 2008

Back to issue

Гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова cистема та ревматоїдний артрит: клініко-патогенетичні аспекти

Authors: О.Г. Пузанова, к.м.н., Кафедра пропедевтики внутрішньої медицини №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ

Categories: Rheumatology, Nephrology, Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Обговорюються патогенетичні та клінічні аспекти доведеного тісного взаємозв’язку імунних порушень та дисфункції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи на різних її рівнях при ревматоїдному артриті. Дані численних проведених досліджень не дозволяють однозначно судити про причинно-наслідковий зв’язок цих порушень та їх прогностичну цінність. Доцільні також дослідження впливу сучасних терапевтичних стратегій та протиревматичних препаратів на збереження функціонального резерву гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи при ревматоїдному артриті.


Keywords

ревматоїдний артрит, патогенез, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система.

Роль гормонів кори наднирників, стану гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ГГНС) у виникненні та прогресуванні ревматоїдного артриту (РА) здавна викликає інтерес. Дослідження розпочалися після отримання даних про морфологічні зміни кори наднирнинів та/або гіпофіза (а саме — їх гіпоплазію) у хворих на РА, які ніколи не лікувалися глюкокортикоїдами (ГК), на фоні численних клінічних спостережень, що вказували на можливість зв’язку функції ГГНС з клініко-лабораторними особливостями РА, виявлення вражаючої симптоматичної ефективності ГК-терапії, а також обговорення її здатності модифікувати перебіг хвороби на різних стадіях [18, 30–31, 49, 62, 67]. Загалом ознаки надниркової недостатності виявляються приблизно в 10 % хворих на РА [1, 68]. Відомо, що деякі характерні ознаки хвороби — скутість, слабкість, біль і болючість суглобів — мають стійкий добовий ритм, подібний до ритму утворення ГК. В англомовній літературі описані 4 випадки маніфестації РА протягом місяця після резекцій кортикотропінсекретуючих аденом гіпофіза [66]. Наукові досягнення останніх 20 років у галузі нейроімунології створили умови для з’ясування таких залежностей: було підтверджено значимість гормонів ГГНС в підтримці гомеостазу, модулюванні процесів запалення, існування тісного двобічного зв’язку з імунним статусом [25, 40, 52, 54, 57, 58, 68].

Як відомо, у 1929 р. американський ревматолог Hench спостерігав ремісію РА на фоні розвитку у хворої вірусного гепатиту, у 1930 р. — спонтанну ремісію під час вагітності і припустив в обох випадках роль ендогенної протизапальної речовини. У 1948 р. Кеndаll і Sarett вдалося виділити з жовчі кортизол, а ще за 4 місяці гормон було вперше введено хворим на РА. За це відкриття в 1949 р. Hench та Кеndаll було присуджено Нобелівську премію в галузі медицини. Так виникло сподівання на ГК як панацею в лікуванні РА, що протягом тривалого часу стримувало застосування базисних засобів. Загальновідомо, як критично переглядалися погляди на ГК-терапію при РА надалі, насамперед з урахуванням співвідношення їх симптоматично-базисного та побічних ефектів. У більшості випадків сучасні базисні лікарські засоби, націлені на молекулярні механізми патогенезу РА, та біологічні агенти є високоефективними, проте пошук нових терапевтичних стратегій триває [4, 9, 34, 63, 64], у тому числі дискутується доцільність включення ГК у низьких дозах до комбінованого тривалого лікування [32, 47, 50, 59].

Ключовою ланкою патогенезу РА вважається дисбаланс цитокінів (колонієстимулюючих і ростових факторів, інтерлейкінів та інтерферонів), що зумовлює ранню хронізацію та невпинне прогресування запально-деструктивного процесу, відповідає за локальні та системні прояви хвороби. Відомо, що система цитокінів здатна до саморегуляції та характеризується плейотропною регуляторною активністю щодо імунних реакцій, запалення, тканинної деструкції, атеросклерозу тощо [6, 7, 9, 17, 43, 44, 64]. При РА саме прозапальним цитокінам — альфа-туморнекротизуючому фактору — TNF-α, інтерлейкінам IL-1, IL-6, IL-8 — приділяють багато уваги, адже їх гіперпродукція корелює зі ступенем активності хвороби [27, 48, 61].

IL-1 та TNF-α, цитокіни макрофагального походження, «синтезируются параллельно, обладают способностью индуцировать продукцию друг друга и проявляют многочисленные общие эффекты» [7, с. 210]. IL-1 активує Т- та В-лімфоцити, синтез IL-8 та експресію молекул адгезії на ендотеліальних клітинах, гальмує синтез інсуліну, викликає нейтрофілію та — поряд з IL-6 та IL-11 — гострофазові реакції, є важливим фактором тканинної деструкції (катаболіном). Активність IL-1 у фізіологічних умовах збалансована насамперед антагоністом IL-1-рецептора (IL-1ра), і синтез останнього вважають основним чинником негативної зворотної регуляції гострофазової відповіді. Синтезу IL-1ра сприяє протизапальний цитокін IL-4, що також гальмує активність TNF-α; дефіцит IL-4 вважають одним із факторів ранньої хронізації ревматоїдного синовіту [7, 9, 27, 43].

Посилення продукції TNF-α розглядають як «універсальний аутологічний стимул для гіперсекреції інших цитокінів у синовіальних оболонках при РА» [44]. Вміст TNF-α та його розчинних рецепторів у сироватці та синовіальній рідині корелює з активністю РА, особливо на ранніх стадіях [9, 17, 64]. Під впливом TNF-α та IL-1 посилюється синтез IL-6 макрофагами, моноцитами, Т- і В-лімфоцитами та клітинами синовії.

У патогенезі РА TNF-α, IL-1 та IL-6 не лише ініціюють, підтримують і модулюють імунне запалення синовіальних оболонок, а й зумовлюють також деструкцію хрящової та кісткової тканин — через активацію стромелізину, колагенази, плазміногену, надмірний синтез PgЕ2 (переважно це притаманно IL-1 та TNF-α), обумовлюють розвиток анемії, кахексії, ураження судин (ендотеліальну дисфункцію, васкуліти та тромботичні васкулопатії), активують гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), через що відбуваються дистрофічні та некротичні зміни тканин, посилюється інвазивний ріст панусу, індукується синтез гострофазових білків, підвищується температура тіла та сонливість.

Гіперпродукція IL-6 зумовлює виникнення гіпергаммаглобулінемії, тромбоцитозу та синтез білків гострої фази в печінці (доведена тісна кореляція між умістом IL-6 та СРБ). Надлишок IL-8 асоціюється з надмірно високою хемотаксичною активністю нейтрофілів, IL-8 підсилює перекисне окислення ліпідів і вивільнення лізосомальних ферментів [4, 7, 34, 65]. Інтерлейкін макрофагального походження IL-15 є потужним хемоатрактантом, активатором Т-лімфоцитів, що посилює продукцію TNF-α. Синергічно з основними прозапальними цитокінами TNF-α та IL-1 діє IL-17 — важливий Т-залежний інтерлейкін, що діє через активацію ядерного фактора NF-kB, причому він здатний індукувати РА й незалежно від IL-1 [9].

Гіперпродукції IL-1 при РА сприяє дефект синтезу гамма-інтерферону (γ-ІФ) клітинами синовії, проте γ-ІФ також сприяє презентації антигенів CD4+-T-лімфоцитам, посилює функціональну активність макрофагів, цитотоксичних Т-лімфоцитів і синтез антитіл, гальмує проліферацію Т2-лімфоцитів. Також цікавими є ефекти інтерлейкіну-10: він гальмує презентацію антигенів CD4+-T-лімфоцитам, антигенспецифічну проліферацію Т-лімфоцитів і синтез γ-ІФ, TNF-α та IL-4, при цьому активує В-лімфоцити й синтез ними імуноглобулінів. Недостатній синтез IL-10 також вважають одним із факторів ранньої хронізації синовіту при РА [9, 43].

Крім здатності системи цитокінів до саморегуляції (взаємовплив цитокінів, продукція розчинних цитокінових рецепторів і специфічних антагоністів рецепторів, антитіл до цитокінів і до їх рецепторів, синтез специфічних інгібіторних білків), важливе значення мають більш високі рівні регуляції — нейроендокринні.

Підвищений вміст IL-1, TNF-α та IL-6 у синовіальних мембранах, синовіальній рідині суглобів і в сироватках хворих на РА стимулює секрецію гормонів ГГНС, причому активація відбувається на декількох рівнях [20, 28, 46, 54, 56]. Так, зазначені прозапальні цитокіни, поряд із IL-2, γ-ІФ, простагландином PgF2α і тромбоцитарним ростовим фактором, на рівні гіпоталамуса підсилюють виділення кортикотропін-рилізинг-гормону, або кортиколіберину, що викликає каскад реакцій ГГНС, гемодинамічні зміни та серію поведінкових реакцій через вплив на лімбічну систему [65]. При РА було встановлено підвищення вмісту кортиколіберину в синовіальній рідині [23]. Як і інший гормон гіпоталамуса — аргінін вазопресин, кортиколіберин має певний прозапальний потенціал in vivo та in vitro [1], але він стимулює виділення кортикотропіну клітинами передньої частки гіпофіза й у такий спосіб посилює секрецію ГК наднирниками, що за принципом негативного зворотного зв’язку гальмують синтез IL-1 та IL-6 у синовіальних оболонках. Цитокіни IL-1 та IL-6 стимулюють ГГНС і на рівні гіпофіза — до виділення адренокортикотропного гормону (АКТГ) і безпосередньо, як і TNF-α, посилюють виділення гормонів кори наднирників [54, 56, 62].

За принципом негативного зворотного зв’язку ГК пригнічують секрецію кортиколіберину та АКТГ, а також гальмують диференціювання макрофагів і такі їх функції, як експресія антигенів ІІ класу головного комплексу гістосумісності та виділення прозапальних цитокінів. Останній ефект реалізується й через зміну співвідношення T1/T2- лімфоцитів-хелперів: знижується вміст T1-хелперів (насамперед тих, що продукують γ-ІФ, IL-2, TNF-α, GM-CSF), зростає вміст T2-хелперів (що секретують переважно IL-4 та IL-10, а також IL-6) [7, 58, 60, 65].

Встановлено, що ГК модифікують інтенсивність імунної відповіді на багатьох рівнях — генної експресії, транскрипції, трансляції, процесингу та секреції білків, клітинної проліферації та диференціації, причому дія на чутливі клітини залежить від дози гормонів, часу експозиції, типу ГК і субтипу рецепторів до них [19, 21, 24, 31, 33, 57, 62]. Наприклад, уперше механізм гальмування кортизолом синтезу IL-1 (катаболіну) дослідили S.W. Lee et al. 20 років тому: ГК гальмують експресію гену IL-1β та знижують стабільність IL-1β-мРНК [22].

Серед молекулярних механізмів, що визначають імунні та протизапальні властивості ГК, важливе значення має гальмування фактора транскрипції NF-kB та індуцибельної ізоформи циклооксигенази — ЦОГ-2. Білок NF-kB відіграє фундаментальну роль у регуляції синтезу багатьох зазначених вище цитокінів, і за цим ефектом лікарські препарати ГК подібні до деяких сучасних базисних протиревматичних засобів (метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин) [6]. Також ГК пригнічують адгезію нейтрофілів на ендотелій, викликають транзиторну нейтрофілію та лімфопенію, гальмують активність лімфоцитів і макрофагів, зменшують число циркулюючих у крові еозинофілів і базофілів [18, 21, 52].

На думку багатьох дослідників, вплив ендогенних протизапальних гормонів — зокрема гормонів ГГНС — відіграє прогностично важливу роль уже на ранніх стадіях РА та інших ревматичних захворювань: підставою є визнання значимості ендогенних протизапальних систем як у гальмуванні гострих запальних реакцій, так й у хронізації запалення [6, 7, 65]. В експериментах на тваринах було показано, що хронізація артритів є вторинною й відбувається на фоні генетичних порушень у ГГНС зі зниженням секреції кортизолу; при нормальному функціонуванні ГГНС спостерігалося повне гальмування гострого запалення без трансформації в хронічне [49, 62].

Даних про дослідження, що підтвердили б зв’язок «притаманного» РА носійства таких HLA-антигенів, як DR1 та DR4, з порушеннями будь-якої ланки ГГНС, у проаналізованій літературі немає.

Розцінюючи РА як ситуацію «хронічного запального стресу», E.M. Sternberg et al. (1992) звернули увагу на складність та відносність визначення поняття норми для гормонів ГГНС у хворих на РА [65]. G. Neeck et al. (1990) відзначали, що «навіть нормальний базальний рівень кортизолу при РА не є достатнім для ліквідації запального процесу» [15]. Результати дослідження R.H. Straub et al. (2002) також підтвердили неадекватність секреції ГК щодо збільшення вмісту IL-6 та TNF-α при РА [39], причому в останній роботі вивчався й вплив гормонального дисбалансу на перебіг реактивних артритів.

Але визначення стану ГГНС у хворих на РА важливе не лише в аспекті достатньої протизапальної активності організму, у тому числі як фактора, що запобігає прискореному розвитку атеросклерозу: у ряді вітчизняних і зарубіжних досліджень встановлено наявність зворотного кореляційного зв’язку між секреторною активністю кори наднирників і вираженістю гіперхолестеринемії та дисліпідемії [3, 42].

Теоретично дисфункція ГГНС може відбутися на будь-якому її рівні: первинна недостатність продукції кортизолу наднирниками чи вторинна — внаслідок дефекту на рівні гіпоталамуса чи гіпофіза, якісна чи кількісна патологія рецепторних структур, аномалії метаболізму ГК. Так, неадекватна реакція гіпоталамуса на імунозапальні стимули вважається прогностично несприятливою і фактором хронізації ревматоїдного запалення [28, 49]. Твердження про дисфункцію ГГНС при РА саме на рівні гіпоталамуса базуються на невеликому клінічному матеріалі. Так, N. Nakamura et al. (1993) встановили підвищений відповідно до ступеня активності РА вміст прозапальних цитокінів у сироватці 25 хворих, причому концентрації кортиколіберину, кортикотропіну та кортизолу виявились зниженими (контрольну групу склали практично здорові люди) [48]. I.C. Chikanza et al. (1992) констатували неадекватність зростання вмісту в крові всіх гормонів ГГНС після проведення ендопротезувань кульшових чи колінних суглобів у хворих на РА; контрольну групу в цьому дослідженні склали пацієнти, оперовані з приводу остеоартрозу чи остеомієліту. Дослідники відзначають, що показники вмісту в сироватках прозапальних цитокінів до оперативних втручань були майже однаковими в обох групах. У післяопераційному періоді підсилення секреції кортиколіберину, АКТГ та кортизолу спостерігали в усіх пацієнтів, але в хворих на РА цей приріст виявився найменшим [28]. У цьому дослідженні, як і вроботі C. Jorgensen et al. (1995) [29], були проведені провокаційні тести з кортиколіберином, результати яких свідчили про дисфункцію ГГНС саме на рівні гіпоталамуса.

Оцінка базальної, стимульованої та добової секреції АКТГ здійснена на значно більшому клінічному матеріалі. У дослідницьких роботах переважно відзначається базальна гіперсекреція кортикотропіну, ступінь якої чітко корелює з активністю РА (Л.Я. Бабынина и соавт., М.Н. Бережницкий и соавт. [10]), і це свідчить про збереженість реакцій гіпофіза на вплив запальних та імунних стимулів. Виснаження цього компенсаторного механізму встановлюється в разі високої активності та тривалого перебігу РА [11, 38]. Зміни циркадного ритму утворення АКТГ при РА, на думку ряду дослідників (А.Г. Ибрагимова и соавт., Г.Г. Корешков и соавт. [10], G.M. Cash et al. [51]), мають пристосувальний характер і є вторинними щодо змін циркадного ритму секреції ГК. У роботі Р.А. Давлетшина и соавт. (1985) йшлося про найбільш виражені порушення ритму добової секреції АКТГ за наявності системних проявів РА [12]. У деяких дослідженнях виявляли знижену або нормальну базальну секрецію АКТГ та нормальну чутливість гіпофіза до стимуляції кортиколіберином (В.Г. Цитланадзе и соавт., М.Ю. Фоломеев и соавт. [10, 29, 45, 48]).

Безперечно, цікавим є вплив лікувальних заходів, різних стратегій та режимів фармакотерапії РА на стан ГГНС, зокрема на секрецію кортикотропіну.

1. При обстеженні 225 хворих на РА А.Г. Ибрагимова и соавт. встановили, що найбільш високий базальний рівень АКТГ спостерігається при комбінованому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) і ГК у пацієнтів без системних проявів РА та з тривалістю хвороби від 5 до 10 років [10].

2. У невеликому дослідженні J. Hall et al. у 10 хворих на РА, які попередньо отримували НПЗЗ-терапію, вміст кортикотропіну в крові виявився майже в 7 разів вищим, ніж у тих, хто взагалі не лікував. Оскільки за рівнем кортизолу в крові та сечі різниці між групами пацієнтів не відмічалося, було зроблено припущення про дисфункцію ГГНС на рівні секреції ГК, що полягає в недостатній відповіді кори наднирників як на запальні стимули, так і на дію кортикотропіну при збереженій реакції гіпофіза. У цьому аспекті розглядали можливість зниження чутливості рецепторів до АКТГ і прозапальних цитокінів, наявності циркулюючих у крові інгібіторів кортикотропіну чи власне порушення синтезу кортизолу [62].

3. Лікування препаратами золота протягом 3 місяців (М.Н. Бережницкий и соавт. [10]) супроводжувалося активізацією секреції АКТГ, рівень якого в обстежених хворих був підвищеним і до хризотерапії. Резистентності наднирників до кортикотропіну в цій роботі не було відзначено: секреція кортизолу в динаміці лікування зростала, але нормальних показників її досягнуто не було.

Про зниження базальної секреції кортизолу у хворих на РА йдеться в роботах багатьох вітчизняних і зарубіжних дослідників [2, 12, 13, 15,16, 41,42, 45, 53], при цьому більшість підтверджує наявність зворотної кореляції між вмістом гормону та показниками активності хвороби. Так, С.А. Кцоева и соавт. [10] довели, що найбільш виражене гальмування кортизолпродукуючої функції кори наднирників відзначається в разі високої активності РА з наявністю системних проявів, при тривалості хвороби понад 10 років, корелює з підвищенням вмісту В-лімфоцитів та імуноглобулінів усіх класів, а також із зниженням вмісту Т-лімфоцитів. В іншій роботі було показано зворотну кореляцію між середньодобовим вмістом кортизолу в крові та активністю і стадією РА [12]. Поєднання гіпокортизолемії з низьким вмістом гормону в синовіальній рідині при РА було доведено М. Hedman et al. [35]. Митьковская Н.П. и соавт. (2003) довели, що гіпокортизолемія в разі високої активності РА поєднується з низьким вмістом інсуліну та тиреоїдних гормонів у крові та зниженням функціональної здатності кори надниркових залоз продукувати прогестерон [3].

Згідно з літературними даними [28, 49], уміст кортизолу в сироватках хворих на РА є нижчим, ніж у пацієнтів з іншими джерелами запального процесу (кістка, кістковий мозок).

Ураховуючи гендерні особливості РА (жінки хворіють у 3–5, а за деякими даними — у 9 разів частіше, ніж чоловіки), були проведені окремі дослідження гормонального статусу [16, 37]. Так, H.R. van Brink et al. оцінювали базальну секрецію кортизолу в 11 чоловіків і в 27 жінок, з яких 15 — у пременопаузі й 12 — у постменопаузі. Цікаво, що лише в останній групі спостерігали вірогідне зниження вмісту гормону при загостренні РА [41].

Є й інші повідомлення про нормальний чи збільшений базальний рівень кортизолу в крові за наявності РА (М.Ю. Фоломеев и соавт. [10]), особливо на ранніх стадіях хвороби [11, 55], про підвищення продукції кортикостерону в пацієнтів із нормальним вмістом кортизолу [37]. Спираючись на власний клінічний досвід, G. Neeck стверджував, що у хворих зі спонтанними ремісіями РА виявляється значно більш високий рівень кортизолу в крові [15], і з цього приводу не можна не згадати про відому схильність гострого подагричного запалення до зворотного розвитку, яку поряд із специфічними механізмами пов’язують з активацією ГГНС [5, 14].

Навіть за нормального вихідного рівня кортизолу в частини хворих на РА при проведенні провокаційних проб із синактеномдепо чи АКТГ-цинк-фосфатом було виявлено зниження функціонального резерву кори наднирників (Б.Л. Лаврентьев и соавт. [10, 11]). Гіпотезу про первинний характер наднирникової дисфункції при РА підтверджують дані досліджень M. Hedman et al. [35] та B. Gudbjomsson et al. [45]: проведення навантажувальних тестів із кортиколіберином у нелікованих хворих із помірною активністю РА виявило адекватну секрецію АКТГ й недостатнє підвищення вмісту кортизолу. У подібному за дизайном дослідженні I.C. Chikanza et al. функція наднирників була збереженою [28], а в дослідженні G.M. Cash et al.  — навіть підвищеною [51]. Всебічна оцінка ефективності та безпечності різних стратегій та режимів лікування РА також передбачає встановлення їх впливу й на базальну секрецію гормонів ГГНС, і на функціональні резерви органів цієї системи; щодо функціонального стану кори наднирників інформативними є тести з кортикотропіном.

Результати переважної більшості досліджень підтверджують порушення циркадного ритму секреції прозапальних цитокінів і гормонів ГГНС при РА. У здорових осіб рівень IL-6 є максимальним з 1-ї до 4-ї години ранку, вміст кортизолу починає зростати з 2-ї до 8-ї години, повертаючись до вихідного рівня після 12 годин. При РА вміст IL-6 суттєво перевищує норму, але пік концентрації зміщується на проміжок часу між 2-ю та 7-ю годинами. Ознаки РА — ранішня скутість й інші прояви запалення — зменшуються після пробудження в час максимального синтезу кортизолу. При високій активності РА добовий ритм секреції ГК майже втрачається, при помірній спостерігається інвертована періодичність, при цьому середньодобові значення вмісту кортизолу в крові знаходяться в зворотній залежності від активності хвороби [11, 12, 18, 51, 62]. За словами G. Neeck, «у пацієнтів із високим ступенем активності РА добовий ритм секреції АКТГ й кортизолу аналогічний до такого при хворобі Кушинга» [15]. I.C. Chikanza et al. оцінювали вміст кортизолу в сироватках крові хворих на РА та здорових осіб протягом 24 годин: в основній групі рівень гормону виявився зниженим майже в кожному годинному проміжку, за винятком 20:00 [28].

Нарешті, у хворих на РА, у тому числі й на ранніх стадіях, нерідко відзначається збільшення фракції кортизолрезистентних Т-лімфоцитів [60, 62]. R. Schlaghecke et al. досліджували лімфоцитарні ГК-рецептори в 90 хворих на РА, контрольну групу склали 200 здорових осіб. Було виявлено зниження загальної кількості таких рецепторів у хворих на РА, причому зменшення їх афінності чи змін умісту кортизолу в крові не спостерігалося, кореляції між щільністю рецепторів та активністю РА встановлено не було [33]. В іншій роботі йшлось про порушення періодичності субпопуляцій лімфоцитів і циклічних нуклеотидів у них, зокрема, у разі тяжкого РА [12].

Гострою проблемою є те, що саме ГК-терапію вважають чи не найбільш суттєвим предиктором недостатності кори наднирників у хворих на ревматичні захворювання [18]. В окремих раніше проведених дослідженнях гіпокортизолемію спостерігали в усіх пацієнтів, які одержували низькі дози ГК, однак більш важливим для цього пригнічення вважали тривалість гормонального лікування ([2, 45], Б.Л. Лаврентьев и соавт. [10]). Відомо, що гальмування ГГНС зберігається у людини протягом року після одержання нею ГК у дозі ≥ 10 мг/добу впродовж принаймні 3 тижнів. Пульс-терапія ГК супроводжується супресією надниркових залоз, але їх кортизолпродукуюча функція здатна відновитися протягом близько 4 тижнів.

Підгрунтям суглобово-кісткової деструкції та функціональної недостатності опорно-рухового апарату, що в 40 % випадків настає упродовж перших 10 років РА, є хронічний синовіт. Загальновідомо, що до 90 % ерозій — специфічної рентгенологічної ознаки РА — з’являються упродовж 2 років хвороби, а ефект лікування обмежує в часі існування так званого терапевтичного вікна можливостей. При тому доведено, що саме на ранніх стадіях (протягом першого півріччя) хвороби низькі дози ГК не лише мають найбільш виражений симптоматичний ефект — швидке та значне знеболення, зменшення клініко-лабораторних ознак запалення, збереження функціональної активності, покращання апетиту та загального стану, але й обумовлюють більш сприятливий перебіг РА надалі — меншу потребу в НПЗЗ, внутрішньосуглобових ін’єкціях та інших видах лікування, а також проявляють властивості базисного лікування, адже вони сповільнюють рентгенологічне прогресування, цей ефект зберігається навіть упродовж декількох років після припинення їх застосування [30, 31, 47]. Згідно з сучасною стратегією лікування РА, ГК призначають переважно на декілька місяців — до розвитку ефекту базисних засобів (2,5–15 мг/добу в перерахунку на преднізолон — bridge-терапія) — з подальшим поступовим зменшенням дози до відміни; при ревматоїдному васкуліті — у середніх дозах або за методикою пульс-терапії зі швидким переходом на низькі дози. Добова доза ≤ 7,5 мг/добу вважається пороговою фізіологічною — відносно безпечною при тривалому застосуванні, у тому числі й щодо гальмування ГГНС [50, 59].

Цікавим для подальших досліджень можна вважати зіставлення атерогенного потенціалу ГК-терапії та розвитку дисліпідемії при недостатній секреції кортизолу у хворих на РА.

Аналіз літератури свідчить, що раніше були проведені дослідження впливу на кортизолпродукуючу функцію кори наднирників й інших видів лікування РА. Зокрема, щодо фізіотерапевтичних процедур сповіщали про стимулюючу дію кріотерапії [36] та включення до комплексного лікування сульфідної води [10], а ефекти НПЗЗ-терапії розглядались як суперечливі [2, 10]. Стан ГГНС у динаміці сучасної базисної та біологічної терапії фактично не вивчено.

Динаміка ендокринного статусу пацієнтів у процесі прогресування РА розглядається більшістю дослідників як компенсаторно-пристосувальний механізм. Крім того, надзвичайно цікавим є питання впливу сучасних лікарських препаратів, їх комбінованого застосування, а також інтенсивної терапії (у тому числі екстракорпоральних методик) на збереження або відновлення функціонування ГГНС при РА. За результатами дослідження гормонального спектра крові (Н.П. Митьковская и соавт.), підтверджено суттєве зниження функціонального резерву кори наднирників у хворих із високою активністю та резистентним до традиційної терапії перебігом РА. У пацієнтів цієї категорії встановлено зниження функції щитоподібної залози та інсулярного апарату, а також виражений дисбаланс статевих гормонів — насамперед зниження синтезу прогестерону [3]. Подібні результати отримані J.A.P. da Silva [26].

За високої активності РА та резистентності до базисного лікування постає питання проведення інтенсивної терапії (пульс-терапія ГК, метотрексатом, екстракорпоральні методики — аферези) чи біологічної (антицитокінової) терапії. Оцінки впливу останньої на стан ГГНС у проаналізованій літературі не знайдено. На підставі обстеження 333 хворих на РА Н.П. Митьковская и соавт. довели, що проведення комбінованої терапії з включенням кріоплазмаферезу та плазмосорбції підвищує функціональну здатність кори наднирників: активація синтезу ГК підтверджена за результатами навантажувальних проб із кортикотропіном [3].

Узагальнюючи роль порушень нейро-ендокринно-імунної регуляції, зокрема дисфункції ГГНС як важливої ланки патогенезу РА, можна навести цитату з праці Е.Л. Насонова: «При ревматических заболеваниях нормальный воспалительный процесс не приводит к элиминации этиологических повреждающих агентов, которые в большинстве случаев неизвестны. Более того, персистенция повреждающего фактора, часто сочетающаяся с нарушением нормальных механизмов, ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к усилению и хронизации воспаления, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции различных органов и систем организма» [6, c. 45; 7, с. 203–204]. І навіть ураховуючи те, що порушення стану ГГНС в пацієнтів із РА, у тому числі на ранніх стадіях, a priori не є специфічними для цієї хвороби, чи не будуть вони прогностично важливими, як це було встановлено, наприклад, для низки морфологічних її проявів [8]?

Гіпотеза про зв’язок РА з недостатністю кори наднирників була висунута H.F. West 50 років тому [67]. Аргументи на її користь важко заперечити й на сучасному етапі вивчення патогенезу РА:

— при тяжкому РА втрачається добовий ритм секреції кортизолу наднирниками — відбувається зсув максимальних показників базального вмісту гормону в крові на більш пізні години дня;

— тяжкі загострення РА асоціюються з нижчим вмістом кортизолу в крові;

— при ревматоїдному запаленні порушується реакція ГГНС на імунні стимули — прозапальні цитокіни — потенційно на різних її рівнях, а також порушується регуляція в рамках цієї системи;

— у хворих на РА відзначається зниження щільності та/чи дисфункція рецепторів ГК на чутливих клітинах;

— за даними патологоанатомічних досліджень, у померлих пацієнтів з РА, які ніколи не лікувалися ГК, нерідко відзначається гіпоплазія гіпофіза.

Залишається, однак, зрозумілим причинно-наслідковий зв’язок дисфункції ГГНС з розвитком та активністю РА. Чи є порушення нейроендокринно-імунної регуляції ревматоїдного запалення одним із важливих механізмів хронізації та прогресування хвороби, асоційованим або самостійним ризик-фактором несприятливого прогнозу? Безперечно, подальші дослідження стану ГГНС при РА, проведені з використанням сучасних методик обстеження, ефективних стратегій та засобів лікування, із застосуванням багатофакторного аналізу, слід вважати перспективними.


Bibliography

1. Гормональные нарушения при ревматических болезнях / Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова, Н.Г. Клюквина, М.Ю. Фоломеев // Проблема остеопороза в ревматологии / Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. — М.: СТИН, 1997. — С. 251-291.

2. Зверев М.Е. Функция коры надпочечников при ревматоидном артрите в динамике стероидной гормональной терапии // Здравоохранение Казахстана. — 1980. — № 3. — С. 41-42.

3. Митьковская Н.П., Досин Ю.М., Борис А.М. Функциональное состояние щитовидной железы и глюкокортикоидная активность коры надпочечников у больных ревматоидным артритом в процессе проведения криоплазмафереза с плазмосорбцией // Бел. мед. журн. — 2003. — № 3. — С. 55-59.

4. Молекулярные механизмы иммунопатогенеза и терапии при ревматоидном артрите / Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. и др. // Тер. архив. — 2005. — Т. 77, № 12. — С. 88-91.

5. Насонов Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г. Механизмы развития подагрического воспаления // Тер. архив. — 2006. — Т. 78, № 6. — С. 77-84.

6. Насонов Е.Л. Общие представления о системе иммунитета и воспалении // Васкулиты и васкулопатии / Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. — Ярославль: Верхняя Волга, 1999. — С. 43-78.

7. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Иммунопатология ревматических болезней: роль цитокинов // Проблема остеопороза в ревматологии / Е.Л. Насонов, И.А. Скрипникова, В.А. Насонова. — М.: СТИН, 1997. — С. 203-235.

8. Синовиальная оболочка на ранней стадии: клинико-морфологические сопоставления / Каратеев Д.Е., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А., Иванова М.М. // Тер. архив. — 2003. — № 5. — С. 12-20.

9. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике / С.В. Сучков, А.Н. Хитров, Т.Е. Наумова и др. // Тер. архив. — 2004. — № 12. — С. 83-87.

10. Тез. докл. Пленума правления Всесоюзного общества ревматологов. — Орджоникидзе, 1986.

11. Хетагурова З.В. Функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники у больных ревматоидным артритом // Тер. архив. — 1982. — № 6. — С. 92-95.

12. Циркадный ритм клинико-патогенетических признаков ревматоидного артрита / Давлетшин Р.А., Давлетшина Г.Ф., Нурмухаметова Р.А. и др. // Тез. докл. конф. «Хронобиология и хрономедицина». — Уфа, 1985. — Т. 2. — С. 104-105.

13. ACTH, cortisol and prolactin in active rheumatoid arthritis / Lizzio M.M., Ferlisi E.M., Massafra V. et al. // Clin. Rheumatol. — 2002. — Vol. 21(4). — P. 289-293.

14. Activation of melanocortine type 3 receptor as a molecular mechanism for adrenocorticitropic hormone efficacy in gouty arthritis / Getting S.J., Christian H.S., Flower R.J., Perretti M. // Arthr. Rheum. — 2002. — Vol. 46. — P. 2765-2775.

15. Adrenal secretion of cortisol in patients with rheumatoid arthritis / Neeck G., Federlin K., Greaf V. et al. // J. Rheumatol. — 1990. — Vol. 17. — P. 24-29.

16. A study of serum androgen and cortisol levels in female patients with rheumatoid arthritis. Correlation with disease activity / Mirone L., Altomonte L., d’Agostino P. et al. // Clin. Rheumatol. — 1996. — Vol. 15, № 1. — P. 15-19.

17. Baugh J.A., Bucala R. Mechanisms for modulating TNF-alfa in immune and inflammatory disease // Curr. Opin. Drug Discov. — 2001. — Vol. 4(5). — P. 635-640.

18. Bijlsma J.W.J. The use of glucocorticoids in rheumatoid arthritis // New Standarts in Arthritis Care. — 1996. — Vol. 5, № 1. — P. 7-10.

19. Blowers L.E., Jayson M.I., Jasani M.K. Dexamethasone modulated protein synthesis in polymorphonuclear leucocytes: response in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 1988. —Vol. 15. — P. 785-790.

20. Breder C.D., Dinarello C.A., Saper C.B. Interleukin-1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus // Science. — 1988. — Vol. 240. — P. 321-324.

21. Brink H.R. van den, Wijk M.J.G. van, Bijlsma J.W.J. Influence of steroid hormones on proliferation of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. — 1992. — Vol. 31, № 10. — P. 663-667.

22. Corticosteroids selectively inhibit the transcription of the interleukin-1-beta gene and decrease the stability of interleukin-1-beta mRNA / Lee S.W., Tsou A.P., Chan H., Thomas J. et al. // Proc. Natl. Acad. — 1988. — Vol. 85. — P. 1204-1208.

23. Corticotropin-releasing hormone in synovial fluids and tissues of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis / Crofford L.J., Sano H., Karalis K. et al. // J. Immunol. — 1993. — Vol. 90. — P. 1587-1590.

24. Cortisol catabolism by lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis / Klein A., Buskila D., Gladman D. et al. // J. Rheumatol. — 1990. — Vol. 17. — P. 30-33.

25. Cupps T.R., Fauci A.S. Corticosteroid-mediated immunoregulation in man // Immunol. Rev. — 1982. — Vol. 65. — P. 133-155.

26. Da Silva J.A.P. Relationship between glucocorticoids and gonadal steroids in rheumatoid arthritis // Ann. N.Y. Acad. — 2002. — Vol. 966. — P. 158-165.

27. Dayer J.M. The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestations of rheumatoid arthritis // Rheumatology. — 2003. — Vol. 42 (Suppl. 2). — P. 3-10.

28. Defective hypothalamic response to immune and inflammatory stimuli in patients with rheumatoid arthritis / Chikanza I.C., Petrou P., Kingsley G., Chrousos G., Panayi G.S. // Arthritis Rheum. — 1992. — Vol. 35. — P. 1281-1288.

29. Dysregulation of the hypothalamo-pituitary axis in rheumatoid arthritis / Jorgensen C., Bressot N., Bologna C., Sany J. // J. Rheumatol. — 1995. — Vol. 22, № 10. — P. 1829-1833.

30. Effects of cortisone acetate and pituitary ACTH on rheumatoid arthritis, rheumatic fever and certain other conditions: a study in clinical physiology / Hench P.S., Kendall E.C., Slocumb C.H., Polley H.F. // Arch. Intern. Med. — 1950. — Vol. 85. — P. 546-566.

31. Fauci A.S., Dale D.C., Balow J.E. Glucocorticoid therapy: mechanisms of action and clinical considerations // Ann. Int. Med. — 1976. — Vol. 84. — P. 304-315.

32. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA / Bijlsma J.W., Boers M., Saag K.G., Furst D.E. // Ann. Rheum Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 1033-1037.

33. Glucocorticoid receptors in rheumatoid arthritis / Schlaghecke R., Kornely E., Wollenhaupt J., Speckler C. // Arthr. Rheum. — 1992. — Vol. 35, № 7. — P. 740-744.

34. Harris E.D.Jr. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 322, № 18. — P. 1277-1289.

35. Hedman M., Neilsson E., de la Torre B. Low blood and synovial fluid levels of sulpho-conjugated steroids in rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 1992. — Vol. 10, № 1. — P. 25-30.

36. Hormonal and haemodynamic changes caused by whole body cooling in patients with rheumatoid arthritis / Zagrobelny Z., Halawa B., Hegrucz-Kawecka M. et al. // Pol. Arch. Med. Wewn. — 1992. — T. 87, № 1. — S. 34-40.

37. Hormonal pattern in women affected by rheumatoid arthritis / Valentino R., Savastano S., Tommaselli A.P. et al. // J. Endocrinol. Invest. — 1993. — Vol. 16, № 8. — P. 619-624.

38. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical and gonadal functions in rheumatoid arthritis / Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C. et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2003. — Vol. 992. — P. 107-117.

39. Inadequately low serum levels of steroid hormones in relation to interleukin-6 and tumor necrosis factor in untreated patients with rheumatoid arthritis and reactive arthritis / Straub R.H., Paimela L., Peltomaa R. et al. // Arthr. and Rheum. — 2002. — Vol. 46(3). — P. 654-662.

40. Inflammatory and hormonal measures predict neurophychological functioning in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients / Kozora E., Laudenslager M., Lemiiex A. et al. // J. Int. Neurophychol. — 2001. — Vol. 7(6). — P. 745-754.

41. Influence of disease activity on steroid hormone levels in peripheral blood patients with rheumatoid arthritis / Brink H.R. van, Blankenstein M.A., Koppeschaar H.P.F., Bijlsma J.W.J. // Clin. Exp. Rheumatol. — 1993. — Vol. 11. — P. 649-652.

42. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis / Boers M., Nurmohamed M., Doelman C. et al. // Ann. Rheum.Dis. — 2003. — Vol. 62, № 9. — P. 842-845.

43. Influence of proinflammatory (IL-1-alfa, IL-6, TNF-alfa, IFN-gamma) and anti-inflammatory (IL-4) cytokines on chondrocyte function / Schuerwegh A.J., Dombrecht E.J., Stevens W.J. et al. // Osteoarthr. Cartilage. — 2003. — Vol. 11(9). — P. 681-687.

44. Inhibitory effect of TNF-alfa antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis / Brennan F.M., Chantry D., Jackson A. еt al. // Lancet. — 2001. — Vol. 2. — P. 244-247.

45. Intact adrenocorticotropic hormone secretion but impaired cortisol response in patients with active rheumatoid arthritis. Effect of glucocorticoids / Gudbjomsson B., Skodseid B., Oberg K. et al. // J. Rheumatol. — 1996. — Vol. 23, № 4. — P. 596-602.

46. Interleukin-1 stimulates the secretion of hypothalamic corticotropin releasing factor / Sapolsky R., Rivier C., Yamamoto G., Plotsky P., Vale W. // Science. — 1987. — Vol. 238. — P. 522-524.

47. Low dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease modifying properties and side effects: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial / Everdingen A.A. van, Jacobs J.W.G., Siewertsz van Reesema D.R., Bijlsma J.W.J. // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 136. — P. 1-12.

48. Nakamura N., Yoshino S., Kouda M. A study of neuropeptides and cytokines in sera from patients with rheumatoid arthritis // Arerugi. — 1993. — Vol. 42 (Suppl. 12). — P. 1806-1811.

49. Panayi G.S. A defect in the neuroendocrine axis in rheumatoid arthritis: pathogenetic implications // Clin. Exp. Rheumatol. — 1993. — Vol. 11 (Suppl. 8). — P. 583-585.

50. Pincus T., Sokka T., Stein C.M. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 136. — P. 76-78.

51. Pituitary-adrenal axis responsiveness to ovine corticotropin releasing hormone in patients with rheumatoid arthritis treated with low dose prednisone / Cash G.M., Crofford L.J., Galucci W.T., Sternberg E.M. et al. // J. Rheumatol. — 1992. — Vol. 19, № 11. — P. 1692-1696.

52. Pitzalis C., Panayi G.S. Inhibition of leucocyte-endothelial interaction, homotypic and heterotypic adhesion by corticosteroids: a possible mechanism for their antiinflammatory action // Arthr. Rheum. — 1993. — Vol. 36 (Suppl.). — S. 246.

53. Prolactin / cortisol ratio in rheumatoid arthritis / Zoli A., Ferlisi E.M., Lizzio M.M. et al. // Ann. N.Y. Academy of Sciences. — 2002. — Vol. 966. — P. 508-512.

54. Regulation of adrenocortical function by cytokines-relevance for immuno-endocrine interaction / Marx C., Ehrhart-Bornstein M., Acherbaum S., Bornstein S. // Horm. Metab. Res. — 1998. — Vol. 30, № 6–7. — P. 416-420.

55. Relationship between blood and joint tissue DHEAS levels in rheumatoid arthritis and osteoarthritis / de la Torre B., Hedman M., Neilsson E. et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 1993. — Vol. 11, № 6. — P. 597-601.

56. Release of multiple hormones by a direct action of interleukin-1 on pituitary cells / Bernton E.W., Beach J.E., Holaday J.W. et al. // Science. — 1987. — Vol. 238. — P. 519-521.

57. Renkawitz R., Eggert M. Molecular aspects of glucocorticoid hormone action in rheumatoid arthritis / Cytokine Cell Mol. Ther. — 2002. — Vol. 7(2). — P. 61-69.

58. Rook G.A.W., Hernandez-Pando R., Lightman S.L. Hormones, peripherally activated prohormones and the regulation of Th1 / Th2 balance // Immunol. Today. — 1994. — Vol. 15. — P. 301-303.

59. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data / Da Silva J.A.P., Jacobs J.W.G., Kirwan J.R. et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65. — P. 285-293.

60. Scheinecker C., Smolen J.S. Essentials pathogenesis of rheumatoid arthritis — the role of T-cells. — London: CMG Ltd., 2005. — 24 p.

61. Sierakowski S., Bernacka K., Lachowicz M., Chwiecko J. Concentrations of IL-6 and TNFalfa in the serum of patients with rheumatoid arthritis in the course of disease // Reumatologia. — 1996. — T. 34, № 2–3. — S. 184-190.

62. Sierakowski S., Picewicz-Gordzikiewicz B., Domyslawska I. Os podwzgorne-przysadka-nadnercza a reumatoidalne zapalenie stawow // Reumatologia. — 1996. — T. 34, № 2–3. — S. 123-128.

63. Smith J.B., Haynes M.K. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 136. — P. 908-922.

64. Taylor P.C. Anti-cytokines and cytokines in the treatment of rheumatoid arthritis // Curr. Pharm. Des. — 2003. — Vol. 9(14). — P. 1095-1106.

65. The stress response and the regulation of inflammatory disease / Sternberg E., Chrousos G., Wilder R. et al. // Ann. Int. Med. — 1992. — Vol. 117. — P. 854-866.

66. Uthman I., Senecal J.L. Onset of rheumatoid arthritis after surgical treatment of Cushing’s disease // J. Rheumatol. — 1995. — Vol. 22, № 10. — P. 1964-1966.

67. West H.F. Corticosteroid metabolism and rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1957. — Vol. 16. — P. 173-181.

68. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interaction and autoimmunity // Ann. Rev. Immunol. — 1995. — Vol. 13. — P. 307-338.  


Back to issue