"Kidneys" Том 7, №3, 2018

Захворюваність на рак передміхурової залози (РПЗ) сьогодні в Європі становить близько 11 % усіх злоякісних новоутворень і нараховує до 2,6 мільйона нових випадків на рік. Незважаючи на повне усвідомлення причин РПЗ, слід зазначити існуючу взаємодію низки первинних чинників ризику у пухлинному генезі: похилий вік, індивідуальна генетична схильність, що сприяє взаємодії з факторами навколишнього середовища, такими як інфекційно-запальні захворювання, дієта та індекс маси тіла [2]. Інший ключовий параметр, який слід брати до уваги в контексті діагностичного спостереження за такими хворими, — це сироватковий рівень простат-специфічного антигена (ПСА) — глікопротеїну, що виробляється клітинами передміхурової залози та збільшується в плазмі крові в разі ушкодження залозистого епітелію при доброякісній гіпертрофії передміхурової залози, простатиті або РПЗ. На сучасному етапі єдиним тестом, що вирогідно підтверджує діагноз РПЗ, є біопсія — видалення невеликих зразків тканин для мікроскопічного дослідження та градаційна оцінка за шкалою Глісона. В деяких випадаках РПЗ обумовлений повільним темпом пухлинного росту, отже, є необхідність у проведенні менш інвазивного тестування перед здійсненням біопсії, яка повинна бути обмеженою лише пацієнтами з високою ймовірністю раку. У цьому контексті, незважаючи на неможливість уникнення від біопсії, що є обов’язковим кроком перед операційним втручанням, інструментальна візуалізація відіграє вирішальну роль в алгоритмі діагностичного ведення пацієнтів із РПЗ [23]. Нині на дотерапевтичному етапі у хворих на РПЗ застосовують трансректальне ультразвукове дослідження (ТРУЗД), що забезпечує візуалізацію в режимі реального часу обсягу ураження передміхурової залози, а також відмінності між периферійною та перехідною зонами. Мультипараметрична магнітно-резонансна томографія (мпМРТ) є найбліьш точною, неінвазивною, морфологічною методикою діагностичної візуалізації РПЗ [32]. Т2 зважене (Т2W) та дифузійне зважене зображення (DWI) забезпечують найкращі можливості для мпМРТ. Т2W дає високу роздільну здатність у диференціальній діагностиці анатомічних деталей органа, в той час як DWI засноване на броунівському русі вільної води в межах тканини залози та визначає обмеження в русі води через збільшення щільності тканин при злоякісних захворюваннях порівняно з нормальною тканиною [42]. Передтерапевтичне діагностичне дослідження повинне включати також здійснення остеосцинтиграфії (ОСГ), яка є високочутливим методом виявлення кісткових метастазів при РПЗ, незважаючи при цьому на доволі низьку специфічність. Значно кращі результати можна отримати при виконанні ОСГ на однофотонному емісійному комп’ютерному томографі (ОФЕКТ) завдяки підвищенню діагностичної точності зображення [15]. Незважаючи на те, що базовими методами візуалізації при РПЗ залишаються ТРУЗД і мпМРТ, за допомогою даних методик не вдається виявити ранні функціональні зміни, що відбуваються на молекулярному рівні в патологічному вогнищі [25]. В таких випадках набуває актуальності застосування позитронно-емісійної томографії/комп’ютерної томографії (ПЕТ/КТ) з 18F фторидом натрію (18F-NaF), що має більшу чутливість порівняно з ОСГ та ОФЕКТ [43]. 

У 2016 році Американська асоціація урології розробила оновлені рекомендації щодо РПЗ, основною метою яких було оптимізувати політику діагностичного скринінгу, спрямовану на зростання рівня раннього виявлення хворих на РПЗ і зниження показника летальності [3]. В даному сценарії роль діагностичної візуалізації за допомогою ТРУЗД як першої ланки скринінгу розглядається в контексті проведення направленої біопсії передміхурової залози. Наступною ланкою скринінгу є застосування мпМРТ, що має значно вищу діагностичну чутливість, але низьку специфічність. Разом із тим високих показників діагностичної інформативності було досягнуто за допомогою застосування асоційованих зображень мпМРТ, таких як T2W з DWI та/або Н1-спектроскопією [42]. Завдяки впровадженню нових методів діагностичної візуалізації, таких як ПЕТ/КТ і ПЕТ/МРТ, вдається отримати найвищі показники діагностичної інформативності. В той час як детальну інформацію стосовно анатомо-морфологічних параметрів надає КТ або МРТ, параметри функціональних і метаболічних змін у патологічному вогнищі отримують через ПЕТ [9, 29]. Зокрема, оскільки МРТ є найбільш точним і специфічним методом морфологічної візуалізації, що забезпечує високу роздільну здатність анатомічних структур, її комбінація з ПЕТ-дослідженням вважається оптимальною комбінацією візуалізуючих методів у діагностиці РПЗ, навіть порівняно з ПЕТ/КТ [28]. Більше того, висока функціональна роль даної методики надає клініцисту важливу інформацію, яка є корисною не тільки на діагностичному, але й на прогностичному рівні. Слід зазначити, що радіоактивні ліганди мають можливість простежити майже будь-який патофізіологічний шлях патологічного вогнища, тим самим здатні характеризувати захворювання на ранніх стадіях і прогнозувати його наслідки. Одним із радіофармпрепаратів (РФП), який широко використовуються в онкологічній практиці, є 18-фтор-дезоксиглюкоза (18F-ФДГ), що є біологічним аналогом глюкози та відіграє ключову роль у діагностиці широкого спектра новоутворень, завдяки підвищеній концентрації глюкози в злоякісних пухлинних клітинах, де є підвищений анаеробний гліколіз [22]. Однак результати ПЕТ із 18F-ФДГ у хворих на РПЗ є не такими інформативними, як при інших пухлинних захворюваннях внаслідок низької активності обміну речовин у клітинах пухлин передміхурової залози. Таким чином, проведення ПЕТ із 18F-ФДГ обмежується лише випадками низькодиференційованих гормоностійких пухлин передміхурової залози через збільшення поглинання пухлинними клітинами 18F-ФДГ [24]. 

За даними літературних джерел, на сьогодні в рутинній практиці з метою стадіювання або рестадіювання пухлинного процесу, а також оцінки метастазів у кісткову тканину застосовують ОСГ з ^99mTc (технецієм) — метилдифосфонатом (^99mTc-МДФ) або іншими радіоактивно міченими фосфонатами, які накопичуються в ділянках із підвищеною остеобластичною активністю, що спостерігається у вогнищах метастатичного ураження скелета та дозволяє їх раннє виявлення. На жаль, у вогнищах травматичного ураження скелета та патологічних осередках при дегенеративних захворюваннях суглобів також спостерігається підвищене поглинання фосфонатів, що іноді може призводити до хибно-позитивних результатів [13].

Значне покращення візуалізації може бути досягнуто за допомогою ОФЕКТ або ОФЕКТ/КТ, що дає можливість проводити диференціальну діагностику пухлинного процесу з використанням даних оцінки КТ. Альтернативне використання ПЕТ/КТ із 18F-NaF, незважаючи на подальше вдосконалення показника чутливості методики, поки що не вважається методом вибору через його низьку рентабельність та підвищений ризик хибнопозитивних результатів, які обумовлені кращим просторовим розділенням, що сприяє отриманню більшої кількості концентраційних уражень. Крім того, за допомогою ОСГ і ПЕТ із 18F-NaF неможливо диференціювати локальні рецидиви злоякісних пухлин або визначити залучення в онкологічний процес лімфатичних вузлів [14].

На сучасному етапі у хворих на РПЗ значної актуальності набуває діагностична візуалізація за допомогою ПЕТ/КТ із похідними холіну завдяки наявності холіну у фосфоліпідах клітинних мембран передміхурової залози, концентрація якого підвищується при злоякісному ураженні. Радіофармпрепарат 11С (вуглець)-холін доступний лише в ПЕТ-центрах, що мають у структурі власний циклотрон [4, 6, 35]. Згідно з даними літературних джерел, застосування 11С-холіну потребує швидкої діагностичної візуалізації, яку необхідно проводити вже через 1 хвилину після внутрішньовенного введення РФП. Тому, незважаючи на досить ефективне виявлення місцевих рецидивів пухлинного процесу передміхурової залози за допомогою ПЕТ із 11С-холіном, може діагностуватись значна кількість хибнонегативних результатів оцінки кісткових метастазів [12]. І навпаки, ПЕТ із 18F-флюорохоліном (18F-ФХ), який доволі щвидко екскретується з сечею, має низьку діагностичну інформативність щодо виявлення місцевих рецидивів, але, з іншого боку, дозволяє ефективно диференціювати метастази в регіональні лімфатичні вузли та кістки скелета [7]. 

На основі емпіричних даних було запропоновано діагностичний протокол виконання ПЕТ-дослідження з РФП холіну, якій підсумовував попередній досвід дослідників [17]. Підготовка пацієнтів включала дотримання дієти з низьким умістом холіну, принаймні за 4 години до початку обстеження. Протокол ПЕТ-дослідження починався зі сканування в динамічному режимі протягом 8 хвилин. Після внутрішньовенного введення РФП здійснювали дослідження в ранній статичній фазі, упродовж максимум двох хвилин після введення радіологічного індикатора (щоб уникнути перешкод візуалізації від фізіологічного захоплення РФП сечовим міхуром). На наступному етапі виконували ПЕТ-сканування у відстроченій фазі, через 2 години після введення РФП, з метою візуалізації метастазів у кістки скелета.

Незважаючи на те, що ПЕТ-дослідження з РФП на основі холіну сьогодні є радіонуклідним методом вибору при обстеженні пацієнтів із РПЗ, вони показали в деяких дослідженнях низку недоліків, що заохочувало дослідників на випробування нових діагностичних радіоактивних сполук. Ідеться про те, що радіоактивні ліганди на основі холіну не є специфічними пухлинними індикаторами РПЗ і мають обмежену діагностичну цінність при встановленні первинного діагнозу [10, 11, 30, 36].

ПСМА — це трансмембранний білок, фізіологічно виражений на клітинній поверхні здорової передміхурової залози та інших тканин, таких як слинні залози та нирки, концентрація якого приблизно в тисячу разів збільшується при РПЗ [21]. Із патофізіологічної точки зору ПСМА функціонує як гідролаза фолієвої кислоти, таким чином він є залученим до пухлинного росту при РПЗ через збільшення рівня фолатів [43]. Слід зазначити, що збільшення концентрації ПСМА було знайдено в периферичній стромальній тканині солідних пухлин, що свідчить про можливу його участь у процесах неоангіогенезу завдяки своєму вибірковому визначенню. У пацієнтів із РПЗ і метастазами РПЗ у лімфатичні вузли даний аспект ПСМА можна використовувати як мішень для діагностичної візуалізації та застосовувати з терапевтичною метою, особливо в тих випадках, коли похідні холіну виявили низьку чутливість і специфічність у пацієнтів із РПЗ. Дослідження з ПСМА-лігандами набувають актуальності у хворих із низьким рівнем ПСА (нижче 1 нг/мл), у випадках біохімічного рецидиву РПЗ або при високих кількісних показниках, згідно з оцінкою за шкалою Глісона, коли експресія ПСМА зазвичай вища [8] (рис. 1).

Першим специфічним ПСМА-лігандом був ¹¹¹In -капромаб пендетид (Prostascint^®), ¹¹¹In (індій), мічений анти-ПСМА антитілом, застосування якого було досить обмеженим через його зв’язування з внутрішньоклітинним доменом ПСМА [41]. Даний аспект передбачав, що поглинання ліганду можливе лише після інтерналізації або в клітинах із порушеними мембранами [31, 35]. У подальшому кілька ПСМА-орієнтованих ПЕТ-маркерів було розроблено в різних дослідницьких групах, що показували багатообіцяючі результати для точного встановлення первинного РПЗ і діагностики біохімічного рецидиву РПЗ, навіть у випадку незначного підвищення ПСА. 

У країнах Європи більш широкого застосування з діагностичною та терапевтичною метою набули радіонукліди ⁶⁸Ga (галію), мічені лігандами ПСМА.

Ліганд ПСМА-11 має низку переваг перед Prostascint^®, оскільки характеризується високою спорідненістю до зв’язування з ⁶⁸Ga [26, 35]. Маркування ліганду радіонуклідом ⁶⁸Ga — легкодоступна й економічно ефективна процедура, що забезпечує зменшення неспецифічного зв’язування, значно підвищує специфічну інтерналізацію [19]. Крім того, ⁶⁸Ga-ПСМА-11 має добрі кінетичні властивості, швидку елімінацію з крові та паренхіматозних органів, низьке накопичення в печінці та високу питому концентрацію ПСМА в пухлині [47] (рис. 2). 

Останніми роками результати аналізу діагностичної інформативності досліджень ПЕТ/КТ із ⁶⁸Ga-ПСМА-11 перевищили відповідні показники візуалізації з ^99mTc-МДФ у контексті оцінки метастазів РПЗ у регіональні лімфатичні вузли [49]. Ці дані підтвердили високий потенціал ⁶⁸Ga-ПСМА-11 та його клінічну корисність при виявленні рецидивів РПЗ у хворих із незначним підвищенням ПСА (рис. 2), у той час як дослідження з ¹¹C-холіном, незважаючи на широке використання, продемонстрували низькі показники чутливості. Нещодавно було доведено інший підхід використання модифікованого ліганду ПСМА-617, маркованого ⁶⁸Ga [46]. У порівнянні з ПСМА-11 ліганд ПСМА-617 також дозволяє встановлювати стійкі зв’язки з терапевтичними радіонуклідами, наприклад з ¹⁷⁷Lu (лютецієм), що має значний потенціал у контексті діагностично-лікувального підходу у хворих на РПЗ [1, 5]. 

Інші дослідники ретроспективно оцінювали реакцію пухлинної тканини, побічні ефекти та показник виживання в групі хворих (n = 28) із метастатичними кастраційно-стійкими формами РПЗ у відповідь на радіолігандну терапію ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617. Результати показали добру переносимість лікування при зниженні рівня ПСА у 75 % пацієнтів після двох циклів терапії [37].

Дослідники з Інституту Пола Шеррера запропонували у доклінічному обстеженні клітинних ліній РПЗ, для радіологічної діагностики, застосування ⁴⁴Sc (скандію)-ПСМА-617 у комплексуванні з ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 при порівнянні з тандемом ⁶⁸Ga-ПСМА-11 і ⁶⁸Ga-ПСМА-617. ⁴⁴Sc може бути вироблений із високою радіонуклідною частотою (> 99 %) і при високій активності (> 2 ГБк) за допомогою ядерної позитронно-нейтронної реакції в невеликих циклотронах, вже доступних у світових ПЕТ-центрах. Також ⁴⁴Sc порівняно з ⁶⁸Ga має в чотири рази довший період напіврозпаду (3,97 год проти 68 хв), що забезпечує сателітну доставку ⁴⁴Sc до ПЕТ-центрів, які не мають циклотронів [3]. У цьому дослідженні автори продемонстрували практично однаковий розподіл радіоіндикаторів ⁴⁴Sc-ПСМА-617 і ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 у період візуалізації у порівнянні з ⁶⁸Ga-ПСМА-11. Зокрема, в цьому і є основна перевага ⁴⁴Sc, а також аналогічна з ¹⁷⁷Lu фармакокінетика ліганду, що дає можливість робити точний прогноз його розподілу в тканинах на основі результатів ПЕТ-зображень із ⁴⁴Sc-ПСМА-617 [45]. 

Слід зазначити, що багатообіцяюча роль ПСМА-радіокерованої хірургії все ще до кінця не вивчена та потребує більшої кількості клінічних досліджень і багатострокових спостережень [33, 34, 38]. На жаль, томографічні апарати ПЕТ/КТ не завжди доступні як звичайні сцинтиграфічні системи, що є перешкодою для рутинної візуалізації з ПСМА-лігандом [7, 20, 40]. У цьому сенсі інша група дослідників оцінила діагностичну роль ОФЕКТ/КТ-візуалізації для клінічних закладів, що не мають у своїй структурі ПЕТ-систем [16, 27, 39, 44]. Автори проаналізували результати 50 пацієнтів із клінічним діагнозом біохімічного рецидиву РПЗ, яким у 30-денний період було виконано ОФЕКТ/КТ та ОСГ з ^99mTc, а також МРТ. ОФЕКТ/КТ із ПСМА показала кращу діагностичну інформативність у контексті виявлення метастазів РПЗ у регіональні лімфатичні вузли та кістки скелета при порівнянні з ОСГ (50,0 і 42,0 %) відповідно та з МРТ (24,0 і 20,0 %) відповідно. Також ОФЕКТ/КТ із ПСМА забезпечує більш високу частоту виявлення вказаних метастазів при рівні ПСА ≤ 1 нг/мл. 

Отже, в даному дослідженні ОФЕКТ/КТ із ПСМА змінили діагностично-терапевтичний підхід у 31 хворого на РПЗ (62 % випадків), що сприяє покращенню клінічних результатів [44]. Проте для підтвердження даного тезису необхідне подальше додаткове вивчення перспективних маркерів ОФЕКТ з метою раннього виявлення локально-рецидивуючих форм та метастатичного поширення РПЗ.

Рецептор бомбезину/рецептор пептиду гастрину (РПГ) також являє собою перспективний сегмент діагностично-лікувального підходу у хворих на РПЗ із застосуванням β+- та β–-випромінювачів. 

Застосування ex vivo досліджень продемонстрували надмірну експресію РПГ при низці злоякісних пухлин, зокрема при РПЗ і нейроендокринних пухлинах в 63–100 %, що є перспективним напрямком для діагностично-лікувального застосування в даному сегменті.

Інші дослідники оцінили 7 пацієнтів із діагностованим біохімічним рецидивом РПЗ, яким було здійснено ПЕТ-сканування з ⁶⁸Ga-ПСМА-11 та ПЕТ/МРТ з ⁶⁸Ga-ДОТА (тетраазациклододекан-тетраоцтовою кислотою). Мета їхнього дослідження полягала в безпосередньому порівнянні розподілу в органах і системах обох лігандів. ⁶⁸Ga-ПСМА-11 показав високе накопичення в тонкому кишечнику, нирках і сечовому міхурі, в той час як ⁶⁸Ga-ДОТА — високий рівень накопичення в підшлунковій залозі та сечовому міхурі. Було визначено, що ⁶⁸Ga-ДОТА може бути більш корисним для виявлення абдомінальних і тазових пухлинних вогнищ, у той час як поглинання в кишечнику може маскувати невеликі за розміром вогнищеві ураження.

Алгоритм прийняття діагностичного рішення у хворих на РПЗ враховує мультидисциплінарний підхід до кожного етапу даного процесу — від встановлення первинного діагнозу, стадіювання, рестадіювання до призначення лікувальних процедур. У цьому контексті ядерна медицина відіграє ключову роль при визначенні активності захворювання, що характеризує пухлину з функціональної точки зору у хворих на рецидив РПЗ і підвищенням рівня ПСА [48]. Похідні холіну, зокрема 18F-ФХ, на сучасному етапі є найбільш часто використовуваними маркерами у хворих на РПЗ, проте їх діагностичне значення знижується у випадку біохімічного рецидиву РПЗ і незначного підвищення рівня ПСА, коли застосування 18F-ФХ виявилось не таким успішним. У цьому сенсі на сучасному етапі ліганди ПСМА є найбільш іноваційними сполуками для діагностики та терапії хворих на РПЗ, а також ранньої оцінки метастазів у регіональні лімфатичні вузли та кістки скелета, навіть у пацієнтів із незначним підвищенням рівня ПСА та високим балом за шкалою Глісона. Проте необхідні подальші дослідження з метою безпосереднього порівняння нових лігандів у однакових клінічних умовах та в більш численних діагностичних групах, що сприятиме вирішенню питань щодо пошуку найбільш чутливого маркера та умов його кращого використання. На сучасному етапі численні дослідження з ПСМА-лігандами тривають і, напевне, в майбутньому визначать та стандартизують оптимальний діагностично-лікувальний алгоритм у пацієнтів із РПЗ при будь-яких клінічних сценаріях. 

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Рецензент: д.м.н. В.Ю. Кундин.