Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология. Проктология (650) 2018 (тематический номер)

Дослідження жовчних кислот — основа нової концепції терапії. УДХК та нор-УДХК: дві жовчні кислоти для майбутнього, і не тільки в гепатології

XXV конференція на тему жовчних кислот, організована Falk Foundation e.V. 6–7 липня 2018 року в Дубліні, викликала надзвичайний інтерес: вона зібрала 520 вчених із 40 країн — більше, ніж у всі попередні рази. Це підкреслює зростання важливості досліджень жовчних кислот не тільки для базових, але й для клінічних досліджень. Проводяться клінічні розробки всього спектра жовчних кислот, аналогів жовчних кислот, агоністів і антагоністів фарнезоїдного Х-рецептора і TGR5, велика увага приділяється потенціалу позитивного впливу на захворювання печінки й шлунково-кишкового тракту. Також наявні багатообіцяючі нові дані щодо двох жовчних кислот — урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) і нор-УДХК. УДХК вже давно є головною складовою першої лінії терапії первинного біліарного холангіту. Згідно з початковими результатами in vitro, що демонструють позитивний ефект щодо порушення кишкового бар’єра, ця жовчна кислота також може бути корисною при запальних захворюваннях кишечника, таких як виразковий коліт. З іншого боку, підвищується інтерес до нор-УДХК у лікуванні первинного склерозуючого холангіту. На даний час все ще не існує ефективного лікування цієї «чорної скриньки» гепатології. Після надзвичайно успішних результатів дослідження фази II, що були висвітлені професором Dr. Michael Trauner (Відень, Австрія), із нетерпінням чекають на результати фази III. Також нор-УДХК демонструє позитивний вплив на метаболічні захворювання печінки, зокрема неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП).

Хоча дослідження жовчних кислот йдуть повним ходом, поки що є доступними тільки дві речовини, що здійснюють терапевтичне втручання в комплексну систему метаболізму жовчних кислот. Урсодезоксихолева кислота (наприклад, Урсофальк®) є жовчною кислотою, що використовувалася в медицині тривалий час. Вона призначається для лікування холестазу при первинному жовчному холангіті і є препаратом першої лінії терапії за даним показанням. Агоніст фарнезоїдного Х-рецептора — обетихолева кислота нещодавно стала доступною для комбінованої терапії в нон-респондерів (пацієнтів, які не відповідають на лікування). На даний час не схвалений жодний препарат для лікування первинного склерозуючого холангіту (ПСХ). Було доведено, що УДХК має тільки помірну ефективність при ПСХ. Це не стосується нор-УДХК: вона продемонструвала дуже добру ефективність при ПСХ у дослідженні фази II і незабаром буде вивчатися в дослідженні фази III.

УДХК і нор-УДХК: не збирайте все докупи

Trauner підкреслює, що нор-УДХК і УДХК є абсолютно різними молекулами з істотними відмінностями фармакологічного профілю. Нещодавно розроблена нор-УДХК має скорочений боковий ланцюг, що обмежує можливості кон’югації. Це призводить до холегепатичного шунтування з індукцією бікарбонатного холерезу, що захищає від токсичних жовчних кислот. УДХК, з іншого боку, проходить через ентерогепатичний цикл. Крім того, у нор-УДХК спостерігаються протизапальні й антифібротичні ефекти. Досі імуномодулюючі ефекти відзначалися тільки в нор-УДХК, а не в УДХК. Це ще більше підкреслює статус нор-УДХК як незалежного активного агента.

Нор-УДХК уже в дослідженні фази III при ПСХ

У європейському багатоцентровому плацебо-конт–рольованому дослідженні за участю 161 пацієнта нор-УДХК продемонструвала вражаючі результати щодо ПСХ. У добових дозах 500, 1000 і 1500 мг жовчна кислота викликала суттєве покращення при холестазі. Протягом 12 тижнів спостерігалося значне зниження рівня лужної фосфатази порівняно з групою плацебо, як наголосив Trauner. Цей ефект був дозозалежним, причому найкращий ефект було досягнуто при прийомі максимальної дози 1500 мг/добу (зниження лужної фосфатази становило –26, –17,3 і –12,3 % відповідно проти +1,2 % у групі плацебо). Ефективність нор-УДХК не залежала від попереднього лікування УДХК і відповіді на нього. Іншими словами, навіть нон-респондери щодо УДХК мали певну вигоду від лікування нор-УДХК. Профіль безпеки препарату був на рівні плацебо (Fickert P. et al. // J. Hepatol. 2017; 67: 549-558). Ці результати дали підстави для проведення подальшого дослідження фази III.

Лікування НАЖХП із метою профілактики прогресування

Крім того, нор-УДХК мала сприятливий вплив на метаболічні захворювання печінки, такі як НАЖХП, що включає підвищений ризик виникнення неалкогольного стеатогепатиту, фіброзу й цирозу печінки. Це продемонстровано в рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні фази IIa, під час якого порівнювали ефект прийому нор-УДХК 500 мг/добу і 1500 мг/добу з плацебо. При прийманні добової дози 1500 мг протягом 12 тижнів спостерігалося вірогідне зниження рівня аланінамінотрансферази (–17,4 % проти –4,2 % і +10,4 % відповідно; p < 0,0001). Цей ефект підтверджується аналізом щодо жорсткості печінки й стеатозу печінки. В експериментальних дослідженнях на тваринах позитивний вплив на жирову печінку супроводжувався антиатеросклеротичними ефектами. На моделі мишей з ApoE при використанні нор-УДХК спостерігалися суттєве зменшення стеатозу печінки та запалення й зменшення аортальних бляшок та інфільтрації макрофагів, пояснив Dr. Tarek Moustafa (Грац, Австрія).

УДХК ефективна навіть при виразковому коліті?

УДХК може впливати не тільки на печінкові й біліарні захворювання, але, можливо, і на кишкові розлади. Дослідження in vitro та in vivo демонструють позитивний вплив УДХК на функцію кишкового бар’єра й вивільнення запальних цитокінів з епітеліальних клітин товстої кишки. Як пояснив Dr. Stephen J. Keely (Дублін, Ірландія), жовчна кислота також сприяє повній регенерації епітеліальних ран. Експерт зазначив, що це ставить питання, чи може УДХК бути потенціальним новим засобом для лікування виразкового коліту.