Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" №12 (667), 2018

Back to issue

Клиническая значимость определения реверсивного трийодтиронина (rТ3) или антитиреоида

Authors: Мельник А.А.,
к.б.н., руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Щитовидная железа (ЩЖ) является чрезвычайно важным элементом для общего здоровья человека. Гормоны ЩЖ необходимы для нормального функционирования всех тканей в организме. Они контролируют активность ферментов, скорость поглощения кислорода, образование и освобождение энергии, процессы роста, дифференцировку тканей, синтез некоторых клеточных белков и др. Наиболее важными гормонами, секретируемыми ЩЖ, являются гормоны тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), деятельность которых контролируется гипофизом и гипоталамусом. Т4 не проявляет биологической активности, и его рассматривают как прогормон или плазменное депо тиреоидных гормонов. В то же время Т3 — это биоактивная форма гормона ЩЖ, активность которого в 5 раз выше, чем у Т4.

Существует еще один гормон, участвующий в поддержании функции щитовидной железы, — реверсивный, или обратный, трийодтиронин (rТ3). Реверсивный rТ3 (3,3`5`-трийодтиронин) представляет собой изомер Т3 (3,5,3`-трийодтиронин) и является метаболически неактивным метаболитом Т4. Образуется реверсивный rT3 удалением атома йода во внутреннем кольце, а активный Т3 — во внешнем кольце Т4 (рис. 1).
Реверсивный Т3 является третьим по распространенности йодтиронином, выделяемым ЩЖ в кровоток (1 %). На долю Т4 и Т3 приходится соответственно 90 и 9 %. Их количество определяется активностью ферментов — дейодиназ, регуляция которых осуществляется гормонами, факторами питания и физиологическими условиями. В настоящее время описаны три группы ферментов, известные как дейодиназы йодтиронинов — D1, D2, D3, осуществляющие метаболизм тиреоидных гормонов. Они избирательно удаляют атомы йода для создания различных гормонов.
Превращение Т4 в Т3 во внетиреоидных тканях происходит через быстро уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D1 (печень, почки — до 30–40 % внетиреоидной продукции Т3) и через медленно уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D2 (гипофиз, центральная нервная система (ЦНС), скелетные мышцы — до 60–70 % внетиреоидной продукции Т3). Обе эти ферментные системы выполняют похожие функции, но их кинетика, регуляция и чувствительность различаются. Катализируя дейодирование, D1 и D2 могут также инактивировать Т4 и Т3, хотя основную роль в этом процессе играет система дейодиназы D3 (печень, кожа, ЦНС), отличительной чертой которой является способность дейодировать внутреннее кольцо. D3 катализирует превращение Т4 в реверсивный Т3 и Т3 — в Т2 (оба — неактивные метаболиты), а также реверсивный Т3 — в реверсивный Т2 [1] (рис. 2).
Активность этих ферментов регулируется сложной системой, которая включает нейротрансмиттеры, гормоны и иммунологические сигналы. Локализация дейодиназ и их активность являются тканеспецифичными (табл. 1).

Дейодиназа D1

Дейодиназа D1 превращает неактивный Т4 в активный Т3 во всем организме. Подавляет и снижает конверсию Т4 в Т3 в ответ на физиологический и эмоциональный стресс, депрессию, питание, увеличение массы тела, резистентность к лептину, инсулинорезистентность, ожирение, диабет и др. Основной функцией D1 является дейодирование rT3 с образованием Т2. Активность D1 снижается при дефиците селена, а также при некоторых видах рака. Фермент ингибируется лекарственными препаратами, в частности амиодароном, пропранололом, пропилтиоурацилом, дексаметазоном и иподатом [2]. Активность D1 меньше у женщин, что делает их более склонными к тканевому гипотиреозу, результатом чего являются депрессия, фибромиалгия, синдром хронической усталости и ожирение.

Дейодиназа D2

В отличие от D1 и D3, которые расположены в плазматической мембране клеток, D2 локализован в эндоплазматическом ретикулуме, откуда Т3, генерируемый активностью данного фермента, может непосредственно проникать в ядро и взаимодействовать с рецепторами щитовидной железы [3].

Дейодиназа D3

Фермент D3 обычно не экспрессируется в тканях взрослых людей. Его наличие обнаружено в эмбриональных тканях, эндометрии матки, плаценте и у новорожденных, где он защищает развивающийся организм от избыточной активности гормонов щитовидной железы [4]. Однако D3 реактивируется в условиях, связанных со сниженной скоростью метаболизма, особенно при голодании, ограничении потребления углеводов, повреждением ткани, снижением доставки кислорода в ткани, а также при хроническом воспалении и некоторых видах рака. D3 служит для инактивации T4 путем преобразования его в rT3. Поэтому это ограничивает количество Т4, которое может быть использовано для образования Т3, снижая доступность Т3 к рецепторам щитовидной железы и тем самым замедляя скорость метаболизма. Далее rT3 дейодинируется до T2, который проявляет некоторые важные биологические эффекты, взаимодействуя с рецепторами ЩЖ (действие в 100 раз меньше по сравнению с Т3).
Наиболее часто патологические изменения проявляются в уменьшении уровня Т3 с повышением содержания rT3 и одновременном снижении тиреотропного гормона (ТТГ) и Т4. Пациенты с высоким уровнем rT3 имеют один или несколько из следующих симптомов: снижение нормального обмена веществ, постоянное увеличение веса без изменения характера питания, гипотиреоз, хроническая боль, депрессия, тревожность и/или биполярное расстройство.
Диапазон нормальных значений rT3 в сыворотке крови представлен в табл. 2.
В норме у взрослых людей содержание rT3 в сыворотке крови составляет около 9–25 нг/дл, а свободного трийодтиронина (FT3) — 250–650 пг/дл. Однако необходимо помнить, что можно иметь «нормальный» FT3 и «ненормальный» rT3. Поэтому очень важно использовать соотношение K = FT3/rT3 (норма — К > 20). Этот коэффициент является ценным биомаркером метаболизма и функции гормонов щитовидной железы. Любое соотношение К < 20 указывает на то, что необходимо сосредоточиться на увеличении FT3 или уменьшении rT3.
Патологические состояния, при которых rT3 увеличивается, представлены ниже.
☼ Факторы, которые влияют на повышение rT3 в сыворотке крови
► Хроническая усталость
► Хроническое употребление алкоголя
► Хирургическое вмешательство, серьезная травма
► Пожилой возраст
► Хронические заболевания
► Действие токсичных металлов (кадмий, свинец, ртуть)
► Высокий уровень кортизола (фазы периодического стресса)
► Заболевание печени или почек
► Низкое содержание железа
► Дефицит селена, калия, цинка
► Болезнь Лайма
► Инсулинозависимый диабет
► Бета-блокаторы длительного применения (пропранолол, метопролол)
► Синдром эутиреоидной патологии (СЭП)

1. Синдром эутиреоидной патологии

СЭП (англ. euthyroid sick syndrome) — это изменение уровня тиреоидных гормонов в крови без заболевания ЩЖ [5]. Причинами СЭП могут быть пневмония, длительное голодание, нервная анорексия, сепсис, стресс, инфаркт миокарда, злокачественные опухоли, застойная сердечная недостаточность, гипотермия, диабетический кетоацидоз, заболевания кишечника, цирроз печени, травма, сердечно-легочное шунтирование, оперативные вмешательства [6]. У пациентов с СЭП типичными проявлениями нарушения тиреоидной функции являются уменьшение превращения Т4 в Т3 и увеличение конверсии Т4 в rT3 при нормальном ТТГ.
Для диагностики данного заболевания прежде всего необходимо дифференцировать гипотиреоз и синдром эутиреоидной патологии. Наиболее чувствительным показателем гипотиреоза, обусловленного первичной недостаточностью ЩЖ, служит существенное повышение уровня ТТГ в сыворотке, а также низкий или находящийся на нижней границе нормы уровень Т3 в сыворотке. В отличие от пациентов с гипотиреозом у пациентов с СЭП уровень ТТГ остается нормальным и лишь умеренно повышенным у некоторых больных с циррозом печени и повышенным rT3 (рис. 3). Увеличение уровня rT3 при СЭП связано с уменьшением его клиренса, в то время как продуцирование остается неизменным. Снижение клиренса, возможно, зависит от снижения активности тироксин 5-дейодиназы в периферической ткани и снижения его поглощения в печени [7–9].
Одним из наиболее очевидных изменений, которые отражены на рис. 3, является различие в уровнях rT3 и свободного T3. По мере того как rТ3 повышается, свободные уровни Т3 снижаются. Это является самым существенным и важным по сравнению с другими лабораторными тестами для оценки функции ЩЖ.
Тиреоидная дисфункция — не единственно возможная причина повышенного rT3.

2. Стресс

Период продолжительного стресса может вызвать увеличение уровня кортизола в крови, поскольку надпочечники реагируют на такое патологическое состояние организма. Высокие уровни кортизола ингибируют фермент 5-дейодиназы D1 и увеличивают активность D3. Это приводит к изменению превращения Т4 в Т3 и снижению FТ3 с одновременным повышением rT3 [10, 11] (рис. 4). Преобладание rT3 сохраняется даже после того, как стресс проходит, а уровни кортизола возвращаются к норме, поскольку непосредственно дисбаланс rT3/T3 ингибирует фермент 5-дейодиназы D1. Такое состояние организма приводит к тканевому гипотиреозу. У пациентов происходит увеличение веса, отмечаются быстрая утомляемость, депрессия [12].

3. Депрессия

Общепризнанной является связь между функцией щитовидной железы и психическими заболеваниями. На это обратили внимание более чем 200 лет назад. Так, в 1825 врач Parry сообщил об увеличении заболеваемости «нервными аффектами» при нарушениях ЩЖ. В 1873 г. Gull показал связь между микседемой и психозом, что было подтверждено в 1888 г. Комитетом клинического общества. Позже, в 1949 г., Asher ввел термин «микседемное безумие» для описания психического состояния пациентов с гипотиреозом [13]. На сегодняшний день хорошо известно, что нарушение функции ЩЖ может существенно влиять на психический статус пациента, включая депрессию. Многие пациенты с депрессией и биполярным расстройством имеют недиагностированную дисфункцию ЩЖ, являющуюся основной причиной их депрессивного состояния [14–16]. При этом отмечается снижение регуляции D1 (уменьшение конверсии Т4 в Т3), что приводит к увеличению уровней Т4 в сыворотке и низкому содержанию Т3 внутри клетки [17], а также к повышению активности D3, результатом чего является увеличение rT3. Необходимо отметить, что, по мнению многих исследователей, гормоны ЩЖ могут быть эффективными вспомогательными средствами при лечении депрессии.

4. Инсулинорезистентность/диабет/метаболический синдром/ожирение

В многочисленных исследованиях было показано, что инсулинорезистентность, диабет, метаболический синдром, резистентность к лептину связаны со значительным снижением превращения Т4 в Т3, внутриклеточным дефицитом Т3 и повышенным превращением Т4 в rT3 [18–21]. В работе С. Pittman и др. [22] было показано, что у здоровых индивидуумов 77 % Т4 конвертируются в Т3, в то время как у диабетиков — только 45 %, а оставшийся Т4 превращается в rT3. S. Islam и др. [23] исследовали превращение Т4 в Т3 у 50 пациентов с диабетом и у 50 пациентов без диабета в качестве контроля. Не обнаружено никакой разницы в уровнях ТТГ и FT4, однако у диабетических пациентов значительно снизились уровни FT3 (Р = 0,0001), что на 46 % ниже по сравнению с контролем. J. Saunders и др. [24] обнаружили, что у диабетиков примерно на 50 % ниже уровень FТ3 и значительно увеличен rT3, а также снижен коэффициент FT3/rT3. В 2000 г. M. Krotkiewski [25] опубликовал результаты своих исследований о влиянии Т3 на сердечнососудистый риск у пациентов с ожирением. Семьдесят пациентов с ожирением, у которых были в норме лабораторные тесты, характеризующие функцию ЩЖ, принимали 30 мкг Т3 в течение 6 недель. Хотя доза Т3 была невысокая, тем не менее отмечено значительное снижение количества сердечнососудистых факторов риска, включающих холестерин и маркеры резистентности к инсулину. У всех пациентов не было побочных эффектов. Автор делает заключение: «Т3 может влиять на некоторые факторы риска, связанные с абдоминальным ожирением. Это касается в первую очередь женщин с ожирением, имеющих соответственную резистентность к тиреоидным гормонам, связанную с уменьшением периферической дейодинизации Т4». Таким образом, заместительная терапия препаратами Т3 для нормализации сниженных внутриклеточных уровней Т3 является уместной у таких пациентов, несмотря на так называемые «нормальные» уровни. И наоборот, препараты Т4 не относятся к физиологической патологии для таких пациентов и считаются неуместной заменой для пациентов с ожирением, диабетом, резистентностью к инсулину и лептину.

5. Сердечнососудистая система

Реактивация D3 происходит в определенных условиях. После сердечного приступа сердечная мышца сама экспрессирует D3. Было обнаружено, что у мышей, перенесших сердечный приступ, зафиксирована повышенная активность D3 в сердечной мышце с соответствующим 50% снижением Т3 в тканях левого желудочка [26]. Это означает, что пациенты, у которых были сердечные эпизоды, всегда могут иметь высокий уровень rT3. У пациентов после острого инфаркта миокарда повышенный уровень rT3 независимо прогнозирует увеличение смертности. Значительные изменения rT3 происходят очень быстро с максимальными изменениями через 24–36 часов после наступления симптомов. Уровень rT3 также коррелирует со степенью нарушения функции миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью [27].

6. Злокачественные опухоли

Высокая активность D3 была обнаружена при некоторых злокачественных раковых опухолях [28]. Существует состояние, называемое «истощающий гипотиреоз», когда активность D3 из опухоли нестолько выражена, что она буквально поглощает некоторые тиреоидные гормоны, результатом чего является глубокий гипотиреоз. Уровни Т3 и Т4 в сыворотке не увеличиваются, но rT3 остается высоким [29].

7. Дефицит железа

Показано, что дефицит железа значительно снижает превращение Т4 в Т3 и увеличивает уровни rT3, блокирует термогенез, свойственный гормонам ЩЖ [30–34]. Дефицит железа при насыщении железом < 25 и ферритина < 70 приводит к уменьшению внутриклеточного Т3. Кроме того, Т4 не считается адекватной заместительной терапией при дефиците железа.

8. Воспаление

Воспалительные цитокины IL-1, IL-6, С-реактивный белок (CRP) и TNF-альфа значительно снижают активность D1 и уменьшают уровни Т3 в тканях [35–37]. У индивидуумов, которые имеют воспаление, включая физический или эмоциональный стресс, ожирение, диабет, депрессию, менопаузу, болезни сердца, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, артрит и др.), травму, хроническую инфекцию, будет снижаться количество превращений Т4 в Т3 в организме и развиваться гипотиреоз.
Существует прямая обратная корреляция между CRP и снижением Т3 в ткани. Поэтому пациенты с повышенным CRP (более 3 мг/л) или другими воспалительными цитокинами будут иметь значительное снижение Т3. Супрессия внутриклеточных уровней Т3 коррелирует со степенью повышения CRP, несмотря на то, что сывороточные тиреоидные тесты остаются в норме. Таким образом, если в наличии какое-либо воспаление (как указано выше), в организме будет низкий уровень Т3, который является недостаточным для оптимального функционирования. При этом гипофиз увеличивает уровни Т3, что приводит к снижению ТТГ, и это может быть неправильно интерпретировано как показатель «нормальных» уровней ЩЖ. Кроме того, воспаление будет стимулировать D3 и продуцировать больше rT3, дополнительно вызывая клеточной гипотиреоз, который не обнаруживается при определении TТГ. Это приводит к блокаде Т3-рецепторов внутри клетки [38].
В одной из работ [39] было показано, что гранулоциты (субпопуляция лейкоцитов) при острой бактериальной инфекции в инфицированных органах экспрессировали D3 и уменьшали тиреоидные гормоны сыворотки пропорционально тяжести заболевания. Предполагается, что при инфекции и абсцессе могут быть высокие уровни rT3.

9. Пожилой возраст

Уровни rT3 часто увеличены у пожилых людей [40–42]. Эпидемиологическое исследование Alsanut проведено в конце 1980-х годов с целью определения распространенности дисфункции ЩЖ в популяции 440 пожилых индивидуумов в возрасте 65 лет и старше [43]. Это исследование выявило значительную взаимосвязь между увеличением rT3 и короткой выживаемостью. Были приняты во внимание такие критические факторы, как возраст, пол, история болезни, характер питания и др. Обнаружено, что из всех гормонов ЩЖ только rT3 был связан с короткой выживаемостью. Пожилые люди с изолированным повышенным rT3 имеют низкую физическую работоспособность и плохое общее состояние здоровья.

10. Синдром хронической усталости

В недавнем исследовании продемонстирована связь между синдромом хронической усталости (СХУ) и низкими уровнями гормонов ЩЖ [44]. Данные исследования показывают, что СХУ может быть причиной низкого уровня гормонов ЩЖ и отличается от тиреоидного заболевания. Как известно, синдром хронической усталости является распространенным заболеванием, для которого характерны длительные периоды слабости, усталости и депрессии. Интересно, что некоторые симптомы напоминают симптомы гипотиреоза, при котором ЩЖ не производит достаточного количества гормонов. При гипотиреозе организм пытается стимулировать активность гормонов ЩЖ, высвобождая больше TТГ. Однако этого не происходит у пациентов с СХУ. В исследовании сравнили уровень гормонов ЩЖ, некоторые маркеры воспаления между 98 пациентами с СХУ и 99 здоровыми пациентами в качестве контроля. Было обнаружено, что у пациентов с СХУ были более низкие уровни Т3 и Т4, нормальное содержание TТГ, но высокая концентрация rT3. Низкие уровни Т3, обнаруженные у пациентов с СХУ, и одновременное переключение на rT3 могут свидетельствовать о том, что организм превращает Т4 в rT3 вместо продуцирования Т3. Если результаты исследования будут подтверждены, то это может послужить основой для лечения синдрома хронической усталости.

Лабораторные методы определения реверсивного Т3

Для прямого количественного определения rT3 в сыворотке человека используются иммуноферментный анализ (принцип ELISA — Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Общее время выполнения теста — в среднем 2,5 часа. Компании-производители и характеристика наборов для определения rT3 представлены в табл. 3.

Заключение

При монодейоидировании Т4 превращается в Т3. Однако в организме Т4 также метаболизируется в форму обратного трийодтиронина или rT3, который не способен оказывать физиологические эффекты, как это делает Т3. rT3 является неактивным продуктом Т4, который действует на рецепторы, но не активирует их, т.е. выступает в роли антитиреоида. Неиспользованный Т3 разрушается, а клетки, испытывающие недостаток Т3, не выполняют своих функций, что проявляется различными симптомами гипотиреоза при нормальных значениях гормонов ЩЖ. Слишком большое количество rT3 ингибирует способность Т3 обеспечивать клетки энергией и доставлять кислород, что приводит к снижению метаболической функции на клеточном уровне. Повышение rT3 наблюдается при синдроме эутиреоидной патологии, стрессе, истощении надпочечников, дефиците железа, травмах, воспалении, депрессии, синдроме хронической усталости, диабете, злокачественных опухолях, в пожилом возрасте и др. Для диагностики повышенных уровней rT3 используется такой чувствительный маркер, как соотношение FT3/rT3. Если коэффициент FT3/rT3 < 20, это свидетельствует об увеличении rT3 в организме. Лабораторное определение rT3 может оказать помощь в постановке диагноза для врачей-эндокринологов, кардиологов, невропатологов, диетологов, хирургов, онкологов, гастроэнтерологов.
Список литературы 
находится в редакции 


Back to issue