Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Internal medicine" 3(9) 2008

Back to issue

Артеріальна гіпертензія у дітей: діагностика та лікування

Authors: В.Г. Майданник, член-кореспондент АМН України, д.м.н., професор, завідувач кафедри педіатрії № 4; М.В. Хайтович, д.м.н., Кафедра педіатрії № 4 Національниого медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ

Categories: Cardiology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

З огляду на літературу та власні дослідження наведено сучасні погляди на класифікацію, діагностику та лікування первинної артеріальної гіпертензії (гіпертонічної хвороби) у дітей.


Keywords

артеріальна гіпертензія, діти, діагностика, лікування.

Артеріальна гіпертензія (АГ) належить до найактуальніших проблем сучасної кардіології дитячого віку. Протягом останніх років були прийняті погоджувальні документи [1–4], у яких узгоджено сучасні підходи до діагностики та лікування підвищеного артеріального тиску у дітей.

Визначення понять. Нормальним артеріальним тиском (АТ) вважається систолічний (АТс) і діастолічний (АТд) АТ, рівень якого є нижчим за 90-й процентиль кривої розподілу АТ в популяції для відповідного віку, статі, зросту.

Якщо рівень АТс і/або АТд ≥ 90-му але ≤ 95-му процентилю, його вважали високим нормальним АТ [1], однак з урахуванням рекомендацій JNC7 [5] відбулась заміна поняття «високий нормальний тиск» на «передгіпертензія», причому якщо АТ перевищує 120/80 мм рт.ст., навіть якщо < 90-го процентилю, даний стан вважається передгіпертензією [2]. Це обумовлено тим, що серцево-судинний ризик починає збільшуватись при АТ вищому за 115/75 мм рт.ст. [5].

Якщо рівень АТс і/або АТд і 95-му процентилю згідно зі статтю, віком, зростом визначається під час трьох або більше вимірювань, можна говорити про наявність у дитини артеріальної гіпертензії [2]. Артеріальна гіпертензія І ступеня — рівень АТс і/або АТд під час трьох або більше вимірювань вищий від значень 95-го процентилю, але нижчий від значення 95-го процентилю + 10 мм рт.ст., артеріальна гіпертензія ІІ ступеня — під час трьох або більше вимірювань визначається середній АТс і/або АТд вищий на 10 мм рт.ст. від значень 95-го процентилю згідно зі статтю, віком, зростом.

АГ може бути первинною (есенціальною) або вторинною (симптоматичною). Первинна АГ — самостійне захворювання, при якому основним клінічним симптомом є підвищення АТс і/або АТд з невідомих причин. Краще користуватись терміном «первинна», а не «есенціальна АГ», тому що «есенціальна» означає, що високий АТ є обов’язковим для життя хворого. Вторинна, або симптоматична, АГ — підвищення АТ, обумовлене відомими причинами — патологічними процесами в різних органах і системах.

Лабільна артеріальна гіпертензія (ЛАГ) — клініко-патогенетична форма первинної АГ, що характеризується нестійким підвищенням АТс в денний час. При цьому згідно з разовими вимірюваннями АТ періодично реєструється АТс вищий за 95-й процентиль, періодично — нормальний тиск.

Стабільна артеріальна гіпертензія (САГ) — клініко-патогенетична форма первинної АГ, для якої характерне стійке підвищення АТс, інколи і АТд, у денний, а часто і в нічний час.

Гіпертензія «білого халата» (white coat hypertension) — рівень АТс і/або АТд і 95-му процентилю на прийомі в лікаря або в клініці, але при вимірюванні АТ в іншому місці він перебуває в межах норми.

Гіпертонічна хвороба у дітей — захворювання, що характеризується періодичним або стійким підвищенням АТс, інколи АТд, виникає на фоні надмірної активності симпатоадреналової і/або ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, ендотеліальної дисфункції і призводить до гіпертензивного ураження органів-мішеней (серця, нирок, судин головного мозку та сітківки). Діагноз гіпертонічної хвороби встановлюють у підлітків віком 16 років і старших у випадку, коли первинна АГ зберігається протягом 1 року і більше або раніше (у віці до 16 років) — за наявності ураження органів-мішеней. Поняття «гіпертонічна хвороба» є також синонімом «первинної АГ» і використовується традиційно в Росії і Україні, оскільки краще підкреслює хронічний перебіг захворювання і вказує на необхідність комплексної терапії.

Поширеність артеріальної гіпертензії серед дітей. За 10 років з кінця 80-х до кінця 90-х рр. минулого століття у дітей систолічний АТ в середньому збільшився на 1,4 мм рт.ст., а діастолічний — на 3,1 мм рт.ст. [6].

Згідно з останніми епідеміологічними дослідженнями в Росії, що включають 4015 дітей віком 4–16 років, в онтогенезі формуються три піки підвищеного АТ: у дівчаток — у 5 (22,7 %), 8 (19,1 %) і 13 (15,1 %) років, у хлопчиків — у 6 (16,7 %), 8 (12,3 %) і 14 (11,2 %) років [7]. За результатами нашого популяційного дослідження серед школярів, починаючи з 12-річного віку артеріальна гіпертензія зустрічається практично в кожного 6-го, а серед хлопчиків 15–16-річного віку у 8 % визначається артеріальна гіпертензія ІІ ступеня [8].

Методи діагностики

Для визначення АТ використовують методи разового вимірювання (офісне вимірювання), самостійне вимірювання (домашнє) та добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ).

При разовому вимірюванні перевага віддається аускультативному методу. Якщо вперше виявлено підвищення АТ при осцилометричному вимірюванні, вважається за необхідне наступного разу використати аускультативний метод. Підвищений рівень АТ слід підтвердити даними повторних досліджень.

Згідно з периметром плеча пацієнта (дитини або підлітка) підбирають манжетку потрібних розмірів (табл. 1). Ширина внутрішньої (гумової) камери манжетки повинна становити не менше 40 % від периметра плеча, довжина — перекривати від 80 до 100 % периметра плеча.

При першому дослідженні дитині вимірюють тиск і на ногах, для чого використовують широку манжетку (фонендоскоп розташовують у підколінній ямці).

Повторне вимірювання проводять не раніше ніж через 2–3 хвилини після повного випускання повітря з манжетки. Якщо показники АТс і АТд відрізняються більше ніж на 5 мм рт.ст., проводять додаткове вимірювання. Вираховується середнє значення з 2 або більше вимірювань, виконаних на одній руці. Як показали дослідження, показники АТ, виміряного в домашніх умовах, дещо відрізняються від отриманих у кабінеті лікаря. Зокрема, рівню тиску 140/90 мм рт.ст., визначеному на прийомі у лікаря, нерідко відповідає середній рівень 135/85 мм рт.ст. [5] або навіть 125/80 мм рт.ст. при вимірюванні в домашніх умовах [1].

Діагностика АГ за допомогою методу разових вимірювань у дітей досить складна (тому часто є причиною гіподіагностики артеріальної гіпертензії у дітей), проводиться з використанням спеціальних таблиць, що грунтуються на результатах популяційних досліджень, і включає такі етапи:

1) визначення за спеціальними таблицями процентилю зросту відповідно до статі й віку пацієнта;

2) вирахування середніх значень АТс і АТд на основі 3 вимірювань АТ, проведених з інтервалом 2–3 хв;

3) зіставлення середніх значень АТс і АТд пацієнта, отриманих за результатами трикратного вимірювання АТ під час 1 візиту з 90-м і 95-м процентилями АТ, відповідно до статі, віку і процентилю зросту пацієнта;

4) порівняння середніх значень АТс і АТд, зареєстрованих під час 3 візитів пацієнта з інтервалами між ними 10–14 днів, з 90-м і 95-м процентилями АТ, відповідно до статі, віку і процентилю зросту пацієнта;

5) якщо 3 середні значення АТс і АТд, виміряні під час 3 візитів з інтервалом 10–14 днів, відповідають критеріям нормального АТ, передгіпертензії або АГ, встановлюють відповідний діагноз [1].

Діагностика АГ за допомогою методу добового моніторування артеріального тиску.

ДМАТ у дітей та підлітків показано при значних коливаннях АТ під час одного або декількох візитів, підозрі на гіпертензію «білого халата», для диференціальної діагностики гіпертензивних станів, за наявності симптомів, що дозволяють запідозрити гіпотонічні епізоди, особливо на фоні антигіпертензивної терапії, для оцінки ефективності лікарської терапії [9–12].

При аналізі даних ДМАТ найбільш інформативними для діагностики АГ у дітей та підлітків є такі групи параметрів [11–13]: середні значення АТ (систолічного, діастолічного, пульсового й середнього гемодинамічного) за добу, день і ніч; максимальні та мінімальні значення АТ в різні періоди доби; показники «навантаження тиском» (індекс часу гіпертензії, індекс площі гіпертензії) за добу, день і ніч; варіабельність АТ; добовий індекс АТс і АТд. 95-й процентиль визначають за допомогою номограм або центильних таблиць згідно з віком, статтю та зростом дитини.

При аналізі результатів ДМАТ користуються таким алгоритмом:

1. Якщо у хворого перевищений хоча б 1 з 4 значень коефіцієнта варіації АТ, його включають до групи осіб із нестабільним АТ (АТнест.). Виділення даного типу добового профілю АТ має велике значення, оскільки підвищена варіабельність АТ асоціюється з ураженням органів-мішеней (гіпертензивна гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, нефропатія та ін.).

2. Якщо індекс часу АТс у денний час вищий за 25 %, але нижчий за 60 %, підвищена варіабельність АТ, такі зміни добового профілю артеріального тиску відповідають лабільній АГ.

3. При стабільній АГ середньодобовий і/або середньоденний АТс перевищує значення 95-го процентилю; індекс часу АТс переважно в денний час — 60–100 %.

Класифікація первинної артеріальної гіпертензії у дітей

На жаль, до сьогодні відсутня узгоджена міжнародна класифікація АГ у дітей. У нашій країні в педіатричній практиці використовується класифікація АГ, що була обговорена та затверджена на III Конгресі педіатрів України (17–19 жовтня 2006 р., Київ) [3, 14]. Вказана класифікація первинної АГ базується на визначенні рівня артеріального тиску, його варіабельності, наявності ураження органів-мішеней [3]. Виділяють лабільну і стабільну форми артеріальної гіпертензії. Остання оцінюється за рівнем підйому артеріального тиску (І і ІІ ступеня). За наявності гіпертензивних уражень органів-мішеней (гіпертензивної гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, гіпертензивної нефропатії, ретинопатії або ангіопатії) встановлюється діагноз гіпертонічної хвороби. Крім того, гіпертонічною хворобою вважається стабільна артеріальна гіпертензія первинного характеру в дітей віком понад 16 років тривалістю більше 6 місяців [14].

Ураження органів-мішеней при первинній АГ у дітей

Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (ГМЛШ). На першому етапі ремоделювання серця при АГ проявляється у діастолічній дисфункції, обумовленій підвищенням переднавантаження; при допплерехокардіографічному дослідженні виявляється зниження початково-діастолічної (хвиля Е) і збільшення кінцево-діастолічної (хвиля А) швидкостей трансмітрального кровотоку, підвищення відношення А/Е, а також збільшення розмірів лівого передсердя. Висока фракція викиду, ступінь та швидкість скорочення лівого шлуночка формують гіперкінетичний варіант центральної гемодинаміки. Надалі відзначається зниження градієнта тиску на аорті, відбувається ексцентричне ремоделювання або гіпертрофія міокарда лівого шлуночка.

Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) розраховують на основі його довжини і товщини за короткою віссю з парастернального доступу. Визначається в грамах за формулою [2]:

0,80 х [1,04 (ТМШП + ТЗСЛШ + КДРЛШ}3) – {КДРЛШ}3] – 0,6,

де 1,04 — коефіцієнт щільності серцевого м’яза;

ТМШП — товщина міжшлуночкової перегородки;

ТЗСЛШ — товщина задньої стінки лівого шлуночка;

КДРЛШ — кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночка.

Індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) вираховують за відношенням ММЛШ/зріст у метрах2.7 [2]. Використання зріст2.7 для індексації маси лівого шлуночка мінімізує ефект віку, статі, раси [15, 16]. Цей спосіб більш тісно пов’язаний із лінійною масою тіла і виключає вплив ожиріння і ступеня підвищення АТ на масу лівого шлуночка. Крім того, у дітей цей метод індексації маси міокарда лівого шлуночка особливо показовий, оскільки складені вентильні таблиці. Відомо, що для дорослих критерієм гіпертрофії міокарда лівого шлуночка є ІММЛШ > 51 г/зріст у м2.7. 99-й процентиль ІММЛШ (табл. 3) для дівчаток становить 44,38 г/зріст у м2.7, для хлопчиків — 47,58 г/зріст у м2.7, 95-й процентиль — відповідно 36,88 г/зріст у м2.7 та 39,36 г/зріст в м2.7; 90-й процентиль — 4,11 г/зріст у м2.7 та 36,69 г/зріст у м2.7.

Лівошлуночкова геометрія класифікується як концентрична, концентричне ремоделювання, ексцентрична та нормальна. Визначається геометрія за співвідношенням ІММЛШ та відносної товщини стінок (ВТС), яка в нормі менша за 0,41.

ВТС = ТМШП + ТЗСЛШ/КДРЛШ.

При цьому нормальна геометрія лівого шлуночка — ІММЛШ і ВТС у нормі.

Концентричне ремоделювання — ІММЛШ < 90-го процентилю, ВТС > 0,41.

Концентрична ГМЛШ — > 90-го процентилю, ВТС > 0,41.

Ексцентрична ГМЛШ — > 90-го процентилю, ВТС < 0,41.

Проведені нами дослідження показали, що в дітей із САГ ІММЛШ в 1,5 раза більший порівняно з хворими з ЛАГ та АТнест. У цілому схильність до ГМЛШ або її наявність відзначається у 36,4 % хворих із САГ і лише в 3,6 % хворих з ЛАГ. Така тенденція узгоджується з результатами інших досліджень [17, 18]. Наші дані щодо кореляції між ІМТ та ІММЛШ узгоджуються з результатами останніх досліджень [17–19]. Ексцентричний характер ГМЛШ при АГ відзначали й інші дослідники [20]. Отже, на відміну від гіпертрофії атлетів гіпертрофія при АГ диспропорційна і спочатку поширюється не на кардіоміоцити, а на фіброзну тканину. Фіброз характерний для опосередкованого структурного ремоделювання серця при гіпертензивній ГМЛШ і виявляється в двох морфологічно особливих формах: реактивній — периваскулярний/інтерстіційний фіброз і репаративній — фіброз, що заміщає у вигляді мікроскопічних рубців пошкоджені міоцити. Причому клітинне пошкодження відзначається на ранніх стадіях гіпертензивної ГМЛШ, за нього відповідальна стимуляція апоптозу кардіоміоцитів і некардіоміоцитів [21]. Нами встановлено значно більший рівень оксидативного стресу у хворих з ГМЛШ, що підтверджує його вплив на апоптоз і подальший фіброз міокарда. Висока кореляційна залежність між ІММЛШ і ВТС у хворих з АГ та параметрами ДПАТ, центральної гемодинаміки свідчить про те, що вищевказані структурні зміни в кардіоміоцитах відбуваються задовго до клінічно вираженої АГ, а рівень ОС є раннім маркером пошкодження кардіоміоцитів в умовах не тільки стабільного підвищення АТ, а й на стадії лабільного. Отже, клінічно виражена ГМЛШ є проявом декомпенсації в умовах надмірного ОС, апоптозу кардіоміоцитів і більш виражена у хворих із метаболічним синдромом. Наші результати щодо кореляції АТ і товщини МШП узгоджуються з даними інших дослідників [22]. Зв’язок між ожирінням та ГМЛШ підтверджує тісна кореляційна залежність між ІММЛШ та мінімальним АТс, тобто відсутність зниження АТс забезпечує підвищене навантаження на серцевий м’яз і формує ГМЛШ. Зв’язок між пульсовим АТ та ІММЛШ, ВТС свідчить, що надалі у хворих можливе формування концентричної ГМЛШ.

Ураження судин. Практично в половини дітей із первинною АГ товщина комплексу інтима-медіа (ТІМ) загальної сонної артерії понад 8 мм, існує вірогідний кореляційний зв’язок (r = 0,55; P < 0,05) між середньодобовим систолічним АТ і ТІМ [23]. Клініко-генетичний аналіз показав, що в дітей із гетерозиготним станом гена промотора eNOS порушення ендотеліальних функцій відображається суттєвим зниженням ТІМ (справа 0,66 ± 0,15 проти 0,9 ± 0,28, P = 0,066; зліва 0,64 ± 0,05 проти 0,82 ± 0,18, P = 0,033). Вказані зміни ще потребують вивчення, оскільки вважається, що алель Т промотора асоціюється з кращими ендотеліальними функціями.

Ангіопатія сітківок. Ангіопатія сітківки має місце більш ніж у половини підлітків з первинною АГ (61,8 %). Ступінь вираженості ангіопатії різний — від ізольованого звуження артерій (19,1 %) або розширення вен (6,6 %) до поєднаного значного ураження артеріальних і венозних судин (36 %). Уже на початкових стадіях первинної АГ за допомогою біомікроскопії кон’юнктиви виявляються значні порушення мікроциркуляції: спастичні прояви в артеріальному відділі, підвищення звитості й збільшення калібра венулярного відділу. Якщо у здорових дітей співвідношення діаметрів артеріол та венул становить 1 : 1,5–1 : 2, то у 50 % хворих із лабільною АГ відзначається його зменшення до 1 : 3–1 : 4. Надалі з прогресуванням АГ зміни судинної стінки поглиблюються: артеріоловенулярне співвідношення становить уже 1 : 5–1 : 6. Відзначається також звуження й нерівномірність калібру артерій у зв’язку з ангіоспазмом і склеротичними змінами. На фоні загальної дилатації венул відзначається локальне ампулоподібне аневризматичне розширення. Крім того, часто в мікросудинах кон’юнктиви відбуваються вповільнення кровотоку, агрегація еритроцитів, іноді зустрічаються зони ішемії внаслідок облітерації капілярів і мікрогеморагії.

Гіпертензивна нефропатія. Нирки в дітей з АГ функціонують в режимі гіперфільтрації і відносного, а у половини дітей і абсолютного порушення екскреції [24]. У дітей із первинною АГ ініціальним патогенетичним механізмом ушкодження нирок може бути ендотеліальна дисфункція, причому як клубочкового, так і канальцевого апарату. Порушення системної гемодинаміки в цьому процесі можуть бути вторинним патогенетичним ланцюгом.

Лікування

Основною метою лікування АГ у дітей є досягнення цільового рівня АТ, що повинен бути нижчим від значень 90-го процентилю для даного віку, статі, росту і нижчим за 120/80 мм рт.ст. Крім того, у результаті лікування має покращитися якість життя хворих, а також необхідно проводити профілактику ураження органів-мішеней або зворотний розвиток наявних змін та не допускати гіпертонічного кризу.

Загальні принципи ведення дітей з первинною АГ:

1. При виявленні в дитини або підлітка АТ, що відповідає ЛАГ, антигіпертензивну терапію не призначають. Рекомендують зміну стилю життя: зниження надмірної маси тіла за її наявності, рухову активність, дієту, призначають седативні засоби, антиоксиданти, ноотропи.

2. Якщо в дитини виявлено АТ, що відповідає поняттю «стабільна артеріальна гіпертензія», або у випадку гіпертонічної хвороби призначають антигіпертензивну терапію у поєднанні з немедикаментозною.

3. Вибір препарату здійснюють з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта, супутньої патології (ожиріння, цукровий діабет, порушення стану вегетативної нервової системи, гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, зміни функціонального стану нирок та ін.). Якщо у хворого з первинною АГ виявлено схильність до симпатикотонії, поєднання первинної АГ з мігренню, призначають β-адреноблокатори або інгібітори кальцієвих каналів. За наявності у хворого цукрового діабету, мікроальбумінурії та протеїнуричних захворювань нирок, схильності до ваготонії показане призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), при їх непереносимості — антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

4. Лікування починають з мінімальної дози і лише одним лікарським засобом, щоб зменшити можливі побічні прояви.

5. У разі недостатнього антигіпертензивного ефекту при добрій переносимості лікарського засобу слід збільшити його дозу.

6. При неефективності монотерапії можливе застосування поєднань декількох лікарських препаратів, бажано в малих дозах. Так, якщо в максимально рекомендованій дозі не настає стабілізації АТ на допустимому рівні, можна призначити додатково ще один препарат з доповнюючим механізмом впливу (наприклад, діуретик, якщо дитина приймає інгібітор АПФ).

7. У випадку незадовільної переносимості лікарського засобу необхідно провести заміну на препарат іншого класу.

8. Бажано використовувати препарати тривалої дії, що забезпечують контроль за АТ протягом 24 годин при однократному прийманні.

9. Оцінка ефективності антигіпертензивного лікування проводиться через 8–12 тижнів після початку терапії.

10. Оптимальна тривалість лікарської терапії визначається індивідуально в кожному конкретному випадку; мінімальна тривалість — 3 місяці, бажана — 6–12 місяців.

11. При адекватно підібраній терапії через 3 місяці безперервного лікування можливе поступове зниження дози препарату до повної його відміни з продовженням немедикаментозного лікування при стабільно нормальному АТ.

12. Контроль за ефективністю немедикаментозного лікування здійснюється 1 раз на 3 місяці.

Важливим моментом є терапія «крок вниз» при досягненні контролю за АТ.

Зменшення маси тіла є першочерговою терапією гіпертензії, пов’язаної з зайвою масою тіла. Вважається, що профілактика надмірного або ненормального підвищення маси тіла буде обмежувати в майбутньому зростання АТ. Зменшення індексу маси тіла на 10 % асоціюється зі зниженням у короткий час АТ на 8–12 мм рт.ст.

В останні роки розроблено систему дієтичних підходів до лікування АГ у дітей DASH (The Dietary Approaches to Stop Hypertension). DASH включає багато фруктів, овочів, збагачена на волокна, містить мало жиру (насиченого й загального) порівняно зі звичайною дієтою, а отже, містить більше калію, магнію, кальцію, флавоноїдів, флавінів, бета-каротину, бета-криптоксантину, лікопену, лютеїн-зексантину і фітостеролів [25]. Доведено, що DASH знижує АТ, рівень ліпідів крові [25]. DASH зі зменшенням використання солі поліпшує контроль за АТ у хворих із передгіпертензією і АГ 1-го ступеня [26].

Крім того, пацієнти повинні контролювати час пасивної поведінки, включаючи перегляд телевізору та гру в електронні та комп’ютерні ігри, і мати за мету досягнення такої активності менше ніж 2 години на день [2]. Дітям віком понад 5 років необхідно кожного дня приділяти як мінімум 30 хвилин для помірних (аеробних) навантажень і по 30 хвилин 3–4 рази на тиждень — інтенсивних фізичних навантажень [27, 28]. Участь у спортивних змаганнях повинна бути обмежена лише при 2-й стадії АГ [29].

Антигіпертензивна фармакотерапія призначається за відсутності ефекту від зміни стилю життя. Допускають вживання як антигіпертензивних засобів у дітей препаратів 5 груп: інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів, бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів і діуретики [1–3].

Перед початком терапії треба отримати інформовану згоду батьків або самої дитини, якщо їй виповнилось 14 років, на використання антигіпертензивних препаратів.

На момент написання статті ще немає опублікованих результатів багатоцентрових досліджень ефективності та безпечності антигіпертензивної терапії у дітей. Наводимо результати досліджень, які з погляду доказової медицини найбільш коректні. Так, у декількох контрольованих клінічних дослідженнях у дітей із вторинною АГ був використаний лозартан. Вивчалась його антигіпертензивна та ренопротективна дія. В одне з досліджень [30] було включено 45 послідовних гіпертензивних дітей із хронічними паренхіматозними нирковими розладами з середнім рівнем гломерулярної фільтрації 99,4 мл/хв/1,73 м2. У 21 хворого була АГ, у 24 вона поєднувалась з протеїнурією. Проводились 4 повторні дослідження: І (до 3 міс. після призначення лозартану), ІІ — через 3–6 міс., ІІІ — через 6–12 міс., IV — через рік. Середній вік дітей був 12,85 року. При першому повторному візиті виявлено, що рівень систолічного, діастолічного та гемодинамічного АТ (АТсер.) знижувався в межах 9–12 мм рт.ст. Рівень діастолічного АТ і АТсер. знижувався вірогідно, систолічного АТ — невірогідно. До IV візиту питома вага гіпертензивних хворих зменшилась, особливо серед тих, хто мав високий діастолічний АТ. Побічні ефекти відзначено у 5 хворих. За результатами дослідження встановлено, що лозартан асоціюється з тривалим антигіпертензивним та ренопротективним ефектом у дітей із хронічними паренхіматозними розладами. Особливо це стосувалось дітей, у яких АГ поєднувалась з протеїнурією.

В іншому дослідженні [31] порівнювали антигіпертензивний і ренопротективний ефекти іншого інгібітора рецепторів ангіотензину ІІ ірбесартану та інгібітору кальцієвих каналів амлодипіну. У дітей із масою тіла 20–40 кг амлодипін призначався в початковій дозі 5 мг,  понад 40 кг — 10 мг. Ірбесартан у дітей з масою тіла 20–40 кг призначався в початковій дозі 75 мг, понад 40 кг — 150 мг. У дослідженні взяли участь 26 дітей 3–16 років. Протягом 16 тижнів 13 дітей отримували амлодипін, інші 13 хворих — ірбесартан. 2 дитини, які отримували амлодипін, мали значний набряк і головний біль, тоді як у хворих, які лікувались ірбесартаном, побічних проявів не відзначено. Ступінь зниження АТ був подібний. Серцевий ритм, рівень натрію і креатиніну плазми не змінювались на фоні лікування. Ірбесартан дещо підвищував рівень плазматичного калію та альбуміну і зменшував відношення «сечовий альбумін/креатинін». На основі проведеного дослідження було зроблено висновок, що антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ мають кращі ренопротективні властивості порівняно з інгібіторами кальцієвих каналів.

Ще в одному дослідженні брали участь 44 дитини 3,7–18 років із хронічними нирковими захворюваннями. Ірбесартан призначався 1 раз на день протягом 18 тижнів. Відзначено суттєве зниження АТ і протеїнурії, препарат добре переносився [32, 33].

У наш час проведено дуже мало клінічних контрольованих досліджень стосовно комбінованої антигіпертензивної терапії у дітей. В одному з них [34] наводяться позитивні результати застосування комбінації «бісопрололу/гіпохлортіазиду».

Небіволол показаний при АГ на фоні гіперсимпатикотонії [35]. При лікуванні хворих із стабільною АГ або тривалою лабільною АГ з гіперсимпатикотонією нами встановлено нормалізуючий вплив небілету в дозі 2,5–5 мг на добу на параметри добового профілю АТ [36, 37]. На 5–7-й день приймання препарату у хворих у середньому вірогідно знизились середньодобовий систолічний АТ — від 127,36 ± 6,57 до 116,47 ± 6,29 мм рт.ст. (P < 0,05), діастолічний АТ — від 74,02 ± 5,37 до 64,62 ± ± 4,02 мм рт.ст. (P < 0,05), ЧСС — від 88,33 ± 13,25 до 77,65 ± 11,03 уд./хв (P < 0,01). При цьому відзначалось суттєве (19 %) зниження максимальних значень параметрів добового профілю АТ: максимального систолічного АТ — від 178,5 ± 19,55 до 144,25 ± 3,94 мм рт.ст. (P < 0,05). Нормалізуючий вплив небілету на ДПАТ був більш вираженим щодо діастолічного АТ. Так, на фоні приймання препарату індекс часу гіпертензії (діастолічний АТ) у денний час у середньому знизився до нормальних величин — від 42,67 ± 29,79 до 5,5 ± 5,46 % (P < 0,05), зникло навантаження діастолічним АТ в нічний час. Навантаження діастолічним АТ у денний та нічний час також вірогідно (P < 0,05) знизилось, але залишилось підвищеним (понад 25 %).

Порівняно з атенололом (препарат з групи β-адреноблокаторів, але з прихованою симпатоміметичною активністю) небіволол при прийманні протягом 3 тижнів ви кликав більш виражені позитивні зміни центральної гемодинаміки та ехоморфології серця. Зокрема, після його прийому знижувались і наближались до норми (P < 0,05) кінцево-діастолічний, ударний та хвилинний об’єми крові. Небіволол не призводив до суттєвих змін контрактильної функції міокарда, тоді як у хворих, які приймали атенолол, відзначено вірогідне зменшення фракції викиду та вкорочення лівого шлуночка, швидкості систолічного вкорочення задньої стінки лівого шлуночка. Атенолол не покращував добовий профіль АТ у дітей зі стабільною АГ. Результати наших досліджень щодо впливу небілету на ЧСС узгоджуються з даними літератури [39], більш вираженого порівняно з атенололом впливу на АТ [40], збереження лівошлуночкових функцій [41]. При цьому відзначено зниження під впливом небілету ударного об’єму, тобто переходу міокарда на більш економний режим роботи. Позитивна дія небілету на центральну гемодинаміку, добовий профіль АТ, можливо, пояснюється його здатністю впливати L-аргінін-NO-синтазним шляхом.

Комплекс лікування (ноофен + ТРИ ВІ плюс + небіволол — еналапріл) у хворих зі стабільною АГ та тривалою лабільною АГ протягом 1–1,5 міс. у середньому в 2,5 раза знижував рівень лактату в крові — від 4,06 ± 2,69 ммоль/л до 1,58 ± 0,38 ммоль/л (P < 0,05). Позитивна динаміка і практично нормалізація концентрації лактату в крові на фоні антигіпертензивної терапії свідчать про ліквідацію тканинної гіпоксії, утилізацію пірувату, що свідчить про покращання окисного фосфорилювання. Це підтверджує і тенденція до нормалізації амплітуди (зниження в середньому в 2,5 раза, P < 0,01) спектрів ЕПР убісеміхінону [42].

Важливо підкреслити ще один аспект антигіпертензивної терапії. Незважаючи на досить потужний арсенал сучасних антигіпертензивних препаратів, цільові рівні АТ досягаються лише в 30 % хворих на АГ, які отримують антигіпертензивну терапію [43]. В останні роки з’являється все більше доказів, що причиною цього є не лише питання комплайєнсу і організації охорони здоров’я, а великою мірою й індивідуальні особливості організму, що визначають фармакокінетику й фармакодинаміку антигіпертензивних препаратів у конкретного хворого.

Відхилення від середніх фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристик ліків можуть бути обумовлені індивідуальними властивостями лікарських мішеней або ферментів, відповідальних за транспорт і метаболізм ліків. Крім таких причин, як супутні захворювання або медикаментозні взаємодії, ці відхилення можуть бути детерміновані поліморфізмом генів, продукти яких є мішенями для ліків або беруть участь у їх метаболізмі, соматичними мутаціями (особливо пов’язаними з втратою гетерозиготності в мультипотентних клітинах), деметилюванням або метилюванням промоторів «німих» генів тощо.

Успішне завершення на початку XXI століття програми «Геном людини» створило передумови й необхідний молекулярно-біологічний інструментарій для розробки індивідуальних засобів лікування і діагностики, на основі яких виникли і бурхливо розвиваються 3 нові дисципліни в фармакології: токсикогеноміка, фармакогеноміка й фармакогенетика. На відміну від фармакогенетичного фармакогеномний підхід — це аналіз не однієї певної мішені (гена) на фоні в середньому однакового середовища, а цілого спектра індивідуально варіабельних мішеней. Були сформульовані пропозиції щодо використання відповідних генетичних маркерів у діагностиці, прогнозуванні захворювання та застосуванні фармакогенетичного принципу в лікуванні. Що стосується АГ, то таку визначеність можна констатувати щодо поліморфізму генів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, β-адренорецепторів і меншою мірою до ендотеліальної NO-синтази.

Проведені нами разом зі співробітниками Інституту фізіології імені О.О. Богомольця НАН України дослідження [44–48] дозволили визначити особливості перебігу артеріальної гіпертензії у дітей залежно від алельного поліморфізму нітрону 16 гена АПФ, промотора і екзону 7 гена eNOS.

Було встановлено, що генетичний поліморфізм АПФ та eNOS суттєвою мірою визначає ефективність медикаментозної терапії АГ у дітей та підлітків. Так, незалежно від варіанта терапії вірогідно вища ефективність у вигляді зниження середньодобового діастолічного АТ відзначена у хворих з І/І-генотипом порівняно з хворими з D-алелями (F = 11,09; P = 0,007), значимо також знижувався середньодобовий діастолічний АТ у хворих, у яких поєднувався І/І-генотип АПФ та Glu/Glu-поліморфізм 7-го екзону гена eNOS (F = 3,91; P = 0,039) [49].

Симптоматична терапія практично не відрізнялась за впливом на середньодобовий систолічний АТ у хворих із різним генетичним поліморфізмом АПФ і не призводила до будь-якого зниження параметрів добового профілю АТ через 1 міс. терапії. У хворих із D-алелями через 1 міс. симптоматичного лікування середньодобовий АТс у середньому підвищився на 2–3 мм рт.ст. Отже, симптоматична терапія хворих із D-алелями не запобігає прогресуванню захворювання.

Найбільш виражене зниження середньодобових систолічного та діастолічного АТ та АТ відзначене у хворих із проявами метаболічного синдрому (АГ з абдомінальним ожирінням), у яких був І/І-генотип АПФ у поєднанні з Glu-поліморфізмом 7-го екзону eNOS.

У випадку, якщо у хворого I/D-поліморфізм АПФ виявляється хоча б одним I-алелем, середньодобовий систолічний і діастолічний АТ при застосуванні небілету (небівололу, бета-адреноблокуючого засобу з NO-модулюючою дією) знижується більш ніж на 10 мм рт.ст. Небіволол також суттєво знижував підвищений АТ у дітей з Asp-алелями 7-го екзону eNOS.

Отже, артеріальна гіпертензія і найбільш тяжка її форма досить часто зустрічається в дітей починаючи з 12–13-річного віку. Застосування сучасних стратегій діагностики і лікування підвищеного артеріального тиску у дітей є необхідною передумовою зменшення поширеності артеріальної гіпертензії серед дорослого населення, зниження частоти інвалідизації та фатальних ускладнень, поліпшення якості життя хворих.


Bibliography

1. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков 2003 // http://www.cardiosite.ru/medical/recom-diagnoz.asp.

2. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents // Pediatrics. — 2004. — Vol. 114, № 2. — P. 555-576.

3. Майданник В.Г., Коренєв М.М., Хайтович М.В., Богмат Л.Ф. Діагностика та класифікація первинної артеріальної гіпертензії у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2006. — № 6. — С. 5-10.

4. Summary of 2007 European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // Vascular Health and Risk Management. — 2007. — 3(6). — 783-795.

5. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report  // JAMA. — 2003. — 289. — 2560-2572(PR).

6. Matsuoka S., Awazu M. Masked hypertension in children and young adults // Pediatr. Nephrol. — 2004. — 19(6). — 651-4.

7. Погодина А.В., Долгих В.В., Рычкова Л.В. Эпидемиологические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков // Материалы VIII Всерос. науч.-образоват. форума «Кардиология 2006». — М., 2006. — С. 111-112.

8. Майданник В.Г., Хайтович Н.В., Бычков В.В. и др. Распространенность артериальной гипертензии среди детей и подростков // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». — Москва, 19–22 февраля 2008 г. — С. 202.

9. Wuhl E., Witte K., Soergel M., Mehls O., Schaefer F. For the German Working Group on Pediatric Hypertension Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions // J. Hypertens. — 2002 Oct. — 20(10). — 1995-2007.

10. Hornsby J.L., Morgan P.F., Taylor A.T., Treiber F.A. «White coat» hypertension in children // J. Fam. Pract. — 1991. — 33. — 617-623.

11. Петров В.И., Ледяев М.Я. Артериальная гипертензия у детей и подростков: Современные методы диагностики, фармакотерапии и профилактики. — Волгоград, 1999. — 146 с.

12. Майданник В.Г., Хайтович М.В., Місюра Л.І. та ін. Порушення добового профілю артеріального тиску у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2003. — № 6. — С. 23-28.

13. Леонтьева И.В., Агапитов Л.И. Метод суточного мониторирования артериального давления в диагностике артериальной гипертензии у детей // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2000. — № 2. — С. 32-38.

14. Первинна артеріальна гіпертензія у дітей та підлітків / За ред. В.Г. Майданника, В.Ф. Москаленка. — К., 2007. — 389 с.

15. Daniels S.R., Kimball T.R., Morrison J.A, Khoury P., Meyer R.A. Indexing left ventricular mass to account for differences in body size in children and adolescents without cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. — 1995. — Vol. 76. — P. 699-701.

16. DeSimone G., Daniels S.R., Devereux R.B. et al. Left ventricular mass and body size in normotensive children and adults: assessment of allometric relations and impact of overweight // J. Am. Coll. Cardiol. — l992. — Vol. 20. — P. 1251-1260.

17. Sorof J.M., Turner J., Martin D.S. et al. Cardiovascular Risk Factors and Sequelae in Hypertensive Children Identified by Referral Versus School-Based Screening // Hypertension. — 2004 — Vol. 43. — P. 214.

18. Hanevold C., Waller J., Daniels S. et al. The Effects of Obesity, Gender, and Ethnic Group on Left Ventricular Hypertrophy and Geometry in Hypertensive Children: A Collaborative Study of the International Pediatric Hypertension Association // Pediatrics. — 2004. — Vol. 113, № 2. — P. 328-333.

19. Li X., Li S., Ulusoy E., Chen W., Srinivasan S.R. et al. Childhood Adiposity as a Predictor of Cardiac Mass in Adulthood // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 3488-3492.

20. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т. 4, № 2. — С. 107-110.

21. Gonzalez A., Lopez B., Ravassa S. et al. Stimulation of cardiac apoptosis in essential hypertension: potential role of angiotensin II // Hypertension — 2002. — Vol. 39. — P. 75-80.

22. Schroeder A.P., Sihm I., Mоrn B. et al. Influence of humoral and neurohormonal factors on cardiovascular hypertrophy in untreated essential hypertensives // Am. J. Hypertension. — 1996. — Vol. 9, № 3. — P. 207-215.

23. Майданник В.Г. Хайтович Н.В., Терлецкий Р.В., Досенко В.Е. Показатели допплерографии сосудов шеи у детей с артериальной гипертензией // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». — Москва, 19–22 февраля 2008 г. — С. 203-204.

24. Богмат Л.Ф., Євдокимова Т.В. Ендотеліальна функція нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2005. — № 5. — С. 25-27.

25. Most MM. Estimated phytochemical content of the dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet is higher than in the Control Study Diet // J. Am. Diet Assoc. — 2004. — Vol. 104, № 11. — P. 1725-7.

26. Svetkey L.P., Simons-Morton D.G., Proschan M.A. et al. Effect of the dietary approaches to stop hypertension diet and reduced sodium intake on blood pressure control. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2004. — Vol. 6, № 7. — P. 373-81.

27. Williams C.L., Hayman L.L., Daniels S.R., et al. Cardiovascular health in childhood: a statement for health professionals from the Committee on Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young (AHOY) of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 143-160.

28. Robinson T.N. Behavioural treatment of childhood and adolescent obesity // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1999. — Vol. 23, Suppl. 2. — S. 52-57.

29. American Academy of Pediatrics, Committee on Sports Medicine and Fitness. Athletic participation by children and adolescents who have systemic hypertension // Pediatrics. — 1997. — Vol. 99. — P. 637-638.

30. Ellis D., Moritz M.L., Vats A., Janosky J.E. Antihypertensive and renoprotective efficacy and safety of losartan. A long-term study in children with renal disorders // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17, № 10. — P. 928-35.

31. Gartenmann A.C., Fossali E., von Vigier R.O. et al. Better renoprotective effect of angiotensin II antagonist compared to dihydropyridine calcium channel blocker in childhood // Kidney Int. — 2003. — Vol. 64, № 4. — P. 1450-4.

32. Franscini L.M., von Vigier R.O., Pfister R. et al. Effectiveness and safety of the angiotensin II antagonist irbesartan in children with chronic kidney diseases // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15, № 12. — P. 1057-63.

33. Calvetta A., Martino S., von Vigier R.O. et al. What goes up must immediately come down! Which indication for short-acting nifedipine in children with arterial hypertension? // Pediatr. Nephrol. — 2003. — Vol. 18, № 1. — P. 1-2.

34. Sorof J.M., Cargo P., Graepel J. et al. Beta-blocker/thiazide combination for treatment of hypertensive children: a randomized double-blind, placebo-controlled trial // Pediatr Nephrol. — 2002. — Vol. 17. — P. 345-350.

35. Реабілітація дітей та підлітків в із первинною артеріальною гіпертензією (методичні рекомендації). — Харків. — 2003. — 27 с.

36. Майданник В.Г., Хайтович Н.В., Мисюра Л.И. Влияние небилета на суточный профиль артериального давления у подростков с артериальной гипертензией на фоне симпатикотонии // Материалы VIII конгр. педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». — Москва, 18–21 февраля 2003 г. — М., 2003. — С. 210.

37. Майданник В.Г., Хайтович М.В., Сидорик Є.П. та ін. Сучасні погляди на патогенетичну терапію артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків // Матеріали укр.-пол. наук.-практ. конф. «Проблеми спеціалізованої допомоги на сучасному етапі». — Львів, 2004. — С. 14-18.

38. Хайтович М.В., Глєбова Л.П., Сидорик Є.П., Бурлака А.П. Ефективність застосування небілету при артеріальній гіпертензії на фоні симпатикотонії у підлітків // Матеріали 3-ї наук.-практ. конф. «Актуальні проблеми фармакотерапії в педіатрії» (Луганськ, 26–27 бер. 2002 р.) // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2002. — № 2. — С. 21.

39. Van Nueten L., De Cree J. Nebivolol: comparison of the effects of dl-nebivolol, d-nebivolol, l-nebivolol, atenolol, and placebo on exercise-induced increases in heart rate and systolic blood pressure // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1998. — Vol. 12, № 4. — P. 339-344.

40. McNeely W., Goa K.L. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review // Drugs. — 1999. — Vol. 57, № 4. — 633-651.

41. Mangrella M., Rossi F., Fici F., Rossi F. Pharmacology of nebivolol // Pharmacol. Res. — 1998. — Vol. 38, № 6. — P. 419-431.

42. Майданник В.Г., Хайтович М.В., Бурлака А.П., Сидорик Є.П., Суходольська Е.С. Порушення мітохондріального дихання у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2005. — № 4. — С. 19-23.

43. Sadee W., Dai Z. Pharmacogenetics/genomics and personalized medicine // Human. Molecular. Genetics. — 2005. — 14. — R207-14.

44. Dosenko V.E., Zagoriy V.Y., Khaytovych M.V., Gordok O.A., Moibenko A.A. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations // Acta Biochimica Polonica. — 2006. — Vol. 53, № 2. — P. 299-302.

45. Майданник В.Г., Хайтович Н.В., Досенко В.Е., Гордок О.А., Кундин В.Ю., Мойбенко А.А. Делеционный полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у детей и подростков с артериальной гипертензией // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 2. — С. 24-28.

46. Досенко В.Є., Загорій В.Ю., Хайтович М.В., Гордок О.О., Мойбенко О.О. Алельний поліморфізм гена ендотеліальної NO-синтази та його функціональні прояви // Фізіологічний журнал. — 2005. — Т. 51, № 2. — С. 39-45.

47. Досенко В.Є., Михальчук Д.В., Загорій В.Ю., Хайтович М.В., Мойбенко О.О. Функціональне значення алельного поліморфізму генів, що кодують каталітичні сутодиниці імунопротеасоми // Фізіологічний журнал. — 2005. — Т. 51, № 6. — С. 3-9.

48. Мойбенко О.О., Досенко В.Є., Лутай Я.М., Хайтович М.В., Пархоменко О.М. Алельний поліморфізм гена ендотеліальної NO-синтази при серцево-судинних захворюваннях // Доповіді Національної академії наук України. — 2005. — № 12. — С. 173-176.

49. Хайтович М.В., Досенко В.Є. Вплив генетичних поліморфізмів генів ангіотензинперетворюючого ферменту та ендотеліальної синтази оксиду азоту на ефективність антигіпертензивної терапії у дітей з артеріальною гіпертензією // Матеріали 6-ї наук.-практ. конф. «Актуальні проблеми фармакотерапії в педіатрії» (Тернопіль, 22–23 березня 2005 р.) // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2005. — № 3. — С. 42.  


Back to issue