Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

Международный эндокринологический журнал Том 14, №7, 2018

Вернуться к номеру

Комбинированные оральные контрацептивы: оптимальный комплекс обследования. Часть 2

Авторы: Рыкова О.В.
Лаборатория «Синево», г. Киев, Украина

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Комбіновані оральні контрацептиви — ефективні препарати для контрацепції і лікування репродуктивних порушень при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ). У статті викладені основні лабораторні алгоритми виключення найпоширеніших ендокринних захворювань, клінічні прояви яких подібні СПКЯ і виключення яких необхідно для постановки діагнозу даного синдрому.

Комбинированные оральные контрацептивы — эффективные препараты контрацепции и лечения репродуктивных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). В статье изложены основные лабораторные алгоритмы исключения самых распространенных эндокринных заболеваний, клинические проявления которых подобны СПКЯ и исключение которых необходимо для постановки диагноза данного синдрома.

Combined oral contraceptives are effective drugs for contraception and treatment of reproductive disorders in polycystic ovarian syndrome. The article considers the main laboratory algorithms for excluding the most common endocrine diseases, the clinical manifestations of which are similar to those in polycystic ovarian syndrome and whose exclusion is necessary to diagnose this syndrome.


Ключевые слова

комбіновані оральні контрацептиви; синдром полікістозних яєчників; щитоподібна залоза; гіперпролактинемія; уроджена дисфункція кори надниркових залоз; синдром Кушинга; акромегалія

комбинированные оральные контрацептивы; синдром поликистозных яичников; щитовидная железа; гиперпролактинемия; врожденная дисфункция коры надпочечников; синдром Кушинга; акромегалия

combined oral contraceptives; polycystic ovarian syndrome; thyroid gland; hyperprolactinemia; congenital adrenal hyperplasia; Cushing’s syndrome; acromegaly

Исключение врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 21–гидроксилазы)

На первом этапе обследования женщины для исключения неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) (дефицит 21–гидроксилазы) достаточно определения базового уровня 17–оксипрогестерона (17–ОНР). Согласно новому руководству «Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21–Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society. Clinical Practice Guideline» (2018 г.), это позволит при уровне 17–ОНР:

— > 10 нг/мл — на 3–5–й день менструального цикла поставить диагноз неклассической формы ВДКН;

— 2–10 нг/мл — обосновать необходимость проведения пробы с синактеном. При значениях 17–ОНР > 10 нг/мл в пробе можно поставить диагноз неклассической формы ВДКН;

— при уровнях 17–ОНР < 2 нг/мл диагноз маловероятен, возможно, пациентка гетерозиготна и необходимо генетическое тестирование.

При направлении на определение уровня 17–ОНР необходимо учитывать:

 суточную вариабельность 17–ОНР. Максимальные уровни наблюдаются в утренние часы. Все это определяет необходимость сдавать 17–ОНР в утреннее время, натощак. При повторном обследовании оптимально оценивать в аналогичное время;

 вариабельность по дням менструального цикла. В периовуляторный период и лютеиновую фазу отмечаются самые высокие уровни, на 3–5–й день менструального цикла отмечаются минимальные уровни;

 вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку 17–ОНР необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т.к. минимальные различия в определяемом уровне 17–ОНР присутствуют.

При интерпретации уровня 17–ОНР необходимо учитывать:

 референтные пределы — предоставлены по фазам менструального цикла. Однако для постановки диагноза необходимо ориентироваться не на референтные пределы, а на диагностические пороги;

 диагностические пороги — в руководстве по диагностике ВДКН за диагностический порог 17–ОНР принят уровень 10 нг/мл (базальный или в пробе с синактеном), уровень 2 нг/мл признан пороговым для проведения пробы с синактеном;

 день менструального цикла, когда проведено тестирование — в руководстве регламентировано определение на 3–5–й день менструального цикла, утром в 8:00. Если уровни 17–ОНР определены во вторую фазу менструального цикла, когда в норме уровни данного гормона повышаются, использовать диагностический порог 2 нг/мл некорректно;

— прием глюкокортикоидов — тестирование на фоне приема данных препаратов (в любой форме) может привести к ложнонормальным или пограничным уровням 17–ОНР. В таких ситуациях рекомендовано проведение генетического тестирования;

— незначительное повышение 17–ОНР в стимулированной пробе с синактеном может быть у женщин с гетерозиготным вариантом наличия мутаций. В данном случае единственным диагностическим решением является проведение генетического тестирования.

В новом руководстве 2018 года большое внимание уделено необходимости учитывать высокую распространенность гетерозиготного носительства: от 1 из 50 до 1 из 71 человека в общей популяции являются гетерозиготными носителями одной или нескольких мутаций CYP21A2. И хотя данные варианты наличия мутаций не рекомендовано лечить, важно обязательно проводить генетическое консультирование для оценки возможных рисков появления классических форм ВДКН у потомства, так как теоретически женщина с неклассической формой ВДКН имеет риск классической формы у ее потомства приблизительно 1 : 250.

Исключение синдрома Кушинга (гиперкортизолемии)

На первом этапе обследования женщины для исключения синдрома Кушинга (гиперкортизолемии), согласно руководству «The diagnosis of Cuching’s syndrome: Аn Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2008 г.», необходимо определять уровни кортизола и ориентироваться на диагностические пороги вероятного синдрома Кушинга:

— в слюне (сбор материала в 23:00) — более 145 нг/дл (4 нмоль/л);

— в суточной моче — уровни выше верхнего предела референтных значений для соответствующей методики (согласно данным лаборатории);

— в крови (взятие материала в 8:00) — более 1,8 мг/дл (50 нмоль/л) после приема 1 мг дексаметазона накануне или в пробе, взятой в 24:00.

Для постановки диагноза вероятного синдрома Кушинга или его исключения необходимо оценить степень вероятности синдрома Кушинга у пациента и провести тестирование минимум двумя вышеперечисленными способами.

В зависимости от результатов данного этапа тестирования алгоритм дальнейшего обследования пациента следующий:

1. Не рекомендуется дальнейшее обследование при отрицательных результатах двух разных тестов. Исключение составляют только те категории пациентов, у которых предполагается редкая форма данной патологии — циклический синдром Кушинга.

2. При положительных в отношении синдрома Кушинга результатах двух тестов рекомендуется дообследование для определения причины синдрома Кушинга при условии, что проведена оценка вероятности положительных результатов вследствие наличия состояний, ассоциированных с гиперкортизолизмом, при отсутствии синдрома Кушинга:

— состояния, при которых есть некоторые клинические признаки синдрома Кушинга: беременность, депрессия и другие психические нарушения, алкогольная зависимость, ожирение, плохо конт–ролируемый сахарный диабет;

— состояния, при которых нет клинических признаков синдрома Кушинга: стресс (госпитализация, операция, боль), анорексия, интенсивные нагрузки, гипоталамическая аменорея.

3. Дальнейшее обследование рекомендовано для пациентов с подозрением на циклический синдром Кушинга или если есть дискордантные результаты двух тестов (один положительный и отрицательный в отношении синдрома Кушинга результат).

При направлении на определение уровня кортизола необходимо учитывать:

1. Суточную вариабельность кортизола в норме и при синдроме Кушинга. Максимальные уровни кортизола в норме наблюдаются в утренние часы с последующим снижением и минимальными уровнями в полночь. При синдроме Кушинга изменяется циркадность ритма: максимальные уровни наблюдаются в полночь. Это определяет рекомендацию оценивать уровни кортизола в слюне или крови в 23:00 — 24:00. Оценка в суточной моче нивелирует данное изменение ритма секреции, определяя уровень синтеза кортизола за сутки.

2. Вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т.к. минимальные различия в определяемом уровне присутствуют.

3. Лекарственный анамнез. Любые препараты с глюкокортикоидной активностью должны быть при клинической возможности отменены. Прием эстрогенсодержащих оральных контрацептивов дает ложноположительные результаты приблизительно у половины женщин за счет повышения уровня кортизолсвязывающего глобулина в кровотоке. Рекомендовано отменить их прием за 6 недель до тестирования или, если получены повышенные результаты на фоне препаратов, провести повторное тестирование через 6 недель после отмены.

4. Клиническое состояние пациента. Гипоальбуминемия, наличие отеков (нефротического синдрома) могут привести к ложноотрицательным результатам.

При интерпретации уровня кортизола необходимо учитывать:

1. Референтные пределы — указаны для здоровой популяции с учетом циркадности ритма «утро/вечер». Однако для постановки диагноза необходимо ориентироваться не на референтные пределы, а на диагностические пороги с учетом времени суток и типа биологического материала.

2. Диагностические пороги — в руководстве по диагностике синдрома Кушинга указаны диагностические пороги кортизола для соответствующего биологического материала с учетом времени суток, которых необходимо строго придерживаться.

3. Лекарственный анамнез.

4. Вероятность циклического синдрома Кушинга. Исследования необходимо проводить 2 и более раз для выявления периода гиперкортизолемии, сменяющегося периодами нормализации уровня синтеза гормона.

Исключение акромегалии (соматотропиномы)

На первом этапе обследования женщины для исключения акромегалии, одним из первых клинических проявлений которой могут быть нарушения репродуктивного здоровья и поликистозные яичники, согласно руководству «Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly — 2011 Update» American Association of clinical endocrinologists, 2011 г., и «Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline», 2014 г., необходимо определение уровня не соматотропного гормона, а следующих показателей:

 инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР–1) — теста первой линии скрининга, который наиболее корректно оценивает уровень продукции соматотропного гормона (СТГ) за сутки, обладает высокой диагностической чувствительностью с ранних стадий нарушения синтеза гормона роста, достаточно однократного определения. Повышенные уровни ИФР–1 (выше референтного предела лаборатории) свидетельствуют о биохимической акромегалии;

 соматотропного гормона — не рекомендовано определять случайный уровень данного гормона в связи с его высокой суточной вариабельностью; рекомендовано (как возможный вариант) определять в течение 3 часов каждые 30 минут. При получении по крайней мере одного результата менее 1 нг/мл можно говорить о нормальной секреторной активности гипофиза;

 СТГ в пероральном тесте нагрузки глюкозой 75 г — золотой стандарт диагностики биохимической акромегалии. Уровень СТГ определяется в начале исследования, а затем каждые 30 минут (в общей сложности до 120 минут) после введения 75 г глюкозы. Неспособность подавить секрецию СТГ менее 1 нг/мл после введения глюкозы является диагностическим критерием акромегалии. Однако на сегодняшний день обсуждается рекомендация ввести как порог отсечки уровень в 0,4 нг/мл, учитывая, что в нескольких исследованиях (Dimaraki и др.) было показано наличие у 50 % пациентов с акромегалией уровня СТГ ниже 1 нг/мл при повышенных уровнях ИФР–1. Диагноз акромегалии, однако, может быть исключен при СТГ менее 1 нг/мл на фоне нормальных уровней ИФР–1. Важно помнить, что при сахарном диабете возможно получение ложнонормальных уровней ИФР–1 при повышенных уровнях гликемии.

При направлении на определение уровня ИФР–1 необходимо учитывать:

1. Отсутствие суточной вариабельности.

2. Вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т.к. минимальные различия в определяемом уровне присутствуют.

3. Лекарственный анамнез. Прием эстрогенсодержащих оральных контрацептивов может привести к ложноотрицательным результатам (нормальным уровням ИФР–1 при наличии гиперсекреции СТГ), поэтому необходимо при клинической возможности отменить их прием до тестирования.

4. Клиническое состояние пациента. К снижению уровня ИФР–1, т.е. к ложноотрицательным значениям, приводят системные заболевания, катаболические состояния, печеночная или почечная недостаточность, недостаточное питание и сахарный диабет. У пациентов с плохо контролируемым диабетом нормальные уровни ИФР–1 должны оцениваться с большой осторожностью, есть необходимость повторной оценки после улучшения гликемического профиля. Повышение уровня (ложноположительные результаты) может наблюдаться при тиреотоксикозе.

При интерпретации уровня ИФР–1 необходимо учитывать:

1. Референтные пределы — для постановки диагноза биохимической акромегалии необходимо ориентироваться на повышение уровня выше верхнего предела лаборатории с учетом возраста и пола.

2. Лекарственный анамнез.

3. Наличие заболеваний, которые могут следующих к ложноположительным и ложноотрицательным вариантам.

При интерпретации уровня СТГ необходимо учитывать:

1. Референтные пределы — для постановки диагноза биохимической акромегалии необходимо ориентироваться не на референтные значения, а на диагностические пороги.

2. Диагностические пороги — признанным порогом биохимической акромегалии является уровень более 1 нг/мл в пробе с 75 г глюкозы.

3. Высокую вариабельность уровня гормона, что требует определения нескольких проб и выявления рекомендуемого порога по крайней мере в одной пробе.

Выводы

Комбинированные оральные контрацептивы являются эффективными средствами контрацепции и лечения некоторых заболеваний, связанных с репродуктивной сферой. Перед их назначением необходимо обязательно провести оценку рисков развития осложнений. Для выбора их с лечебной целью — провести дифференциальную диагностику целого ряда заболеваний, имеющих клинику, подобную СПКЯ, но требующих специфического лечения, отличного от лечения данного синдрома.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого–либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.


Список литературы

1. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use, 5th edition. — 2015. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/181468/9789241549158_eng.pdf], last accessed Oct 30, 2018.
2. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2013. — 98(12). — 4565-92. 
3. Сonway G., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology // Eur. J. Endocrinol. — 2014. — 171(4). — 1-29. 
4. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L., Piltonen T., Norman R.J. International PCOS Network Recommendations from the international evi–dence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2018 Sep. — 89(3). — 251-268. 
5. John Lazarus, Rosalind S. Brown, Chantal Daumerie, Alicja Hubalewska-Dydejczyk, Roberto Negro, and Bijay Vaidyab. European Thyroid Association Guidelines for the Management of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children // Eur. Thyroid. J. — 2014 Jun. — 3(2). — 76-94.
6. Erik K. Alexander, Elizabeth N. Pearce, Gregory A. Brent, Rosalind S. Brown, Herbert Chen, Chrysoula Dosiou, William A. Grobman, Peter Laurberg, John H. Lazarus, Susan J. Mandel, Robin P. Peeters, Scott Sullivan. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum // Thyroid. — 2017 Mar. — 27(3). — 315-389.
7. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleinberg D.L., Montori V.M., Schlechte J.A., Wass J.A. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — 96(2). — 273-88.
8. Phyllis W. Speiser, Wiebke Arlt, Richard J. Auchus, Laurence S. Baskin, Gerard S. Conway, Deborah P. Merke, Heino F.L. Meyer-Bahlburg, Walter L. Miller, M. Hassan Murad, Sharon E. Oberfield, and Perrin C. White. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — November 2018. — 103(11). — 1-46.
9. Lynnette K. Nieman, Beverly M.K. Biller, James W. Findling, John Newell-Price, Martin O. Savage, Paul M. Stewart, Victor M. Montori. The diagnosis of Cuching’s syndrome: Аn Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — 93(5). — 1526-40.
10. Laurence Katznelson, John Atkinson, David Cook, Shereen Ezzat, Amir Hamrahian, Karen Miller. American Association of clinical endocrinologists. Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly – 2011 Update // Endocr. Pract. — 2011. — 17 Suppl. 4.
11. Laurence Katznelson, Edward R. Laws, Jr, Shlomo Melmed, Mark E. Molitch, Mohammad Hassan Murad, Andrea Utz, and John A.H. Wass. Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — Nov 2014. — 99(11). — 3933-3951.

Похожие статьи

Надпочечниковые гиперандрогении: мультидисциплинарный подход  к решению проблемы
Авторы: Луценко Л.А.
Киевский городской клинический эндокринологический центр, г. Киев, Украина

Международный эндокринологический журнал 8 (80) 2016
Дата: 2017.01.12
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Синдром поликистозных яичников: современные возможности лабораторной диагностики
Авторы: Рыкова О.В. - руководитель клинического направления лабораторной диагностики медицинской лаборатории «Синэво»
Международный эндокринологический журнал 7 (71) 2015
Дата: 2016.02.10
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Авторы: Панькив В.И., Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
Международный эндокринологический журнал 4 (36) 2011
Дата: 2011.08.04
Рубрики: Эндокринология

Вернуться к номеру