Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" №8(95), 2018

Back to issue

Anticoagulants in the treatment of pulmonary thromboembolism during the hospital period: recommendations, possibilities, approaches to rational choice. The place of fondaparinux

Authors: Коваль Е.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия», г. Днепр, Украина

Categories: Medicine of emergency

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті окреслено основні питання застосування парентеральних антикоагулянтів (ПАК) у терапії тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), що вимагає поєднання ефективності з високою безпекою, з огляду на збільшення частоти ТЕЛА з віком, а також потреби у продовженні терапії у випадках виникнення ТЕЛА на тлі онкопроцесу. Наведено сучасні точки зору на механізм антитромботичної дії ПАК, обговорені дані літератури про посилення фондапаринуксом (Ф) фібринолітичних процесів. Ці дані підкріплені нашими висновками про переважне пригнічення фібринолізу у хворих на ТЕЛА незалежно від рівня ризику згідно з PESI, що робить Ф препаратом вибору серед ПАК для ініціальної терапії ТЕЛА. Представлені переваги низькомолекулярного гепарину (НМГ)/Ф перед стандартною терапією нефракціонованим гепарином (НФГ) на підставі міжнародних та українських рекомендацій, Кокранівського огляду. Проаналізовано дані рандомізованого дослідження MATISS-PE, що порівнювало терапію НФГ і Ф, регістру RIETE, які підтверджують високу ефективність госпітальної та 3-місячної терапії Ф порівняно з НФГ, НМГ і антагоністами вітаміну К, безпеку і ефективність тривалої терапії Ф на тлі онкопроцесу, які можна порівняти з терапією НМГ. Наголошено на необхідності дотримання адекватного добового дозового режиму і недостатності дози 2,5 мг/добу на будь-якому етапі терапії.

В статье очерчены основные вопросы применения парентеральных антикоагулянтов (ПАК) в терапии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), требующей сочетания эффективности с высокой безопасностью, учитывая увеличение частоты ТЭЛА с возрастом, а также потребности в продлении терапии в случаях возникновения ТЭЛА на фоне онкопроцесса. Приведены современные точки зрения на механизм антитромботического действия ПАК, обсуждены данные литературы об усилении фондапаринуксом (Ф) фибринолитических процессов. Эти данные подкреп­лены нашими выводами о преимущественном угнетении фибринолиза у больных ТЭЛА независимо от уровня риска согласно PESI, что делает Ф препаратом выбора среди ПАК для инициальной терапии ТЭЛА. Представлены преимущества низкомолекулярного гепарина (НМГ)/Ф перед стандартной терапией нефракционированным гепарином (НФГ) на основании международных и украинских рекомендаций, Кокрановского обзора. Проанализированы данные рандомизированного исследования MATISS-PE, сравнившего терапию НФГ и Ф, регистра RIETE, подтверждающие высокую эффективность госпитальной и 3-месячной терапии Ф в сравнении с НФГ, НМГ и антагонистами витамина К, безопасность и эффективность длительной терапии Ф на фоне онкопроцесса, сопоставимую с терапией НМГ. Подчеркнута необходимость соблюдения адекватного суточного дозового режима и недостаточность дозы 2,5 мг/сут на любом этапе терапии.

The article presents the main issues of using pa­renteral anticoagulants (PAC) in the treatment of pulmonary thromboembolism (PE), which requires a combination of effectiveness and high safety, given an increase in the incidence of PE with age, as well as the need for therapy prolongation in cases of PE with cancer. The modern points of view on the mechanism of the antithrombotic action of PAC are presen­ted, the literature data on the strengthening of fibrinolytic processes by fondaparinux are discussed. These data are supported by our findings about the primary inhibition of fibrinolysis in patients with PE regardless of the risk level according to Pulmonary Embolism Severity Index, which makes fondaparinux the drug of choice among PAC for initial pulmonary embolism therapy. The advantages of low molecular weight heparins (LMWH)/fondaparinux over standard therapy with unfractionated heparin (UFH) are presented based on international and Ukrainian guidelines, the Cochrane Review. Data were analyzed from a randomized MATISS-PE study comparing UFH and fondaparinux therapy, RIETE register, confirming the high efficacy of hospital and 3-month fondaparinux the­rapy compared to UFH, LMWH and vitamin K antagonists, safety and efficacy of long-term therapy with fondaparinux on the background of cancer comparable with LMWH therapy. The need to maintain an adequate daily dosage regimen and inadequacy of 2.5 mg/day dose at any stage of therapy were emphasized.


Keywords

тромбоемболія легеневої артерії; терапія антикоагулянтами; фондапаринукс

тромбоэмболия легочной артерии; терапия антикоагулянтами; фондапа­ринукс

pulmonary embolism; anticoagulant therapy; fondaparinux

Проблема выявления и ранней активной, но адекватной антикоагулянтной терапии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) остается актуальной по нескольким причинам: из-за недооценки распространенности и, соответственно, недостаточной выявляемости заболевания и не всегда рационального назначения антикоагулянтной терапии. В какой-то степени это объясняется частой госпитализацией больных в отделения неотложной кардиологии в связи с острым началом, болью в груди, изменениями на ЭКГ и повышением уровня тропонина, хотя и незначительным. При этом иногда шаблонно применяется схема антитромботической терапии, стандартной для острого коронарного синдрома (ОКС), при подозрении на наличие ТЭЛА, а именно двойной антитромбоцитарной терапии в дополнение к антикоагулянтной, которая часто сохраняется и после установления диагноза, особенно часто у больных с предсуществующей ишемической болезнью сердца (ИБС). Несмотря на логичность сохранения моноантитромбоцитарной терапии у больных с ИБС, она повышает геморрагические риски антикоагуляции, особенно в случаях проведения тромболизиса, а также у больных пожилого возраста, с множественной сопутствующей патологией, относящихся к т.н. уязвимым (fragile) пациентам. Таким образом, актуальным остается быстрое применение эффективной парентеральной антикоагуляции с момента госпитализации больного, одинаково обоснованной рекомендациями как для ведения больного с последующим подтверждением диагноза ОКС (в подавляющем большинстве случаев nonSTEMI), так и для продолжения антикоагуляции в качестве основы антитромботической терапии в госпитальном периоде при подтверждении диагноза ТЭЛА. Иным, не менее важным требованием является высокая безопасность данной терапии, учитывая частое возникновение ТЭЛА у больных со средними и высокими геморрагическими рисками.

Частая клиническая нераспознанность ТЭЛА делает приблизительными имеющиеся эпидемиологические данные, но и такой подсчет демонстрирует популяционно значимую проблему. Так, по данным литературных источников [1, 2], частота ТЭЛА составляет 60–70 случаев на 100 000 населения, осложняя около 124 тромбозов. Согласно рекомендациям ЕОК [3], годичная частота ТЭЛА составляет от 0,5 до 1,0 случая на 1000 населения, хотя это только приблизительная, клинически явная вершина айсберга, т.к. ТЭЛА малых ветвей легочной артерии может осложнять до 40–50 % венозных тромбозов и, латентная клинически, выявляется лишь при направленном поиске с использованием современных методов визуализации. В дополнение к этому следует отметить, что, согласно данным –аутопсии, диагноз ТЭЛА был поставлен только непосредственно перед летальным исходом от 30 до 45 % больных. Таким образом, после ОКС и инсультов ТЭЛА занимает 3-е место по частоте встречаемости в неотложной кардиологии. Также обобщенные клинические данные свидетельствуют о преобладании возникновения ТЭЛА у людей в возрасте от 60 до 70 лет, с максимальной частотой в возрасте от 70 до 80 лет, но уже по данным аутопсии. При этом нелеченая ТЭЛА ведет к летальному исходу в 30 % случаев, тогда как вовремя распознанная и леченая — только в 8 % [4, 5].

В настоящее время [6] отсутствуют доказательства, что низкомолекулярный гепарин (НМГ)/фондапаринукс (Ф) или парентеральные антикоагу–лянты (ПАК) имеют прямое действие на уже сформировавшиеся тромбы. Но прерывание коагуляционного каскада облегчает эндогенный фибринолиз и растворение тромба в большие в сравнении с тромболитической терапией (ТЛТ) сроки. При начале терапии антикоагулянты уже обладают протективным действием, направленным на дальнейшее образование тромбов и дальнейшую тромбин-опо–средованную агрегацию тромбоцитов. Это прерывание роста и образования свежих тромбов имеет критически важное значение не только в лечении, но и в профилактике рецидивов ТЭЛА, поскольку такие тромбы механически неустойчивы, легко отрываются и ведут к повторным эмболиям. Вазодилатирующие и антибронхоспастические свойства парентеральных антикоагулянтов никогда специально не изучались, однако они могут иметь дополнительный позитивный эффект [6]. НМГ/Ф сравнивались с нефракционированным гепарином (НФГ) в ряде специально спланированных исследований. Недавний систематический обзор Cochrane 2010 г. заключил, что НМГ/Ф предпочтительней в/в гепарина для начала антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА, поскольку их применение сопряжено с меньшим числом повторных тромбоэмболических событий, меньшим числом больших кровотечений и, соответственно, более низкой смертностью [7]. В дополнение к наиболее важному преимуществу в клинических исходах НМГ/Ф имеют предсказуемую фармакокинетику, меньшую индивидуальную вариабельность уровня антикоагуляции в ответ на применение стандартных доз, более длительный период полувыведения из плазмы, делающий для НМГ возможным, а для Ф стандартным однократное применение в сутки наряду с практическим отсутствием тромбоцитопении при госпитальном применении и даже при необходимости пролонгации терапии при установленном неопластическом процессе [6, 7]. Выбор НМГ или Ф современными рекомендациями и обзорами [3, 6–10] возлагается на клинициста, поскольку в целом риски и преимущества такой терапии считаются одинаковыми. Однако в ряде метаанализов подчеркивается, что хотя НМГ и могут вводиться в однократном режиме, с сопоставимой безопасностью (2,2 vs 2,9 % больших кровотечений для обобщенных данных 1508 больных), однако в таких метаанализах в отличие от терапии Ф больные с ТЭЛА были представлены недостаточно [11]. Авторы последнего обзора 2017 г. [6] полагают возможным перед началом использования НМГ/Ф/ПАК рассмотреть предварительное введение болюса НФГ для больных с ТЭЛА с промежуточным риском из-за возможной дестабилизации и возникновения необходимости ТЛТ и наиболее короткого периода полувыведения у НФГ. По нашему мнению, это вполне возможно рассматривать при планировании терапии сразу с ПАК. В случаях же возникновения необходимости ТЛТ из-за дестабилизации гемодинамики, а также сразу при поступ–лении больного применение первых доз НМГ/Ф в/в одновременно с ТЛТ меняет фармакокинетику в сторону быстрого наступления антикоагулянтного эффекта, допускается вышеприведенными рекомендациями как в терапии ТЭЛА, так и ОКС и успешно применяется в клинической практике нашего центра неотложной кардиологии со времени интродукции НМГ/Ф в клиническую практику. Даже сами авторы данного фармакологического обзора указывают на теоретические предпосылки подобного подхода, а также на то, что данное предположение никогда систематически не изучалось. Наше внимание больше привлекли данные R. Varin et al. (2007) [12] о модификации фондапаринуксом структуры сгустка и влиянии на фибринолиз. Авторы установили, что Ф в терапевтической концентрации делает сгусток более чувствительным к фибринолизу, индуцированному тканевым активатором плазминогена (ТАП). В проведенном исследовании деградация сгустка, формировавшегося в присутствии Ф и перфузированного затем ТАП, происходила достоверно быстрее, чем в контрольной группе. Авторы считают, что это один из видов фибринолитической активности, заключающийся в модификации структуры сгустка: потере обычной конформации фибрина и получении структуры с менее разветвленными волокнами и большими порами, что делает более эффективным действие ТАП. Также наблюдается снижение образования активного тромбина в антитромбинзависимом пути и подавление Ф образования и активации тканевого ингибитора активатора плазминогена в присутствии экзогенного тромбомодулина. Эти данные подтверждают поддержание Ф помимо подавления образования активного Х-фактора также процессов фибринолиза — т.е. препарату присуще значимое антитромботическое влияние не только путем подав–ления прямых механизмов тромбообразования, но и путем длительного действия на поддержание активности фибринолиза. Эти данные, как мы полагаем, имеют большое клиническое значение, что подтверждают ранее не опубликованные нами результаты динамических исследований (совместно с Е.Н. Клигуненко, О.Ю. Мурызиной) коагулограмм 30 больных с ТЭЛА, поступивших в отделение неотложной кардиологии, у которых диагноз был подтвержден с помощью КТ с контрастированием и которые были разделены на 2 группы: высокого риска согласно PESI, с шоком и гипотензией, и промежуточного/высокого риска без значимой гипотензии. Как можно видеть из данных табл. 2, 3, больные с ТЭЛА независимо от уровня риска в большинстве своем имеют значительно сниженные резервы активности естественного фибринолиза без нарушения интенсивности ретракции, больше свойственного синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Причем значительное снижение активности естественного фибринолиза является ведущим коагулологическим нарушением и сохраняется в обеих группах риска на протяжении всего периода антикоагулянтной терапии. Полученные данные, несомненно, свидетельствуют в пользу более широкого применения Ф как препарата, усиливающего фибринолиз. Косвенно приведенные нами данные также подтверждаются недавними рекомендациями N. Shapiro, S. Bhatt (2015) [13] преимущественно применять именно Ф в дозе 10 мг у пациентов весом более 100 кг без тяжелого нарушения функции почек. Это, как известно, контингент пациентов с наиболее высокой активностью тканевого ингибитора активатора плазминогена, и подавление Ф его образования и активации [12] у таких пациентов будет способствовать сохранению и повышению уровня естественного фибринолиза, противодействуя повторным эпизодам ТЭЛА.

Необходимо отметить, что эффективность и безопасность терапии Ф изучена у больных с ТЭЛА в специально спланированном исследовании MATISS-PE. В исследование было включено 2213 больных (1103 Ф/1110 НФГ) старше 18 лет с острой симптомной ТЭЛА, требующей активной антикоагуляции. Ф применялся в дозовом режиме 5, 7,5 и 10 мг в зависимости от веса пациента (< 50, 50–100, > 100 кг); НФГ — болюс 5000 ЕД, инфузия ≥ 1250 ЕД/час, с поддержанием целевого активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–2,5 раза выше локальной лабораторной нормы. Оба препарата вводились на протяжении 5 дней с последующим переходом на варфарин (назначался с 3-го дня, переход на терапию осуществлялся при достижении и удержании в течение 2 дней международного нормализованного отношения от 2,0 до 3,0). Точку первичной эффективности составила частота повторной симптоматичной ТЭЛА (фатальной и нефатальной) и новые эпизоды повторного тромбоза глубоких вен в течение 3 месяцев. У больных в группе Ф частота повторных ТЭ составила 3,8 % (42) по сравнению с 5,0 % (56) в группе НФГ с абсолютной разницей в событиях в 1,2 % в пользу Ф (95% ДИ от 3,0 до 0,5). Большие кровотечения возникли в 1,3 % случаев в группе Ф и 1,1 % в группе НФГ, в целом 2,0 % в группе Ф и 2,4 % в группе НФГ. Уровень летальности в обеих группах был одинаков. Больные в группе Ф в 14,5 % случаев получили Ф частично в амбулаторных условиях. Было сделано обоснованное заключение, что Ф без мониторинга коагуляции так же эффективен и безопасен, как НФГ для начальной терапии больных ТЭЛА без гипотензии. Ф, как референтный эффективный и безопасный препарат, уже в эру ПАК стал объектом исследования японских специалистов. В небольшом рандомизированном исследовании [15] среди пациентов с ТЭЛА (57,9 %) и тромбозом глубоких вен (ТГВ) он сравнивался с начальной терапией НФГ в японской популяции с предсуществующим более высоким геморрагическим риском. Эффективность терапии (отсутствие повторных эпизодов ТЭЛА и ТГВ в течение 3 месяцев) в группе Ф была выше и составила 86,8 % при частоте клинически значимых кровотечений 1,7 %, что было сопоставимо с группой НФГ и закономерно привело исследователей к мнению о применeнии Ф в первичной антикоагулянтной терапии ТЭЛА. Терапия Ф была недавно изучена в крупномасштабном регистре ТГВ и ТЭЛА, охватившем 15 стран Европы, Северной и Латинской Америки [16]. Акцент в изучении был сделан не только на ранней госпитальной терапии Ф, но и на оценке эффективности и безопасности длительной терапии, включая больных как с выявленными онкопроцессами, так и без них. Сравнивалась частота повторных ТЭ (ТЭЛА, ТГВ) и кровотечений с 10-го по 90-й день терапии. Длительная терапия Ф сравнивалась с терапией антагонистами витамина К и НМГ. Из 47 378 пациентов 865 получили длительную терапию Ф. Учитывая разный масштаб групп, для исключения отклонений результатов из-за несопоставимости объемов выборок группу, получавшую Ф, дополнительно сравнивали с группой, стандартизованной по всем основным параметрам (propensity-score matching group). Результаты длительной терапии Ф в сравнении с НМГ/антагонистами витамина К были аналогичными по эффективности и безопасности группе больных с онкопроцессами. Исследователи полагают, что интерес к длительной терапии Ф и ее применение после первичного эпизода ТЭ связаны с возможностью использования одной фиксированной ежедневной дозы, отсутствием необходимости мониторинга числа тромбоцитов, хорошим профилем безопасности в связи с высокоселективной блокадой Ха-фактора. Регистр включал пациентов из 15 стран с подтвержденными диагнозами ТЭЛА и ТГВ. Данные регистра были использованы для подтверждения эффективности и безопасности терапии Ф в широкой ежедневной клинической практике. Результаты подтвердили высокую безопасность терапии Ф в отношении снижения количества тромбоцитов (р = 0,003), эффективность при ТЭ, развившихся на фоне терапии эстрогенами (этот дополнительный протромботический ФР встречался в группе терапии Ф достоверно чаще, р = 0,001). В группе НФГ отмечена выраженная тенденция к учащению фатальной ТЭЛА, не достигшая степени достоверности. Следует отметить, что широко распространенная склонность практических врачей назначать минимальные дозы антикоагулянтов и в этом регистре не нашла подтверждения, что в очередной раз обнаружило пагубность подобного подхода. Так, и частота повторной ТЭЛА, и большие кровотечения чаще встречались в группе, получившей минимальную дозу Ф — 2,5 мг/с (8,7 % при 3-месячной терапии). Аналогично была выше и летальность. Клинические исходы при начальной терапии Ф против любой иной до подбора клинически полностью сопоставимых групп cоставили: 1 (0,12 %) — 154 (0,33 %); p = 0,27; из них фатальной ТЭЛА в группе Ф не было, а среди иной терапии — 412 больных (0,89 %); р = 0,005, без разницы по фатальным кровотечениям. После подбора клинически сопоставимых групп результаты существенно не изменились: повторные эпизоды ТЭЛА в группе Ф составили 1 (0,12 %), при иной терапии — 9 (0,26 %); p = 0,43; в том числе фатальных в группе Ф не было, при иной терапии — 17 (0,49 %); р = 0,004, без разницы в кровотечениях, хотя абсолютное их число в группе Ф было меньше: 4 (0,46 %) против 24 (0,70 %); p = 0,45. Однако следует отметить, что длительная терапия Ф у пациентов без онкопроцесса не была более безопасной в сравнении с терапией НМГ и варфарином. Исследователи полагают, что терапия Ф является эффективной и безопасной и как терапия первого выбора при начальной антикоагуляции и как длительная терапия больных с онкопроцессом не уступает НМГ в связи с развитием менее тяжелых эпизодов повторных ТЭ-событий, отсутствием тромбоцитопении. На сегодняшний день это самое крупное исследование, давшее оценку краткой и длительной терапии Ф в условиях реальной многонациональной клинической практики.

Таким образом, на основании литературы, собственных данных, результатов регистров, многоцентровых исследований, актуальных американских, европейских и украинских рекомендаций следует считать фондапаринукс эффективным и безопасным средством начальной антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА. Эффективность и безопасность 3-месячной терапии фондапаринуксом также доказана у больных с сопутствующим онкопроцессом; она не уступает НМГ и может быть терапией выбора.

Конфликт интересов. Не заявлен.


Bibliography

1. Bĕlohlávek J., Dytrych V., Linhart A. Pulmonary embolism, part I: Epidemiology, risk factors and risk stratification, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and nonthrombotic pulmonary embolism // Exp. Clin. Cardiol. — 2013. — 18 (2). — 129-138.

2. Horlander K.T., Mannino D.M., Leeper K.V. Pulmonary embolism mortality in the United States, 1979–1998: an analysis using multiple-cause mortality data // Arch. Intern. Med. — 2003. — 163 (14). — 1711-7. 

3. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. — 2014. — Vol. 35, Is. 43. — P. 3033-3069k, https: doi.org/10.1093/eurheartj/ehu283

4. Burge A.J., Freeman K.D., Klapper P.J., Haramati L.B. Increased diagnosis of pulmonary embolism without a correspon–ding decline in mortality during the CT era // Clin Radiol. — 2008. — 63 (4). — 381-6. 

5. DeMonaco N.A., Dang Q., Kapoor W.N., Ragni M.V. Pulmonary embolism incidence is increasing with use of spiral computed tomography // Am. J. Med. —  2008. — 121 (7). — 611-7. 

6. Leentjens J., Peters M., Esselink A., Smulders I., Kra–mers K. Initial anticoagulation in patients with pulmonary embolism: thrombolysis, unfractionated heparin, LMWH, fondaparinux, or DOACs? Review // Br. J. Clin. Pharmacol. —  2017. — 83. — 2356-2366.

7. Erkens P.M., Prins M.H. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — 4. CD001100.

8. Garcia D.A., Baglin T.P., Weitz J.I., Samama M.M., American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: Ame–rican College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. — 2012. — 141. — e24S-NaN.

9. Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. — 2016. — 149 (2). — 315-352

10. Діагностика та лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії. Рекомендації робочої групи з невідкладної кардіології // УКЖ. — 2016. —  Додаток 2. — C. 4-51.

11. Bhutia S., Wong P.F. Once versus twice daily low molecular weight heparin for the initial treatment of venous thromboembolism // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — 7. — CD003074.

12. Varin R., Mirshahi S., Mirshahi P. et al. Clot structure modification by fondaparinux and consequence on fibrinolysis: a new mechanism of antithrombotic activity // Thromb. Haemost. — 2007. — 97. — 27-31. 

13. Shapiro N., Bhatt S. Critical Review and Update on the Treatment of Acute and Chronic Pulmonary Embolism // Journal of Pharmacy Practice. — 2015. — 1-11. doi: 10.1177/0897190015615901

14. Subcutaneous Fondaparinux versus Intravenous Unfractionated Heparin in the Initial Treatment of Pulmonary Embolism The Matisse Investigators // N. Engl. J. Med. — 2003. — 349. — 1695-1702. doi: 10.1056/NEJMoa035451

15. Nakamura M., Okano Y., Minamigichi H. et al. Clinical assessement of fondaparinux for treatment of acute pulmonary embolism and acute vein thrombosis in Japanese patients // Chest. — 2010. doi: https://doi.org/10.1378/chest.9982

16. Pesavento R., Amitrano M., Trujillo-Santos J. et al RIETE Investigators -2 Fondaparinux in the initial and long-term treatment of venous thromboembolism // Thrombosis Res. — 2015. — Vol. 135, Is. 2. — P. 311-317.

Similar articles

Authors: А.Н. Пархоменко, О.И. Иркин, Я.М. Лутай Национальный научно-исследовательский центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско», г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 10 (365) 2011
Date: 2011.06.23
Authors: Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Лутай Я.М. Национальный научно-исследовательский центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско», г. Киев
"Emergency medicine" 3(34) 2011
Date: 2011.06.15
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Authors: Ю.В. Фломин, Н.Н. Кожина, Харьковская медицинская академия последипломного образования, Центр острой цереброваскулярной патологии, ГКБ № 7, г. Харьков
"Emergency medicine" 3(16) 2008
Date: 2008.11.24
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: Фломин Ю.В., Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Emergency medicine" 3-4(22-23) 2009
Date: 2009.09.23
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

Back to issue