Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" №3 (685), 2019

Back to issue

Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной терапии (Экватор) и статинов (Мертенил) у пациентов с метаболическим синдромом, высоким кардиоваскулярным риском и неалкогольной жировой болезнью печени


Summary

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающих артериальную гипертензию (АГ), висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена и атерогенную дислипидемию. В настоящее время признаки метаболического синдрома имеются у 20–40 % населения промышленно развитых стран и прогнозируется рост его распространенности. Наличие метаболического синдрома в 2–4 раза повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них [1]. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза. Она наблюдается почти у 1 млрд человек, что составляет 25–40 % взрослой популяции [2]. Как свидетельствуют масштабные эпидемиологические и клинические исследования, данная патология в мире — причина 60 % инсультов и 50 % инфарктов миокарда [3], 7 млн смертей и 64 млн инвалидизаций ежегодно [4].

В последнее время отмечается значительное увеличение сопутствующей АГ неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), выявляемой в 23–58 % случаев; с ожирением и АГ — в 74–100 % [5, 6]. У таких пациентов часто наблюдается нестабильное течение артериальной гипертензии и недостаточная эффективность проводимой терапии. В итоге наличие НАЖБП у больного с АГ увеличивает риск смертности от сердечно-сосудистых осложнений в 3–5 раз [7].

Эти данные подтверждены в метаанализе G. Targher (2016) с включением почти 34 тыс. пациентов из 16 наблюдательных когортных исследований. В нем было показано, что неалкогольная жировая болезнь печени ассоциируется с почти 65% увеличением риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в течение почти 7 лет наблюдения. Этот риск увеличивается в последующем с утяжелением течения НАЖБП, т.е. с развитием и прогрессированием фиброза [18].

Артериальная гипертензия и неалкогольная болезнь печени: доказанная общность патогенеза

К общим патогенетическим механизмам развития АГ и НАЖБП относится инсулинорезистентность. В исследовании C.Y. Chang et al. (2006) было показано, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия являются ключевыми факторами формирования метаболического синдрома [8]. Они же признаны ведущими механизмами в патогенезе НАЖБП [9, 10]. Гиперинсулинемия приводит к высвобождению свободных жирных кислот, которые накапливаются в цитоплазме гепатоцитов, приводя к стеатозу, а затем и к стеатогепатиту [11].

Вместе с тем гиперинсулинемия стимулирует выработку факторов роста (тромбоцитарный, инсулиноподобный, фактор роста фибробластов), что ведет к пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов и в итоге к вазоконстрикции [12]. В таких условиях активируется синтез эндотелина и ингибитора тканевого активатора плазминогена-1, в процесс включаются симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы, повышается реабсорбция натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, что создает предпосылки для формирования АГ [13]. Таким образом, инсулинорезистентность, лежащая в основе метаболического синдрома, является кофактором многих патологических процессов, вовлекая в «смертельный каскад» различные органы и системы.

В настоящее время проведен ряд исследований, подтверждающих наличие взаимосвязи между артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени. Доказано, что наличие АГ усиливает или провоцирует развитие НАЖБП. Так, у пациентов с АГ в более 50 % случаев выявляют НАЖБП без других факторов риска развития заболеваний печени. В работе F. Fallo et al. (2008) было показано, что 80 % случаев НАЖБП диагностируют в группе лиц с недостаточным ночным снижением артериального давления (АД) (суточный индекс < 10 %), что ассоциируется с высоким уровнем инсулина и адипонектина [14].

Эти данные подтверждены в исследовании, проведенном L. Latea et al. (2013), по результатам которого у пациентов с НАЖБП преобладало ночное повышение АД либо чрезмерное ночное снижение АД. При этом распространенность НАЖБП в этих группах превышала таковую в группе лиц с нормальным снижением ночного АД. Степень выраженности НАЖБП была выше в группе лиц с ночным повышением АД с АГ (от умеренной до тяжелой) [15].

Получены доказательства того, что артериальная гипертензия, особенно систолическая, является независимым предиктором неспецифического портального фиброза печени у пациентов с НАЖБП [16, 17]. Неоспоримым является тот факт, что в формировании процессов фиброгенеза ведущая роль принадлежит ангиотензину II. Возможным механизмом реализации этого эффекта считают повышение производства профиброгенного цитокина трансформирующего фактора роста b1, который активирует звездчатые клетки. Ангиотензин II не только оказывает сосудосуживающее и протромбогенное действие, но и способен индуцировать оксидативный стресс. Экспериментально подтверждено увеличение образования активных форм кислорода (супероксид-анион) под действием ангиотензина II. Продукты оксидативного стресса снижают активность оксида азота. Ангиотензин II во многом обладает противонаправленным по отношению к NO действием и в настоящее время признается его антагонистом. В этом свете становится очевидной необходимость патогенетической терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые блокируют эффекты альдостерона.

Неалкогольная жировая болезнь печени: риск атеросклероза и дислипидемии

Получены данные о том, что НАЖБП уже на стадии стеатоза ассоциируется с увеличением индекса коронарного кальция (ИКК) и толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонной артерии — основного субклинического предиктора атеросклероза вне зависимости от традиционных факторов риска инсулинорезистентности. В исследование R. Pais и соавт. [18] были включены 5671 пациент, которым выполнялось профилактическое обследование сердечно-сосудистой системы и печени. Выявленный у них стеатоз печени ассоциировался с риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы вне зависимости от таких традиционных факторов, как возраст, пол, курение, АГ, СД и С-реактивный белок. Риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы определялся ТКИМ сонной артерии, являющейся доказанным предиктором инфаркта миокарда и инсульта: увеличение ТКИМ на 0,1 мм повышает риск развития инфаркта миокарда на 10–15 % и риск развития инсульта на 13–18 %.

Повторное обследование 1872 пациентов в среднем через 8 лет показало, что развитие стеатоза печени ассоциировалось со значительно большим увеличением ТКИМ, а обнаруженный на момент начала исследования стеатоз печени стал предиктором формирования каротидной атеросклеротической бляшки после корректировки с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска. Все эти данные позволяют сделать обоснованное предположение, что стеатоз печени вносит существенный вклад в процесс атерогенеза.

Также при НАЖБП создаются условия для изменения обмена холестерина (ХС). ХС может синтезироваться с помощью ацетил-КоА-редуктаз или захватываться из липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). В норме чем выше активность ГМГ-КоА-редуктазы, чем больше синтезируется холестерин, тем больше он захватывается из кровеносного русла. При НАЖБП активность ГМГ-КоА-редуктазы значительно выше, соответственно, больше синтезируется ХС. Однако ожидаемого увеличения экспрессии ЛПНП не происходит, наоборот, отмечается ее снижение. Таким образом, при НАЖБП уровень общего ХС повышается за счет увеличения синтеза ГМГ-КоА-редуктазы, снижения захвата ЛПНП рецепторами, выведения с желчью и транспорта ХС. Помимо количественного изменения уровня ХС происходит качественное изменение ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). У лиц с НАЖБП в 5 раз выше ЛПОНП очень больших размеров, они перенасыщены триглицеридами (ТГ), поэтому очень быстро гидролизуются. Также при НАЖБП повышается концентрация мелких ЛПНП. Именно поэтому жир в печени начинает сам работать как жировой компонент. Таким образом, «жирная» печень содержит огромное количество ТГ, пытаясь освободиться от которых она синтезирует большое количество ЛПОНП, стремящихся в кровеносное русло и гидролизующихся на мелкие агрессивные ЛПНП [20].

Комбинированная антигипертензивная терапия и статины у пациентов с артериальной гипертензией, метаболическим синдромом, высоким кардиальным риском и заболеваниями печени: эффективность и безопасность

Лечение пациента с сочетанной патологией — трудная задача, которая имеет ряд особенностей и сопряжена с риском как полипрагмазии, так и развития кумулятивных побочных эффектов, особенно при патологии печени. Поэтому выбор терапии для пациента с НАЖБП в сочетании с АГ должен базироваться прежде всего на принципах безопасности. С учетом наличия коморбидной патологии и необходимости комплексного ее лечения требования, которые должны предъявляться к назначаемым медикаментозным средствам, включают минимальное межлекарственное взаимодействие, метаболическую нейтральность, положительное влияние на состояние печени и хорошую переносимость.

В отличие от монотерапии применение комбинированных антигипертензивных препаратов позволяет увеличивать эффективность лечения, быстрее добиваться снижения АД до целевого уровня, повышать приверженность пациентов к лечению. Кроме того, комбинированная терапия характеризуется более выраженным органопротективным эффектом, способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В настоящее время наиболее рациональной комбинацией антигипертензивных препаратов признана комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК) — лизиноприл 10 мг и амлодипин 5 мг (Экватор, «Гедеон Рихтер»). Данная комбинация патофизиологически и клинически оправданна, высокоэффективна, имеет самостоятельные доказательства благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз и хорошо переносится [21]. Это отражено в клинических рекомендациях ESC, Британского общества по лечению АГ, Национального института здоровья и качества медицины Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии [22].

Антигипертензивный эффект лизиноприла обусловлен комплексным механизмом, включающим увеличение натрийуреза, снижение симпатической активности и расширение периферических сосудов; опосредован снижением образования ангиотензина II, норадреналина и альдостерона. Под влиянием лизиноприла также повышается уровень брадикинина, обладающего сосудорасширяющим эффектом. Производное дигидропиридина амлодипин усиливает сосудистое воздействие лизиноприла за счет блокады кальциевых механизмов вазоконстрикции и атерогенеза, обеспечивая дополнительные антиангинальные, антиспастические и антисклеротические свойства [23]. Высокая антигипертензивная эффективность амлодипина связана с его выраженным сосудорасширяющим действием; он снижает периферическое сосудистое сопротивление без влияния на сердечную проводимость или сократительную способность миокарда [24].

Комбинация лизиноприла с амлодипином обладает фармакокинетическим профилем, обеспечивающим более чем 24-часовую продолжительность действия. В этом случае достигается меньшая вариабельность АД в течение суток и, благодаря простоте следования терапевтическим рекомендациям, повышается приверженность больных к лечению. Кроме того, комбинированное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет уменьшить количество побочных эффектов терапии [25].

Также важным моментом терапии является назначение статинов, что связано с нарушением липидного обмена у пациентов с АГ, метаболическим синдромом и НАЖБП. Согласно рекомендациям, статины показаны больным АГ со средним и высоким сердечно-сосудистым риском и целевым значением холестерина липопротеидов низкой плотности менее 3,0 ммоль/л. При манифестной ишемической болезни сердца (ИБС) рекомендации предусматривают назначение статинов и целевое значение ЛПНП менее 1,8 ммоль/л.

В настоящее время предпочтение отдается розувастатину (Мертенил, «Гедеон Рихтер»). Он является синтетическим статином, который в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой. Это связано с более высокой аффинностью к активному центру данного энзима [26]. Гидрофильность розувастатина обеспечивается его более высокой селективностью по отношению к гепатоцитам, чем к другим тканям, что дает основания считать его потенциально более безопасным по сравнению с другими статинами. Он имеет наиболее длительный период полувыведения (19 ч) среди всех статинов, катаболизируется преимущественно через изоформы СYР2С9 и СYР2С19 цитохрома Р450 без значимого вовлечения изофермента СYР3А4, что, несомненно, улучшает его переносимость. В результате клинически значимых лекарственных взаимодействий розувастатина и других препаратов, которые ингибируют энзимы Р450, практически не происходит [27]. Несомненным достоинством розувастатина является его способность оказывать гарантированный гиполипидемический эффект, на 45–63 % снижать уровень ХС ЛПНП, на 10–35 % — триглицеридов, на 8–14 % повышать ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [27].

Таким образом, с учетом сочетания артериальной гипертензии с метаболическим синдромом, высоким кардиоваскулярным риском и неалкогольной жировой болезнью печени оптимальной терапией, воздействующей на патогенетические звенья данных патологий, может быть применение фиксированной комбинации лизиноприла/амлодипина (Экватор) и розувастатина (Мертенил).

Исследование ТРИАДА: эффективность и безопасность амлодипина, лизиноприла и розувастатина у пациентов с метаболическим синдромом и стеатозом печени [28]

Целью исследования ТРИАДА была оценка эффективности и безопасности сочетанной терапии амлодипином, лизиноприлом и розувастатином у пациентов с метаболическим синдромом и стеатозом печени из группы высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Рандомизированное исследование проводилось в течение 6 месяцев в 2 группах пациентов (с розувастатином и без статина) среди 20 пациентов с артериальной гипертензией 2-й степени, дислипидемией, метаболическим синдромом и стеатозом печени.

Оценивалась эффективность и безопасность лечения амлодипином/лизиноприлом (Экватор) и розувастатином (Мертенил); стеатоз диагностировали ультразвуковым методом. Исходно, через 1 и 6 мес. измеряли офисное артериальное давление, выполняли суточное мониторирование АД (СМАД), определяли индекс фиброза печени (NAFLD Fibrosis), индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), показатели липидограммы, уровень трансфераз, g-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы.

Результаты исследования показали положительную динамику снижения артериального давления. Через 6 мес. терапии офисное АД снизилось с 153,4 ± 2,9/83,3 ± 2,5 мм рт.ст. до 131,0 ± 2,4/79,9 ± 4,5 мм рт.ст. (р = 0,001 для систолического АД). По данным СМАД, суточное АД снизилось с 153,6 ± 3,6/89,5 ± 3,2 мм рт.ст. до 127,1 ± 3,0/73,5 ± 2,9 мм рт.ст. (р = 0,002), АД нормализовалось у 85 % пациентов.

На фоне лечения розувастатином у всех пациентов отмечалось снижение холестерина липопротеидов низкой плотности до целевого уровня — менее 2,5 ммоль/л, у 45 % из них — ниже 1,8 ммоль/л.

Исходно у 3 больных уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ) был выше нормы. Однако через 6 мес. достигнуты нормальные уровни АлАТ и аспартатаминотрансферазы у всех обследованных. Активность АлАТ снизилась с 33,7 ± 4,3 ед/л до 23,2 ± 3,5 ед/л (р = 0,01). Уровень щелочной фосфатазы — с 65,4 ± 4,1 ед/л до 51,1 ± 6,9 ед/л (р = 0,02). Индекс HOMA-IR снизился с 4,2 ± 0,4 до 2,9 ± 0,4 (р = 0,02). При этом уровень g-глутамилтранспептидазы и индекс фиброза печени NAFLD не изменились (–0,9 ± 0,2 и –0,9 ± 0,2; р > 0,05).

Авторы исследования пришли к выводу, что антигипертензивные и гиполипидемические препараты, не метаболизирующиеся в печени (амлодипин, лизиноприл и розувастатин), могут быть предпочтительны у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. Терапия амлодипином, лизиноприлом и розувастатином была эффективна и безопасна у пациентов из группы высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний с метаболическим синдромом и стеатозом печени. На протяжении всего наблюдения данная комбинация препаратов позволяла эффективно контролировать уровень АД, липидные показатели, что способствовало снижению сердечно-сосудистого риска.

Выводы

Таким образом, артериальная гипертензия — широко распространенное заболевание, нередко сочетающееся с метаболическим синдромом, неалкогольной жировой болезнью печени и сопровождающееся высоким кардиоваскулярным риском. Применение фиксированной антигипертензивной комбинации препарата Экватор и статина Мертенил позволяет эффективно контролировать уровень АД, липидные показатели, а значит, снижать сердечно-сосудистый риск и связанную с ним сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. При этом данная терапия безопасна, даже у пациентов с заболеваниями печени.

Подготовила Татьяна Чистик


Bibliography

1. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов при лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Consilium Medicum. — 2009. — № 1.
2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Скорик А.В., Некрасова Н.И. Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертензии: новая фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция // Consilium Medicum. — 2007. — 9 (11). — 38-45.
3. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R. et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part 1: estimates of blood pressure levels // J. Hypertens. — 2006. — 24 (3). — 413-22.
4. Woodward M., Barzi F., Martiniuk A. et al. Cohort profile: the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration // Int. J. Epidemiol. — 2006. — 35. — 1412-1416.
5. Буеверов А.О. Жирная печень: причины и последствия // Практикующий врач. — 2002. — № 1. — С. 36-38.
6. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — № 34. — Р. 274-285.
7. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола // Фарматека. — 2010. — № 15. — С. 1-5.
8. Chang C.Y., Argo C.K., Al-Osaimi A.M., Caldwell S.H. Therapy of NAFLD: antioxidants and cytoprotective agents // J. Clin. Gastroenterol. — 2006. — 40 Suppl. — 1. — S51-60.
9. Angelico F., Del Ben M., Conti R. et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — 90. — 1578-1582.
10. Abdelmalek M.F., Diehl A.M. Non-
alcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance // Med. Clin. North Am. — 2007. — 91. — 1125-1149.
11. Diakou M.C., Liberopoulos E.N., Mikhailidis D.P. et al. Pharmacological treatment of non–alcoholic steatohepatitis: the current evidence // Scand. J. Gastroenterol. — 2007. — 42. — 139-147.
12. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S., Elliott H.L., Connell J.M. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1998. — 25 (3-4). — 175-84.
13. Sowers J.R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis // J. Lab. Clin. Med. — 1993. — 123. — 647-652.
14. Fallo F., Dalla Pozza A., Sonino N. et al. Nonalcoholic fatty liver disease, adiponectin and insulin resistance in dipper and nondipper essential hypertensive patients // J. Hypertens. — 2008. — 26 (11). — 2191-2197.
15. Latea L., Negrea S., Bolboaca S. Primary non-alcoholic fatty liver disease in hypertensive patients // Australas. Med. J. — 2013. — 6 (6). — 325-330.
16. Dixon J.B., Bhathal P.S., O’Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. — 2001. — 121 (1). — 91-100.
17. Targher G., Byrne C.D., Lonardo A., Zoppini G., Barbui C. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: A meta-analysis // J. Hepatol. — 2016. — 65. — 589-600.
18. Pais R., Giral P., Khan J.F., Rosenbaum D., Housset Ch., Poynard Th., Ratziu V. Fatty liver is an independent predictor of early carotid atherosclerosis // J. Hepatol. — 2016. — 65 (1). — 95-102.
19. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов 2007 г.
20. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром // Гастроэнтерология. — 2008. — № 1.
21. Багрий А.Э. Комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и блокатора кальциевых каналов: расширение возможностей лечения артериальной гипертензии // Внутренняя медицина. — 2008. — 4 (10).
22. Williams B., Poulter N.R., Brown M.J. et al. BHS guidelines working party, for the British Hypertension Society / British Hypertension Society guidelines for hypertension management (BHS-IV): summary // BMJ. — 2004. — 328 (7440). — 634-640.
23. Желнов В.В., Петровская Н.В., Комарова И.С. Современные подходы к комбинированной терапии артериальной гипертонии // РМЖ. — 2007. — 15 (28). — 2138-2142.
24. Карпов Ю.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: какая комбинация лучше? // Ліки України. — 2009. — 3 (129). — 24-27.
25. Савенков М.П., Иванов С.Н., Иванова С.В., Соломонова Л.А. Варианты применения фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии // РМЖ. — 2010. — 18 (3). — 106-108.
26. Инструкция по применению препарата Мертенил®.
27. McKenney J.M. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2005. — 62. — 1033-1047.
28. Baranova E.I., Berezina A.V., Melioranskaya E.I., Polyakova E.A. Safety and Efficacy of Amlodipine, Lisinopril and Rosuvastatin Therapy in Patients With Metabolic Syndrome and Nonalcoholic Fatty Liver Disease // https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28294798. 

Similar articles

Эффективность комбинированной антигипертензивной  и гиполипидемической терапии у больных высокого сердечно-сосудистого риска
Authors: Колесник Т.В., д.м.н., профессор,
Егоров К.Ю., к.м.н., доцент
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

"News of medicine and pharmacy" №9 (661), 2018
Date: 2018.09.10
Categories: Cardiology
Aggregation ability of platelets in hypertensive patients with obesity and non-alcoholic fatty liver disease
Authors: Баженова Н.М.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Киевская клиническая больница на железнодорожном транспорте № 2 филиала «Центр здравоохранения» публичного акционерного общества «Украинская железная дорога», г. Киев, Украина

"Gastroenterology" Том 52, №4, 2018
Date: 2019.01.24
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches
Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени. Эффекты метформина
Authors: Панькив В.И. - Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
International journal of endocrinology 5 (53) 2013
Date: 2013.09.25
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue