Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology Том 15, №1, 2019

Back to issue

Association between metformin use and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes

Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Метформін — один з найпоширеніших антигіперглікемізуючих препаратів. До небажаних побічних ефектів його використання належить порушення обміну вітаміну В12, що асоціюється зі зниженням рівнів В12 у сироватці крові. Гіповітаміноз B12 у більшості випадків супроводжується периферичною полінейропатією й при тривалому прийомі метформіну може призводити до анемії, підвищення ризику депресії, цереброваскулярних і нейродегенеративних захворювань. Клінічні дослідження й метааналізи підтверджують взаємозв’язок прийому метформіну і гіповітамінозу В12. Встановлено, що підвищення рівня B12 на кожні 25 пмоль/л асоціюється зі зниженням ризику нейропатії на 6 %. Додаткове призначення препаратів вітаміну В12 сприяє компенсації спричинених метформіном порушень обміну цього вітаміну.

Метформин является одним из наиболее распространенных антигипергликемизирующих препаратов. К нежелательным побочным эффектам лечения метформином относится нарушение обмена витамина В12, ассоциированное со снижением уровней В12 в сыворотке крови. Гиповитаминоз B12 в большинстве случаев сопровождается периферической полинейропатией и при длительном приеме метформина может приводить к анемии, повышению риска депрессии, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний. Клинические исследования и мета­анализы подтверждают взаимосвязь приема метформина и гиповитаминоза В12. Установлено, что повышение уровня витамина В12 на каждые 25 пмоль/л ассоциируется со снижением риска нейропатии на 6 %. Дополнительный прием витамина В12 способствуют компенсации вызываемых метформином нарушений обмена этого витамина.

Metformin is one of the most widely used oral antihyperglycemic agents. Adverse effect of metformin is disturbance in vitamin B12 metabolism associated with low serum vitamin B12 level. Vitamin B12 hypovitaminosis is accompanied by peripheral neuropathy. The long-term use can cause anemia and increase the risk of depression, cerebrovascular and neurodegenerative diseases. Clinical studies and meta-analyses have constantly confirmed the association between metformin use and vitamin B12 hypovitaminosis. It was shown that every 25 pmol/l increase in B12 level was associated with a 6% reduction in the risk of neuropathy. The application of B12 would help compensate the disturbances in vitamin B12 metabolism caused by metformin.


Keywords

цукровий діабет; метформін; гіповітаміноз В12

сахарный диабет; метформин; гиповитаминоз В12

diabetes mellitus; metformin; vitamin B12 hypovitaminosis

Вступ

Метформін — засіб першої лінії лікування цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. Як позитивний додатковий ефект препарату слід відзначити зниження ризику судинної патології й смертності, геропротекторний ефект. Препарат інтегрований у комплексну терапію полікістозу яєчників, лікування безплідності в жінок, пов’язаної з інсулінорезистентністю й порушенням толерантності до глюкози.

Лікарям добре відомі побічні ефекти цього препарату з боку шлунково-кишкового тракту, однак не всім відомо про таку потенційну проблему, як метформін-індукований дефіцит вітаміну В12. Він може призводити до розвитку анемії й нейропатії, яка іноді неправильно діагностується як діабетична нейропатія і, відповідно, неправильно лікується. Це призводить до прогресування ураження нервових волокон, аж до настання необоротних змін. У той же час наявне порушення можна було б легко скоригувати на ранніх стадіях.

Тому хотілося б звернути увагу читачів на актуальність проблеми метформін-індукованого дефіциту вітаміну В12 і шляхи її розв’язання.

Ще 45 років тому G.H. Tomkin повідомив про 30% поширеність дефіциту вітаміну В12 у пацієнтів, які отримували метформін. Однак лише за останнє десятиліття встановлено, що тривалий прийом метформіну сприяє зниженню рівнів вітаміну B12 у крові. Епідеміологічні дослідження показали, що тривале лікування метформіном істотно підвищує ризик зниження вмісту вітаміну B12 у крові, сприяючи прогресуванню діабетичної периферичної полінейропатії. У великому рандомізованому контрольованому дослідженні ЦД 2-го типу, присвяченому вивченню ефективності метформіну, було виявлено, що через 29 тижнів лікування метформін зменшує сироватковий рівень вітаміну В12 на 22 і 29 % порівняно з плацебо і прийомом глібенкламіду відповідно (DeFronzo R. et al., 2006).

Опублікований у 2012 р. аналіз бази даних Національного дослідження здоров’я й харчування (NHANES, 1999–2006 рр., США) показав наявність дефіциту В12 у 5,8 % пацієнтів з ЦД, які отримували метформін, порівняно з 2,4 % у групі хворих на ЦД, яким препарат не був призначений, і 3,3 % осіб без ЦД. Відносний ризик розвитку недостатності вітаміну В12 при прийомі метформіну становив 2,92 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,26–6,78) (Reinstatler L. et al., 2012).

У дослідженні M. Braza і співавт. (2009) дефіцит В12 або його рівень на нижній межі норми відзначався в 40 % хворих на ЦД 2-го типу, які отримували метформін понад один рік. Загалом підвищення частоти дефіциту вітаміну В12 на тлі прийому метформіну було виявлено в численних дослідженнях, що залежало від тривалості лікування й інших чинників [1, 2].

Клінічна практика показує, що в 10–30 % пацієнтів, які отримували метформін, часто відзначаються рівні B12 у крові нижче від 200 пмоль/л [3].

Механізми впливу метформіну на обмін вітаміну В12 і чинники ризику розвитку його дефіциту

Відомо, що порушення всмоктування вітаміну B12 при мальабсорбції реєструються як аномальні результати тесту Шиллінга (кількісна оцінка всмоктування вітаміну В12 з ізотопною міткою в присутності внутрішнього чинника і без нього) й належать до типових побічних ефектів терапії метформіном [4].

В експериментальних і клінічних дослідженнях встановлено, що метформін не змінює об’єм випорожнення або екскрецію жиру через шлунково-кишковий тракт (ШКТ), але помітно знижує вміст жовчних кислот у кишковому транзиті [5]. Це відбувається за рахунок надмірного збільшення декон’югації глікохолевої кислоти — кон’югату холевої кислоти й гліцину. При декон’югації глікохолевої кислоти відбувається від’єднання гліцину, а 90–95 % холевої кислоти всмоктується в кишечнику в кров і ворітною веною потрапляє назад у печінку [6]. У результаті вміст жирних кислот у кишковому транзиті знижується, що істотно погіршує всмоктування всіх жиророзчинних мікронутрієнтів (вітамінів А, D, K тощо). Зокрема, нестача жовчних кислот дещо знижує всмоктування вітаміну В12 у тонкому кишечнику, що цілком відповідає особливостям хімічної структури цього вітаміну.

В експерименті також встановлено, що парентеральний і пероральний прийом метформіну спричиняє порушення всмоктування жовчних кислот і вітаміну B12 [5]. Припинення лікування або введення антибіотиків нормалізує декон’югацію жовчних кислот. Експериментальне дослідження показало, що метформін порушує перерозподіл вітаміну В12 в організмі, збільшуючи, зокрема, накопичення B12 у печінці. Після щоденних підшкірних ін’єкцій метформіну або плацебо (фізіологічний розчин) рівні вітаміну В12 зменшилися на 22 %. Потім тварини перорально отримували вітамін B12 з ізотопною міткою. Після ін’єкцій метформіну кількість B12 у печінці була вища на 36 % (р = 0,007), а в нирках — нижча на 34 % (р = 0,013) порівняно з плацебо. При цьому істотної різниці між групами в загальній кількості вітаміну B12, що всмоктався, не було встановлено.

Як бачимо, метформін може й не погіршувати всмоктування вітаміну B12, однак він може призводити до порушення його фізіологічної компартменталізації. Зокрема, під впливом метформіну відбувається зниження рівнів вітаміну В12 у нирках і сироватці крові. У результаті до периферичних нервів не надходить достатня кількість метилкобаламіну й кобаламіну. Також слід відзначити, що накопичення під впливом метформіну В12 у печінці й еритроцитах може сприяти геропротекторним ефектам цього препарату [7].

Порушення гомеостазу вітаміну В12 притаманні лише препаратам із групи бігуанідів на відміну від інших антигіперглікемізуючих препаратів, що застосовуються для лікування ЦД 2-го типу. Терапія пацієнтів із ЦД 2-го типу (n = 165) метформіном або розиглітазоном упродовж шести тижнів показала, що обидва препарати значно знижували рівні тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності, загального холестерину, глікованого гемоглобіну (HbA1c). Застосування метформіну асоціювалося зі збільшенням рівня гомоцистеїну (+2,4 мкмоль/л), зниженням рівнів фолатів (–1,04 нг/мл) і вітаміну B12 (–20 пг/мл). При використанні розиглітазону рівень гомоцистеїну, навпаки, знижувався (–0,92 мкмоль/л), тоді як рівні фолатів і вітаміну B12 залишалися без змін [8].

Важливо відзначити, що всмоктування комплексу вітаміну B12 із білком-транспортером кобаламіну в кишечнику залежить від концентрації іонів Са2+. У той же час знижене забезпечення кальцієм поширене серед пацієнтів із ЦД, особливо віком понад 65 років.

Зниження засвоєння вітаміну В12 зазвичай починається приблизно через 4 місяці терапії метформіном. Оскільки в організмі людини міститься великий запас вітаміну В12 (у середньому 2000–5000 мкг, половина — у печінці), перші клінічні прояви можуть виникнути тільки через 5–10 років після початку прийому метформіну.

Оскільки дефіцит вітаміну В12 розвивається не в усіх пацієнтів, які отримують метформін, важливо з’ясувати чинники ризику розвитку цього патологічного стану. Дослідження «випадок — контроль», проведене R.Z. Ting і співавт. (2006), показало чітку кореляцію дози метформіну й тривалості його застосування з частотою дефіциту В12. Отже, чим вища доза й чим триваліше лікування, тим вищий ризик розвитку дефіциту вітаміну В12.

Клінічні прояви гіповітамінозу В12 на тлі прийому метформіну

Зазвичай дефіцит вітаміну B12 супроводжується відповідними клінічними проявами неврологічного характеру. До найчастіших причин гіповітамінозу В12 належать розлади шлунка, недостатність підшлункової залози, хронічне медикаментозне лікування не лише метформіном, але й препаратами з групи інгібіторів протонної помпи (ІПП) та іншими препаратами, що знижують кислотність шлункового соку [9].

Поєднання метформіну з антагоністами Н2-рецепторів гістаміну або з ІПП особливо небезпечне при полінейропатії, що розвивається внаслідок порушення всмоктування вітаміну В12 і/або при тяжкій формі гіповітамінозу B12 [10]. Лікування метформіном і ІПП пацієнтів із ЦД 2-го типу (n = 231) поєднувалося з підвищенням втричі ризику розвитку гіповітамінозу B12 (менше від 180 пг/мл, 22,5 % пацієнтів) порівняно з контрольною групою (n = 231, 7,4 %) [11]. Навіть відносно короткочасне лікування метформіном (6 місяців) призводить до зниження рівня кобаламіну й збільшення рівня гомоцистеїну в сироватці крові. Упродовж двох років лікування метформіном у пацієнтів із ЦД 2-го типу (n = 90) вірогідно підвищувався ризик розвитку периферичної нейропатії [12].

У групах пацієнтів зі встановленою мальабсорбцією кобаламіну з їжі (n = 80) і пацієнтів із дефіцитом кобаламіну (n = 127) рівні вітаміну B12 у сироватці крові становили 153 ± 74 пг/мл (95% ДІ 35–200 пг/мл), а рівні гомоцистеїну досягали дуже високих значень — 20,6 ± 15,7 мкмоль/л (95% ДІ 8–97 мкмоль/л). До основних клінічних проявів дефіциту вітаміну B12 належали периферична полінейропатія (46 %), астенія (19 %), інсульт (12 %), деменція (10 %), набряк ніг (11 %) і захворювання ШКТ (8 %). Найбільш типовими коморбідними станами, асоційованими з недостатністю B12, були атрофічний гастрит (39 %) і зловживання алкоголем (14 %) [13].

В іншому досліджені встановлено, що в пацієнтів із ЦД і полінейропатією рівні вітаміну B12 у сироватці крові були вірогідно нижчими на тлі прийому метформіну. При цьому підвищення рівнів вітаміну B12 у крові на кожні 25 пмоль/л супроводжувалося зниженням на 6 % ризику розвитку нейропатії (відношення ризиків (ВР) 0,94, 95% ДІ 0,88–1,00, р = 0,034) [14].

Аналіз 43 досліджень взаємозв’язків між рівнями вітаміну B12 у сироватці крові й когнітивними порушеннями засвідчив, що вміст B12 менше від 250 пмоль/л вірогідно асоційований із хворобою Альцгеймера, судинною деменцією й хворобою Паркінсона. Застосування метформіну сприяє зниженню рівнів вітаміну B12 у сироватці крові і, відповідно, підвищує ризик когнітивних порушень. Додатковий пероральний прийом препаратів вітаміну B12 ефективно призводить до корекції його дефіциту й запобігає розвитку когнітивних порушень у пацієнтів із раніше існуючим дефіцитом вітаміну B12 [15].

У пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі лікування метформіном нормалізація вмісту B12 асоціювалася зі зменшенням ризику депресії (ВР 0,42, 95% ДІ 0,23–0,78) і кращим збереженням когнітивних функцій [16].

Якщо B12-дефіцитна анемія є оборотним станом, то B12-дефіцитна нейропатія постійно прогресує й може призвести до патологічних змін із боку нервової тканини. Дефіцит вітаміну B12 сприяє виникненню демієлінізації аксонів із подальшою їх дегенерацією й загибеллю нейронів, причому не тільки в периферичних нервах, але й у задніх і бічних стовпах спинного мозку. Тому рання діагностика й корекція B12-дефіциту мають важливе значення для запобігання необоротним неврологічним ураженням.

Клінічні дослідження взаємозв’язку прийому метформіну й гіповітамінозу B12

Встановлено, що частота дефіциту вітаміну B12 (уміст в сироватці крові нижче від 150 мкмоль/л) у пацієнтів із ЦД 2-го типу досягала 28 %, причому саме прийом метформіну був вірогідним чинником ризику гіповітамінозу B12 (ВР 1,96, 95% ДІ 0,99–3,88, p = 0,053) [17]. В іншому дослідженні в пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі прийому метформіну (n = 231) дефіцит вітаміну B12 (уміст у сироватці нижче від 180 пг/мл) також траплявся частіше (22,5 %), ніж у здорових учасників (n = 231; 7,4 %, p < 0,05) [11].

Навіть короткочасний прийом метформіну пацієнтами з ЦД 2-го типу (від одного до трьох місяців) призводить до зниження рівня вітаміну B12 у крові. Наприклад, у групі пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі інсулінотерапії (n = 745) було призначено метформін упродовж 16 тижнів. Порівняно з групою плацебо використання метформіну асоціювалося з вірогідним зниженням рівнів фолатів (–7 %, 95% ДІ від 1,4 до –13, p = 0,024) і вітаміну B12 (n = 745) (–14 %, 95% ДІ від 4,2 до –24, р < 0,0001) на тлі збільшення рівнів гомоцистеїну (+4 %, 95% ДІ 0,2–8, p = 0,039) [18].

Аналіз багатоцентрової когорти віком понад 50 років (n = 2510) показав, що застосування метформіну в пацієнтів із ЦД пов’язане зі зниженими концентраціями вітаміну B12 у сироватці крові (у середньому 409 пмоль/л) порівняно з групою пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не приймали метформін (у середньому 485 пмоль/л, р < 0,01). Додаткове призначення препаратів вітаміну B12 призводило до вірогідного підвищення вмісту B12 у сироватці крові (509 пмоль/л) порівняно з підгрупою пацієнтів, які додатково не отримували B12 (376 пмоль/л, р < 0,01). Прийом вітаміну B12 асоціювався зі зниженням ризику гіповітамінозу B12 (рівні нижче від 220 пмоль/л) більше ніж у 6 разів (ВР = 0,14, 95% ДІ 0,04–0,54) [19].

Метааналіз 17 досліджень підтвердив взаємо–зв’язок між прийомом метформіну й дефіцитом вітаміну B12 у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Зокрема, доведено статистично значущий ефект зниження рівнів вітаміну B12 у сироватці крові на 57 пмоль/л (95% ДІ від –35 до –79 пмоль/л), що пов’язано з використанням метформіну впродовж усього 2–3 місяців [20].

Аналіз даних 3210 учасників Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS; Дослідження результатів програми профілактики діабету) підтвердив, що тривале застосування метформіну (1700 мг/добу, 5 років) асоційоване з дефіцитом вітаміну B12. Так, уміст вітаміну B12 нижче від 150 пмоль/л спостерігався набагато частіше (4,3 %) у пацієнтів на тлі прийому метформіну, ніж у групі плацебо (2,3 %, p < 0,05) [21].

Рандомізоване дослідження, проведене в рамках проекту DPPOS, підтвердило зазначені вище результати. Когорта була рандомізована на прийом метформіну (n = 1073) або плацебо (n = 1082) упродовж трьох років. Застосування метформіну було вірогідно пов’язане з підвищеним ризиком дефіциту вітаміну B12 [22].

Метааналіз інших рандомізованих контрольованих досліджень демонструє, що в пацієнтів із ЦД 2-го типу на тлі прийому нижчих доз метформіну (до 2000 мг/добу) і більш високих його доз (2000 мг/добу і більше) спостерігався виражений дозозалежний ефект. Так, при дозах метформіну менше від 2000 мг/добу вміст вітаміну B12 знижувався в середньому на –37,99 пмоль/л (95% ДІ від –57 до –18 пмоль/л, р = 0,0001), а в дозах понад 2000 мг/добу — на –78,62 пмоль/л (95% ДІ 106–51 пмоль/л, p < 0,00001) [23]. Отже, метформін, особливо в дозах понад 2000 мг/добу, призводить до недостатності вітаміну B12, яку слід компенсувати прийомом препаратів B12.

Метааналіз 29 досліджень за участю 8089 осіб також показав збільшення числа випадків дефіциту вітаміну B12 у групі хворих, які отримували метформін (ВР 2,45, 95% ДІ 1,74–3,44, р < 0,0001). У цій групі рівні B12 у сироватці крові в середньому були нижчими на 65 пмоль/л (95% ДІ від –78 до –54 пмоль/л, p < 0,00001) [24]. Рандомізоване дослідження показало, що додатковий прийом препаратів вітаміну B12 пацієнтами з ЦД 2-го типу (які отримували метформін) призводив до вірогідного підвищення рівнів вітаміну B12 у сироватці крові (372 ± 103 пмоль/л) [25]. Ще в одному дослідженні пацієнтів із ЦД, які приймали метформін (n = 550, середня доза 1306 мг/добу, середня тривалість курсу 64 місяці), встановлено, що збільшення добової дози метформіну на 1 мкг/добу асоціюється (р < 0,001) із середнім зниженням рівнів B12 у сироватці крові на 0,042 пмоль/л (95% ДІ від –0,060 до –0,023 пмоль/л) [26].

M. Braza і співавт. (2009) показали, що в 77 % пацієнтів, які отримували метформін і мали дефіцит вітаміну B12, спостерігалася периферична нейропатія. У переважній більшості таких пацієнтів у реальній клінічній практиці лікарі встановлюють діагноз «діабетична нейропатія», забуваючи про те, що це діагноз виключення, тобто він може бути встановлений лише після виключення інших можливих причин ураження. Такою причиною в багатьох хворих може бути B12-дефіцит, у тому числі метформін-індукований. Відсутність настороженості щодо цього стану призводить до помилкової діагностики й неадекватного лікування. Наприклад, пацієнту призначають антиоксиданти або інші патогенетичні засоби, а нейропатія продовжує прогресувати, оскільки зберігається дефіцит вітаміну B12.

Частіше трапляється ситуація, коли у хворого вже наявна діабетична нейропатія, яку посилює дефіцит вітаміну B12. Нещодавно були наведені результати дослідження HOME, які переконливо показали негативний вплив метформін-індукованого B12-дефіциту на перебіг діабетичної нейропатії.

Висновки

Метформін — базовий препарат для лікування ЦД 2-го типу що має багато незаперечних переваг перед іншими антигіперглікемізуючими препаратами. Пов’язані з його використанням небажані ефекти не повинні бути перепоною для його призначення, однак вони потребують проведення спеціальних профілактичних заходів.

При цьому терапія метформіном триває впродовж багатьох місяців і років, а значна частина пацієнтів отримує препарат у дозах понад 1000 мг/добу, що призводить до порушення обміну вітаміну B12 в організмі, зокрема до зниження рівнів B12 у сироватці крові.

Подібне ускладнення тривалої терапії метформіном посилюється дефіцитом кальцію або прийомом препаратів, що знижують кислотність шлункового соку і, отже, всмоктування вітаміну B12 у шлунково-кишковому тракті (блокатори протонної помпи, блокатори Н2-гістамінових рецепторів, антациди тощо).

Гіповітаміноз B12 стимулює розвиток периферичної полінейропатії й астенії, що істотно ускладнює перебіг ЦД 2-го типу. Тому пацієнти з ЦД 2-го типу на тлі прийому метформіну потребують додаткового вживання вітаміну B12 курсами 2–3 рази на рік (рис. 1).

Варіантом розв’язання проблеми є щорічний скринінг на B12-дефіцит у хворих на ЦД 2-го типу з подальшим терапевтичним втручанням. Інший варіант полягає в профілактичному призначенні препаратів вітаміну B12 усім пацієнтам, які отримують метформін у дозах понад 1000 мг упродовж тривалого часу без проведення скринінгу. Полівітамінні комплекси з профілактичних дозами вітамінів групи В для цієї мети не підходять, оскільки вони не в змозі компенсувати дефіцит у пацієнтів із ЦД 2-го типу.

На фармацевтичному ринку України нещодавно зареєстрований Діакобал — єдиний таблетований препарат вітаміну B12 (метилкобаламін) виробництва ТОВ «Кусум Фарм» (Україна). Метилкобаламін — одна з активних форм вітаміну B12. Порівняно з іншими формами вітаміну B12 метилкобаламін на субклітинному рівні краще транспортується в органели нейронів. Рекомендована добова доза для профілактики й корекції метформін-індукованого дефіциту вітаміну B12 становить 500–1000 мкг на добу (1–2 таблетки), для лікування діабетичної нейропатії — 1000–1500 мкг на добу (2–3 таблетки). Тривалість курсу лікування становить від одного до трьох місяців на рік і визначається індивідуально.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.


Bibliography

1. Yang W., Cai X.L., Wu H., Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 level, anemia and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis // J. Diabetes. 2019. doi: 10.1111/1753-0407.12900. Epub ahead of print.
2. Wong C.W., Leung C.S., Leung C.P., Cheng J.N. Association of metformin use with vitamin B12 deficiency in the institutionalized el-derly // Arch. Gerontol. Geriatr. 2018; 79: 57-62. doi: 10.1016/j.archger.2018.07.019. PMID: 30114554.
3. Xu L., Huang Z., He X. et al. Adverse effect of metformin therapy on serum vitamin B12 and folate: short-term treatment causes disad-vantages? // Med. Hypotheses. 2013; 81(2): 149-51.
4. Oh R., Brown D.L. Vitamin B12 deficiency // Am. Fam. Physician. 2003; 67(5): 979-86.
5. Greibe E., Miller J.W., Foutouhi S.H. et al. Metformin increases liver accumulation of vitamin B12 — an experimental study in rats // Biochimie. 2013; 95(5): 1062-5.
6. Obeid R., Jung J., Falk J. et al. Serum vitamin B12 not reflecting vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes // Biochimie. 2013; 95(5): 1056-61.
7. Novelle M., Ali A., Diйguez C. et al. Metformin: a hopeful promise in aging research // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2016; 6(3): a025932. doi: 10.1101/cshperspect.a025932.
8. Sahin M., Tutuncu N.B., Ertugrul D. et al. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. 2007; 21(2): 118-23.
9. Rufenacht P., Mach-Pascual S., Iten A. Vitamin B12 deficiency: a challenging diagnosis and treatment // Rev. Med. Suisse. 2008; 4(175): 2212-4, 2216-7.
10. Zdilla M.J. Metformin with either histamine H2-receptor antagonists or proton pump inhibitors: a polypharmacy recipe for neuropathy via vitamin B12 depletion // Clin. Diabetes. 2015; 33(2): 90-5.
11. Damiao C.P., Rodrigues A.O., Pinheiro M.F. et al. Preva–lence of vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study // Sao Paulo Med. J. 2016; 134(6): 473-9.
12. Roy R.P., Ghosh K., Ghosh M. et al. Study of vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated early type 2 di-abetes mellitus // Indian J. Endocrinol. Metab. 2016; 20(5): 631-7.
13. Andres E., Perrin A.E., Demangeat C. et al. The syndrome of food-cobalamin malabsorption revisited in a department of internal medicine. A monocentric cohort study of 80 patients // Eur. J. Intern. Med. 2003; 14(4): 221-6.
14. Hansen C.S., Jensen J.S., Ridderstrale M. et al. Vitamin B12 deficiency is associated with cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes // J. Diabetes Complications. 2017; 31(1): 202-8.
15. Moore E., Mander A., Ames D. et al. Cognitive impairment and vitamin B12: a review // Int. Psychogeriatr. 2012; 24(4): 541-56.
16. Biemans E., Hart H.E., Rutten G.E. et al. Cobalamin status and its relation with depression, cognition and neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus using metformin // Acta Diabetol. 2015; 52(2): 383-93.
17. Ahmed M.A., Muntingh G., Rheeder P. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and associ-ation with peripheral neuropathy // BMC Pharmacol. Toxicol. 2016; 17(1): 44.
18. Wulffele M.G., Kooy A., Lehert P. et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, fo-late and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial // J. Intern. Med. 2003; 254(5): 455-63. 
19. Kancherla V., Garn J.V., Zakai N.A. et al. Multivitamin use and serum vitamin B12 concentrations in older-adult metformin users in REGARDS, 2003–2007 // PLoS One. 2016; 11(8): e0160802.
20. Chapman L.E., Darling A.L., Brown J.E. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Diabetes Metab. 2016; 42(5): 316-27.
21. Holmes D. Diabetes: metformin linked to vitamin B12 deficiency // Nat. Rev. Endocrinol. 2016; 12(6): 312.
22. Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B. et al. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the diabetes prevention pro-gram outcomes study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101(4): 1754-61.
23. Liu Q., Li S., Quan H., Li J. Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review // PLoS One. 2014; 9(6): e100379.
24. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review // Intern. Emerg. Med. 2015; 10(1): 93-102.
25. Parry-Strong A., Langdana F., Haeusler S. et al. Sublingual vitamin B12 compared to intramuscular injection in patients with type 2 diabetes treated with metformin: a randomised trial // N. Z. Med. J. 2016; 129(1436): 67-75.
26. Beulens J.W., Hart H.E., Kuijs R. et al. Influence of duration and dose of metformin on cobalamin deficiency in type 2 diabetes pa-tients using metformin // Acta Diabetol. 2015; 52(1): 47-53.

Similar articles

Influence of methylcobalamin on the vitamin B12 level and manifestations of neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus and metformin-associated vitamin B12 deficiency
Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 15, №4, 2019
Date: 2019.08.14
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Effect of metformin therapy on vitamin D level in patients with type 2 diabetes mellitus
Authors: Маслій К.О.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 15, №2, 2019
Date: 2019.06.03
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
The effectiveness of methylcobalamin in the complex treatment of diabetic peripheral neuropathy
Authors: Соколова Л.К., Бельчіна Ю.Б., Озерянська О.Є., Черв’якова С.А., Тронько М.Д.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 15, №5, 2019
Date: 2019.10.25
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Metabolic predictors and vitamin D deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus
Authors: Алудван М.Б., Кобиляк Н.М., Комісаренко Ю.І.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 15, №6, 2019
Date: 2019.12.13
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches

Back to issue