Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" №5 (690), 2019

Back to issue

Місце низьких доз торасеміду в лікуванні артеріальної гіпертензії

Authors: Козачок М.М., професор
Українська військово-медична академія, м. Київ, Україна

Categories: Cardiology

print version


Summary

Клінічне використання діуретиків налічує понад 60 років, і сьогодні складно уявити повсякденну роботу терапевта без цієї групи препаратів. Вони посідають важливе місце в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ), хронічної серцевої недостатності (ХСН) й хронічної ниркової недостатності (ХНН) [1]. Поряд із препаратами, що блокують ренін-ангіотензинову систему, β-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів та інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту діуретики, згідно з рекомендаціями Європейського товариства з артеріальної гіпертензії та Європейського товариства кардіологів 2018 р., належать до препаратів першої лінії для лікування АГ [2].

При легкій та помірній АГ протягом багатьох років традиційно використовують тіазидні (тіазидоподібні) діуретики — гідрохлортіазид (ГХТ), хлорталідон, індапамід. Вони діють на початкову частину дистального канальця, при цьому пригнічують активність спеціального натрієво-хлорного транспортера і сприяють підвищеному виведенню іонів натрію, хлору, калію, магнію і води [3]. При призначенні тіазидних діуретиків у високих дозах надмірна втрата іонів калію й магнію викликає шлуночкові аритмії та порушення вуглеводного, ліпідного й пуринового обміну [4]. Тому при лікуванні АГ не рекомендується перевищувати дозу гідрохлортіазиду 12,5–25 мг, хлорталідону — 12,5–25 мг, індапаміду — 1,25–2,5 мг. Однак у пацієнтів із порушеною толерантністю до вуглеводів і з цукровим діабетом (ЦД) навіть при дотриманні рекомендованої дози тіазидні діуретики можуть призводити до підвищення рівня глюкози, умісту глікованого гемоглобіну, викликаючи декомпенсацію ЦД [5, 6]. Також необхідно пам’ятати, що подагра є абсолютним, а гіперурикемія (зустрічається майже в 1/4 пацієнтів з АГ) відносним протипоказанням до призначення тіазидних діуретиків [7].

Крім того, у рекомендаціях також зазначено, що «як тіазидні, так і тіазидоподібні препарати є менш ефективними гіпотензивними засобами в пацієнтів зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ < 45 мл/хв) і стають неефективними, коли ШКФ становить < 30 мл/хв. За таких обставин замість тіазидів і тіазидних діуретиків для досягнення антигіпертензивного ефекту слід застосувати петльові діуретики» [2].

Точкою прикладання петльових діуретиків є висхідна частина петлі Генле, у якій вони блокують реабсорбцію іонів хлору, натрію та калію, унаслідок чого зменшується реабсорбція води. Найбільш поширені представники цього класу — фуросемід та етакринова кислота. За силою своєї сечогінної дії вони перевершують інші групи діуретичних засобів, тому їх використання лежить в основі лікування синдрому затримки рідини при хронічній серцевій недостатності, а також ниркових і печінкових набряків. Петльові діуретики справляють швидку потужну, проте нетривалу діуретичну дію, що посилюється при збільшенні дози. У зв’язку з цим їх широко використовують у гострих ситуаціях, коли необхідно швидко досягти ефекту, наприклад при набряку легенів [8]. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення петльових діуретиків обґрунтоване при гіпертонічному кризі, непереносимості тіазидних діуретиків і низькій швидкості клубочкової фільтрації [9]. При АГ рекомендується застосування низьких доз торасеміду (від 2,5 до 5 мг на добу). Подальше збільшення дози недоцільне у зв’язку з відсутністю підсилення антигіпертензивного ефекту. Препарат добре відомий в нашій країні під назвою Трифас® Cor.

Торасемід є першим представником нового покоління петльових діуретиків із класу сульфанілпіридинів, який за спектром фармакологічних ефектів принципово відрізняється від петльових діуретиків першого покоління.

☼ До важливих переваг торасеміду відноситься його висока біодоступність, що становить 80–100 % і перевершує таку фуросеміду (50 %). Біодоступність торасеміду не залежить від прийому їжі. Це дозволяє застосовувати його в будь-який час доби. Згідно з даними дослідження, одноразовий прийом торасеміду підвищує прихильність пацієнтів до лікування на 13 % порівняно з терапією фуросемідом [17].

Метаболізм торасеміду на 75–80 % відбувається в печінці з утворенням активних метаболітів і на 20 % — у нирках. Період напіввиведення препарату подовжується у літніх хворих та незначною мірою — при порушенні функції печінки [1]. Від функції нирок період напіввиведення торасеміду також практично не залежить: при важкій ХНН значне зменшення ниркового кліренсу торасеміду може компенсуватися майже дворазовим збільшенням печінкового кліренсу, унаслідок чого загальний кліренс препарату зменшується лише на 30–40 % [9].

Торасемід, як і всі петльові діуретики, пригнічує реабсорбцію натрію і хлоридів у висхідній частині петлі Генле, однак на відміну від фуросеміду блокує й ефекти альдостерону — як за рахунок блокади його рецепторів на мембранах епітеліальних клітин ниркових канальців, так і за рахунок зниження секреції альдостерону в надниркових залозах. Це забезпечує меншу екскрецію калію нирковими канальцями й зниження ризику гіпокаліємії — одного з головних побічних ефектів петльових і тіазидних діуретиків [10]. Навіть при збільшенні дози торасеміду, коли екскреція натрію і хлоридів буде лінійно зростати, екскреція калію залишається мінімальною.

Торасемід не змінює концентрацію калію, магнію й кальцію в плазмі крові навіть при тривалому застосуванні в комбінації з тіазидним діуретиком. У дозі 2,5–5 мг/добу він не має пікового діуретичного ефекту, тому для нього не характерний розвиток так званого ефекту рикошету (затримка натрію через збільшену екскрецію), що звичайно відзначається при використанні торасеміду в більш високих дозах [19]. Порівняно з фуросемідом, що діє впродовж 6–8 годин, торасемід ефективний впродовж 24 годин, при цьому його діуретичний, натрійуретичний і хлоруретичний вплив у 8 разів вищий [21].

Крім того, антиальдостероновий ефект торасеміду забезпечує досягнення більш строгого контролю артеріального тиску (АТ) й уповільнює прогресування уражень органів-мішеней, що значною мірою опосередковані саме надлишком альдостерону, що спостерігається в пацієнтів з АГ. Саме на цій властивості препарату ґрунтуються рекомендації Європейського товариства кардіологів 2018 р. використовувати торасемід у комплексній терапії резистентної АГ [2]. Цікавий той факт, що торасемід у таких пацієнтів може бути доданий до тіазидного або тіазидоподібного препарату, що вже використовується.

Важливі дані, що свідчать про можливості поєднання торасеміду й гідрохлортіазиду, наведені в роботі Н. Knauf [31]: при посиленій натрійуретичній дії вказаної комбінації автори виявили не тільки кращий контроль АТ, але й зменшення втрати калію й магнію з сечею. Враховуючи, що для лікування резистентної АГ потрібне одночасне призначення декількох антигіпертензивних препаратів, торасемід можна з успіхом комбінувати з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, блокаторами рецепторів до ангіотензину, антагоністами кальцію, b-адреноблокаторами й навіть із тіазидними діуретиками.

Антигіпертензивний ефект торасеміду окрім антиальдостеронового механізму обумовлений зниженням загального периферичного опору судин за рахунок збільшення синтезу простацикліну та зниження вмісту іонів кальцію в гладком’язовому шарі артерій [11]. Торасеміду властиві прямі судинні ефекти: він достовірно збільшує вазодилатацію у здорових волонтерів і в пацієнтів з АГ за рахунок механізму, пов’язаного з вивільненням оксиду азоту [12]. Він блокує вазоконстрикторну дію ендотеліну-1 [14], здатен зменшувати активність ренін-ангіотензинової системи й чутливість рецепторів ангіотензину II 1-го типу, що є безумовною перевагою порівняно з іншими діуретиками [15].

Ефективність торасеміду при АГ доведена в численних рандомізованих клінічних дослідженнях. За даними I. Achhammer, який вивчав антигіпертензивну активність торасеміду негайної форми вивільнення (IR) у дозі 2,5–5 мг/добу в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в 147 пацієнтів із АГ, через 12 тижнів терапії діастолічний АТ нормалізувався в 46–50 % хворих у групі, яка отримувала торасемід, порівняно з 28 % пацієнів, які приймали плацебо [18]. У дослідженні P. Baumgart [22] торасемід IR призначали пацієнтам з АГ у дозі 2,5 і 5 мг протягом 48 тижнів. При недостатній ефективності допускалося подвоєння дози. Суттєвої різниці в ефективності торасеміду в дозі 2,5 і 5 мг не було відзначено, що дозволило авторам назвати дозу торасеміду 2,5 мг/добу оптимальною для лікування АГ. У хворих з АГ м’якого та помірного ступеня доза ефективна в 60–70 % випадків. Середнє зниження систолічного й діастолічного АТ при терапії торасемідом у низьких дозах становить 15–20/10–15 мм рт.ст., у хворих, чутливих до діуретиків, — 25–30/20–25 мм рт.ст. Призначення торасеміду один раз на добу викликає рівномірне зниження АТ упродовж 24 годин, не порушуючи природного добового ритму коливань [24, 25].

A. Reyes і співавт. [23] порівняли ефективність застосування в пацієнтів із тяжкою АГ чотирьох діуретиків: індапаміду, ГХТ, циклотіазиду й торасеміду. Препарати призначали в монотерапії, період спостереження становив 8–12 тижнів. Автори виявили, що торасемід та індапамід забезпечували більше зниження рівня АТ порівняно з ГХТ та циклотіазидом. При цьому торасемід на відміну від тіазидних діуретиків, у тому числі індапаміду, не впливав негативно на рівень глюкози крові. Торасемід на відміну від індапаміду є метаболічно нейтральним препаратом: при тривалому (48 тижнів) застосуванні торасеміду в різних дозах не виявлено достовірних змін рівня глюкози, холестерину, ліпопротеїдів низької та високої щільності, навіть при використанні в дозі 10 мг/добу [24]. На відміну від індапаміду, що при тривалому застосуванні зменшує екскрецію сечової кислоти й сприяє розвитку гіперурикемії (важливо пам’ятати, що при призначенні будь-якого тіазиду необхідне визначення рівня сечової кислоти в крові до початку терапії), торасемід у низьких дозах дещо зменшує екскрецію сечової кислоти після однократного прийому й не змінює її при повторному прийомі.

Максимальна доза торасеміду, рекомендована для терапії АГ, становить 5 мг на добу. Подальше збільшення дози не дає приросту гіпотензивної активності. Ефективність терапії зростає при призначенні торасеміду IR у вечірні години (один раз на добу). При цьому показники зниження як систолічного, так і діастолічного АТ зростають більше ніж у 2 рази порівняно з ранковим призначенням препарату; відсоток пацієнтів, у яких досягнуто контроль АТ через 6 тижнів терапії, також був вищим при призначенні торасеміду перед сном (64 проти 23 %; р < 0,001) [13].

Слід звернути увагу на той факт, що при лікуванні АГ форма вивільнення торасеміду не має клінічного значення. Більше того, при застосуванні обох форм торасеміду концентрація активної субстанції в плазмі через 6 годин цілком однакова, що свідчить про відсутність пролонгації вивільнення діючої речовини у пролонгованих форм вивільнення (SR) торасеміду. Про це свідчить і відсутність плато, що зазвичай відрізняє ретардні форми препаратів. Площа під кривою в обох препаратів також однакова (рис. 1) [26]. В єдиному клінічному європейському дослідженні порівняння ефективності торасеміду SR із торасемідом IR у пацієнтів з АГ I–II ступеня було показано, що торасемід SR в дозі 10 мг один раз на добу упродовж 12 тижнів терапії має не гіршу антигіпертензивну ефективність, ніж торасемід IR. При цьому при використанні ретардної форми з 8-го тижня терапії відзначено на 11 % більше пацієнтів, які відповіли на терапію зниженням АТ < 140/90 мм рт.ст. Обидві форми, як SR, так і IR, однаково добре переносилися й продемонстрували схожі профілі безпеки [27].

За наявності хронічної серцевої недостатності, супутньої артеріальної гіпертензії Європейське товариство кардіологів і Європейське товариство з артеріальної гіпертензії рекомендують призначення діуретиків [2]. На відміну від інших засобів терапії вони викликають швидке зменшення симптомів ХСН, обумовлених затримкою рідини: периферичних набряків, задишки й застою в легенях.

Особливе місце в цій терапії займає торасемід негайної форми вивільнення, що є єдиним сечогінним засобом, ефективність якого щодо можливості впливу на прогноз підтверджена у багатоцентрових дослідженнях [10].

Найбільшим порівняльним дослідженням торасеміду на сьогодні є відкрите рандомізоване дослідження TORIC, у якому порівнювали фіксовані дози 40 мг/добу фуросеміду й 10 мг/добу торасеміду швидкої форми вивільнення в 1377 пацієнтів із ХСН II–III функціонального класу (ФК) [28]. Торасемід IR за ефективністю перевищував фуросемід й інші діуретики. Так, зменшення ФК за NYHA (New York Heart Association) було відзначене в 45,8 і 37,2 % хворих обох груп відповідно. Крім того, торасемід рідше викликав гіпокаліємію, частота якої в кінці дослідження в обох групах становила 12,9 і 17,9 %.

У хворих із хронічною серцевою недостатністю терапія торасемідом зумовила достовірне зниження ризику загальної смертності на 51,5%, серцево-судинної — 60%, на 65,8% зменшився ризик раптової смерті. Необхідно звернути увагу, що в жодному дослідженні ніколи не були отримані дані, які підтверджують здатність ретардної форми торасеміду впливати на прогноз у пацієнтів із ХСН. Нездатність торасеміду з пролонгованим вивільненням зменшувати фіброз міокарда, імовірно, пов’язана з більш низькою піковою концентрацією діючої речовини порівняно з торасемідом негайного вивільнення. Така концентрація, швидше за все, недостатня для запуску механізмів, за рахунок яких реалізується гальмування синтезу колагену.

У дослідженні A. Kumar було продовжене вивчення ефективності торасеміду IR при серцевій недостатності. У 51 пацієнта з ХСН, які отримували лікування діуретиками (включаючи торасемід), b-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторами ангіотензинових рецепторів й іншими препаратами, була подвоєна отримувана раніше доза діуретиків. У результаті через 24 ± 6 днів спостерігалося статистично достовірне зниження маси тіла, ФК за класифікацією NYHA і значень за Міннесотським опитувальником, а також достовірне збільшення дистанції, яку хворий проходив під час виконання тесту 6-хвилинної ходьби. При цьому не було відзначено змін у систолічній і діастолічній функції лівого шлуночка [29].

Отже, при серцевій недостатності торасемід IR на додаток до діуретичної дії має низку позитивних ефектів, пов’язаних із блокадою альдостеронових рецепторів, що зменшує серцево-судинний ризик і смертність пацієнтів [30]. За наявності ХСН перевага надається щоденному призначенню торасеміду в невеликих дозах, які в разі необхідності збільшують 1–2 рази на тиждень.

Висновки

Трифас Сor (торасемід 5 мг) — сучасний петльовий діуретик, який у дозі 2,5–5 мг є ефективним засобом для лікування артеріальної гіпертензії. Механізм антигіпертензивної дії малих доз торасеміду відрізняється від інших петльових діуретиків і більшості тіазидних і тіазидоподібних препаратів. За антигіпертезивною ефективністю він співставний із гідрохлортіазидом, індапамідом, а також із деякими іншими препаратами першої лінії. При цьому препарат метаболічно нейтральний: не викликає порушення рівня електролітів, збільшення концентрації глюкози, глікозильованого гемоглобіну, не впливає на показники ліпідного обміну й рівень сечової кислоти. Усе це робить доцільним застосування торасеміду для лікування АГ у пацієнтів із ХСН, ХНН, метаболічним синдромом, ЦД. Торасемід також може широко використовуватися для лікування резистентної гіпертензії в комбінації з антигіпертензивними препаратами першого та другого кроків терапії.


Bibliography

1. Кириченко А.А. Петлевые диуретики в практике терапевта. Рациональная фармакотерапия в кардиологии // Consilium medicinum. — 2011. — 13 (1). — С. 58-63.
2. 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией. Режим доступу: http://spbcardio.org/guidelines_ESC/2018_eok_arterialnaja_gipertenzija.pdf
3. Madkour H., Gadallah M., Riveline B. et al. Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension // Am. J. Cardiol. — 1996. — № 77.— Р. 23B-25B.
4. Black H.R., Elliott W.J. Hypertension: A Companion to Braunwald’s Heart Disease E-Book. — 2nd edition. — 2012. — Р. 166-168. Режим доступу: www.elsevier.com/books/hypertension/9781416030539
5. Sarafidis P., Barkis G.L. Antihypertensive therapy and the risk of new-onset diabetes // Diabetes care. — 2006. — 29. — Р. 1167-9.
6. Fernandez J.G., Rodriguez-Perez J.C., Garrido J. et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 dibetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study // J. Hum. Hypertens. — 2001. — 15. — Р. 849-56.
7. Барышникова Г.А., Чорбинская С.А. Особенности применения торасемида при артериальной гипертензии // Системные гипертензии. — 2017. — 4. — С. 27-31.
8. Ramani G.V., Uber P.A., Mehra M.R. Chronic heart failure: contemporary diagnosis and management // Mayo Clin. Proc. — 2010. — 85. — Р. 180-95.
9. Несукай Е.Г. Трифас — диуретик нового поколения для лечения артериальной гипертензии // Новости медицины и фармации. — 2010. — 7 (320).
10. Карпов Ю.А. Торасемид: рекомендации для клинического применения при хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии // РМЖ. — 2010. — № 23.
11. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. et al. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — 16. — Р. 14-7.
12. De Berrazueta J.R., Gonzalez J.P., de Mier I. et al. Vasodilatory action of loop diuretics: A plethysmography study of endothelial function in forearm arteries and dorsal hand veins in hypertensive patients and controls // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2007. — 49. — Р. 90-5.
13. Hermida R.C. et al. Comparison of the effects on ambulatory blood pressure of awakening versus bedtime administration of torasemide in essential hypertension // Chronobiol. Int. — 2008 Nov. — 25 (6). — Р. 950-70.
14. Fortuno A., Muniz P., Zalba G. et al. The loop diuretic torasemide interferes with endothelin-1 actions in the aorta of hypertensive rats // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — 16. — Р. 18-21.
15. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. — 1999. — 34. — Р. 138-43.
16. Brater D.C. Torasemide // Cardiovascular drug therapy / Ed. by F. Messerli. — 2nd ed. — Philadelphia, 1996. — Р. 402-12.
17. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance // Clin. Ther. — 2001. — 23. — Р. 1296-310.
18. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. — 1991. — 41 (3). — Р. 80-91.
19. Lyseng-Williamson K.A. Torasemide prolonged release // Drugs. — 2009. — 69. — Р. 1363-72.
20. Cosin J., Diez J. TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. — 2002. — 4. — Р. 507-13.
21. Reyes A.J., Leary W.P. Response of serum potassium concentration to the diuretic torasemide: formal assessment // Am. J. Hypertens. — 2002. — 15. — 38A. Abstract P-13.
22. Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. — Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag. — 1990. — 8. — Р. 169-81.
23. Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R. et al. Hydrochlorothiazide versus a non-diuretic dose of torasemide as oncedaily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients. A randomized and double-blind study // Progress Pharmacol. Clin. Pharmacol. — 1990. — 8 (1). — Р. 183-209.
24. Achhammer I., Eberhard R. Comparison ofserum potassium levels during long-term treatment of hypertensive patients with 2.5 mg torasemide/day or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide/day // Progress Pharmacol. Clin. Pharmacol. — 1990. — 8 (Issue 1). — Р. 211-20.
25. Porcellati C., Verdecchia P., Schillaci G. et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione arteriosa: Studio con trolla to in doppla cecita // Bas. Razion Terapia. — 1990. — 20. — Р. 407-10.
26. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged release versus the conventional formulation // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2009. — Vol. 36, № 5–6. — Р. 469-477.
27. Roca-Cusachs A. et al. Clinical Effects of Torasemide Prolonged Release in Mild-to-Moderate Hypertension: A Randomized Noninferiority Trial Versus Torasemide Immediate Release // Cardiovascular Therapeutics. — 2008. — 26. — Р. 91-100.
28. Теблоев К.И., Евдокимова А.Г., Ложкина М.В., Евдокимов В.В. Современные возможности оптимизации лечения больных АГ и ХСН при применении торасемида // РМЖ. — 2013. — 27. — С. 1388-93.
29. Kumar A., Aronow W.S., Vadnerkar A. et al. Effects of Increased Dose of Diuretics on Symptoms, Weight, 6-Minute Walk Distance, and Echocardiographic Measurements of Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in 51 Patients With Symptomatic Heart Failure Caused by Reduced Left Ventricular Ejection Fraction Treated With Beta Blockers and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers // Am. J. Ther. — 2009.
30. Pitt B., Nicklas J. Loop diuretics in patients with heart failure: time to change to torasemide? // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2009. — 53. — Р. 435-7.
31. Knauf H., Mutschler E., Velazquez H., Giebisch G. Torasemide significantly reduces thiazide-induced porassium and magnesium loss despite supraadditive natriuresis // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2009. — 65 (5). — Р. 465-72.

Similar articles

Вибір діуретика в сучасному контексті терапії хронічної серцевої недостатності
Authors: Лазарєв П.О., доцент
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

"News of medicine and pharmacy" №1 (678), 2019
Date: 2019.02.21
Categories: Cardiology
Торасемід: нові та відомі раніше ключові аспекти правильного застосування в терапії хронічної серцевої недостатності
Authors: Приходько В.Ю. — д.м.н., професор кафедри терапії і геріатрії Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ
"News of medicine and pharmacy" 2 (526) 2015
Date: 2015.05.20
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Diuretics in modern nephrology
Authors: Іванов Д.Д.
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

"Kidneys" Том 8, №2, 2019
Date: 2019.05.24
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual
Authors: Радченко Г.Д., Кушнір С.М., Сіренко Ю.М., Пономарьова Г.В., ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України
"Hypertension" 5(13) 2010
Date: 2010.12.23
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Back to issue