Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 6(238) 2008

Back to issue

Применение статинов при нарушении липидного обмена

Статины внутриклеточно подавляют лимитирующую реакцию синтеза холестерина, что приводит к снижению его синтеза в печени и увеличению концентрации рецепторов ЛПНП. Увеличение количества рецепторов ускоряет выведение холестерина ЛПНП из кровеносного русла, что проявляется снижением его концентрации в сыворотке крови. Статины приводят к снижению уровня холестерина ЛПНП на 18–55 %, ТАГ на 7–30 % и повышению холестерина ЛПВП на 5–15 %. В настоящее время наиболее эффективными препаратами являются розувастатин и аторвастатин, за ними в порядке убывания эффективности следуют симвастатин, ловастатин, правастатин и флувастатин. Каждое двукратное увеличение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня холестерина ЛПНП еще на 6 % («правило  6»). По данным крупного метаанализа 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 90 056 больных (Baigent С. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. — 2005. — 366. — 1267-1278), снижение холестерина ЛПНП до 39 мг/дл (1 ммоль/л) на фоне лечения статинами достоверно снижает 5-летний риск основных сердечно-сосудистых осложнений, коронарного шунтирования и инсульта на 21 %. Снижение уровня холестерина ЛПНП на 1 ммоль/л приводило к уменьшению риска общей смертности на 12 % (отношение шансов 0,88, 95% ДИ, 0,84–0,91, р < 0,0001). Также отмечали снижение смертности от ИБС на 19 % (0,81, 0,76–0,85, р < 0,0001), частоты инфарктов миокарда или внезапной смерти (0,77, 0,74–0,8, р < 0,0001), частоты коронарного шунтирования (0,76, 0,73–0,8, р < 0,0001) и летального и нелетального инсульта (0,83, 0,78–0,88, р < 0,0001). Пропорциональное уменьшение риска основных сердечно-сосудистых осложнений значительно колебалось (р <  0,0001) в зависимости от показателей абсолютного снижения уровня холестерина ЛПНП. Изменения были замечены уже в первый год наблюдения, однако в последующие годы они стали более выраженными. Эти результаты в дальнейшем были подтверждены и связаны в основном со снижением абсолютного риска и абсолютным снижением холестерина ЛПНП.

Применение статинов в группах высокого риска

Статины эффективно применяются в группах различного риска, включая больных с острым коронарным синдромом. В большом рандомизированном исследовании 4162 больных с острым коронарным синдромом сравнивали эффективность предварительного в течение 10 сут. и последующего приема правастатина в стандартных дозах (40 мг/сут.) и аторвастатина в интенсивном режиме (80 мг/сут.). В среднем после 24 мес. наблюдения средний уровень ЛПНП составил 95 мг/дл в группе правастатина и 62 мг/дл в группе аторвастатина (р < 0,001). В группе аторвастатина наблюдали снижение относительного риска первичных исходов (общей смертности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, требующей повторной госпитализации, а также частоты коронарного шунтирования и инсульта) на 16 % по сравнению с группой правастатина (22,4 против 26,3 %, 95% ДИ 5–26, р = 0,005). Таким образом, хотя в исследовании не учитывались критерии соответствия, его результаты отражали преимущество более интенсивного режима (Cannon C.P. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. — 2004. — 350. — 1495-1504). В другом крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 3086 больных с острым коронарным синдромом оценивали эффективность аторвастатина (80 мг/сут.) при назначении в период между 24 и 96 ч. Через 16 нед. наблюдения в группе аторвастатина по сравнению с плацебо отмечали снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений, вызванных в основном рецидивирующей ишемией с выраженными клиническими проявлениями (смерть, нелетальный острый инфаркт миокарда, реанимационные мероприятия после остановки кровообращения, а также приступы подтвержденной ишемии, требующие повторной госпитализации), — 14,8 против 17,4 %, относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,7–1, р = 0,048. В группе аторвастатина уровень ЛПНП в среднем снизился со 124 до 72 мг/дл, однако при этом частота повышения активности аминотрансфераз печени была в 3 раза выше по сравнению с группой плацебо (2,5 против 0,6 %, р < 0,001) (Schwartz G.G. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2001. — 285. — 1711-1718). Крупное рандомизированное исследование было посвящено сравнению эффективности раннего назначения интенсивной терапии симвастатином (40 мг/сут. в течение 1-го месяца, затем — 80 мг/сут.) и отсроченного назначения симвастатина в менее интенсивном режиме (плацебо в течение первых 4 месяцев, затем симвастатин в дозе 20 мг/сут.). В исследование вошли 4497 больных с острым коронарным синдромом. Хотя достичь предполагаемых результатов не удалось, все же можно говорить о благоприятном влиянии интенсивного режима симвастатина на снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений (de Lemos J.A. et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the Ato Z trial // JAMA. — 2004. — 292. — 1307-1316).

Отмечена эффективность применения статинов у больных с сахарным диабетом. Крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было посвящено применению аторвастатина (10 мг/сут.) для первичной профилактики основных сердечно-сосудистых осложнений у 2838 больных с сахарным диабетом II типа без выраженного повышения холестерина ЛПНП. В среднем после 3,9 года наблюдения в группе аторвастатина отмечалось снижение относительного риска осложнений на 37 % по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,52–0,17, р = 0,001) (Colhoun H.M. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): Multicentre randomized placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — 364. — 685-696).

Статины эффективно применяются при терапии пожилых больных. В рандомизированном исследовании оценивали эффективность правастатина по сравнению с плацебо. В исследование вошли 5804 пожилых больных (в возрасте 70–82 лет) с наличием в анамнезе или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В среднем после 3,2 года наблюдения в группе правастатина отмечали снижение риска основных исходов (общей смертности, нелетального инфаркта миокарда, летального и нелетального инсульта) по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,85; 95% ДИ 0,74–0,97, р = 0,014) (Shepherd J. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): A randomised controlled trial // Lancet. — 2002. — 360. — 1623-1630).

Также отмечена эффективность статинов при применении их у больных с умеренной хронической почечной недостаточностью. В основу исследования, оценивавшего влияние правастатина (40 мг/сут.) на снижение частоты первого и/или повторных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, смертность от ИБС, коронарное шунтирование) у больных со 2-й и 3-й стадиями хронической почечной недостаточности (ХПН), не нуждающихся в диализе и с сопутствующим сахарным диабетом, легли данные 3 рандомизированных исследований эффективности правастатина в дозе 40 мг/сут. по сравнению с плацебо. В среднем после 64 мес. наблюдения стандартизованная частота осложнений была наименьшей у больных без ХПН и сахарного диабета (15,2 %), средней — в группе больных только с ХПН (18,6 %) и наибольшей — при наличии и ХПН, и сахарного диабета (27 %) (Tonelli M. et al. Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — 16. — 3748-3754).

Следует отметить, что, по данным большого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного оценке эффективности аторвастатина (20 мг/сут.) у 1255 больных с сахарным диабетом II типа, находящихся на гемодиализе, применение статинов практически не влияло на прогноз поражения ССС. В среднем через 4 года наблюдения достоверной разницы между группами аторвастина и плацебо по частоте основных исходов (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда и инсульт) отмечено не было (относительный риск 0,92, 95% ДИ 0,77–1,1, р = 0,37) (Wanner С. et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. — 2005. — 353. — 238-248). Неэффективность статинов, возможно, связана с поздним началом и недостаточной продолжительностью лечения, высоким риском смертности от причин, связанных с гемодиализом (например, электролитных нарушений и инфекций), или особенностями атеросклероза при гемодиализе. Поэтому вопрос эффективности статинов при тяжелой почечной недостаточности требует дальнейшего изучения в рандомизированных исследованиях, которые помогут внести ясность в решение этого вопроса. Так, в продолжающемся исследовании SHARP оценивается эффективность комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом по сравнению с плацебо примерно у 9000 больных с запущенным поражением почек, а в исследовании AURORA розувастатин сравнивают с плацебо у 2700 больных на гемодиализе.

Многочисленные эффекты статинов

Хотя при лечении статинами риск основных сердечно-сосудистых осложнений выраженно снижается, в большинстве случаев наблюдают довольно умеренную регрессию атеросклеротических бляшек, что, вероятно, свидетельствует о том, что эффект статинов выходит за рамки простого снижения уровня ЛПНП. Результаты ангиографического исследования 120 мужчин с гиперхолестеринемией, часть из которых получали ловастатин (20 мг 2 раза в сутки) и колестипол (10 г 3 раза в сутки), часть — никотиновую кислоту (1 г 2 раза в сутки) и колестипол (10 г 3 раза в сутки), а часть — традиционное лечение с плацебо, показали, что интенсивная гиполипидемическая терапия приводила к снижению частоты прогрессирования и увеличению регрессии атеросклеротического поражения коронарных артерий, а также уменьшала риск сердечно-сосудистых осложнений (Brown G. et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein В  // N. Engl. J. Med. — 1990. — 323. — 1289-1298). В исследовании, сравнивавшем влияние интенсивного и умеренного режимов гиполипидемической терапии на развитие и прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий, при интенсивной гиполипидемической терапии аторвастатином отмечали уменьшение прогрессирования атеросклероза, а средний уровень ЛПНП составил 79 мг/дл, при терапии правастатином средний уровень ЛПНП равнялся 110 мг/дл. При сравнении с исходными показателями назначение аторвастатина практически не влияло на объем имеющегося атеросклеротического поражения, в то время как в группе правастатина отмечалось прогрессирование атеросклероза коронарных артерий (Nissen S.E. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: A randomized controlled trial (REVERSAL) // JAMA. — 2004. — 291. — 1071-1080). Так, среди множества эффектов статинов выделяют противовоспалительный, антитромботический, иммуномодулируюший и сосудистый, хотя конкретные механизмы и роль этих эффектов в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений остаются неясными. Были обобщены данные 5 исследований, посвященных диетам, 3 — анионообменным смолам, 1 — хирургическим вмешательствам и 10 — статинам. Общее число участников составило 81 859 больных. Показано, что графики регрессии были одинаковыми в исследованиях как со статинами, так и без них, и отражали полное соответствие между снижением холестерина ЛПНП и уменьшением риска ИБС и инсульта в течение 5 лет лечения (Robinson J.G. et al. Pleiotropic effects of statins: Benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 46. — 1855-1862).

Безопасность

Обычно статины переносятся хорошо. Однако могут развиваться такие умеренно выраженные побочные эффекты, как миалгии и артралгии (5 %), быстрая утомляемость, диспепсия и головные боли. Более серьезные осложнения, например тяжелый миозит с генерализованной мышечной болью и слабостью на фоне повышения креатинфосфокиназы (редко развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью) или тяжелый гепатит, встречаются нечасто. Следует тщательно отслеживать развитие возможных побочных эффектов при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Особенно это важно при применении препаратов в высоких дозах, или у пожилых людей с низкой массой тела, или у больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов, одновременно получающих фибраты и/или никотиновую кислоту. Авторы исследования, посвященного факторам риска миопатии, вызванной приемом статинов, описывали фармакокинетические особенности различных препаратов и подчеркивали необходимость тщательного отбора и выявления больных с повышенным риском развития миотоксических реакций (Rosenson R.S. Current overview of statin-induced myopathy // Am. J. Med. — 2004. — 116. — 408-416).

Активность аминотрансфераз печени необходимо измерять до начала лечения и по мере увеличения дозы. Значительное повышение активности аминотрансфераз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) встречается крайне редко и обычно разрешается самостоятельно после отмены статинов, в то время как умеренное повышение активности (в 1–3 раза выше верхней границы нормы) требует постоянного контроля, однако при отсутствии клинических симптомов отменять препарат необязательно (Pasternak R.C. et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical advisory on the use and safety of statins // Circulation. — 2002. — 106. — 1024-1028).



Back to issue