Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology Том 15, №2, 2019

Back to issue

The place of the third generation sulfonylurea glimepiride in modern therapy of type 2 diabetes mellitus

Authors: Журавльова Л.В., Філоненко М.В.
Харківський національний медичний університет, м. Харків, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У лекції розглянуті фармакологічні й клінічні аспекти використання глімепіриду, препарату сульфонілсечовини ІІІ покоління, у сучасній терапії цукрового діабету 2-го типу. Препарат має доведену ефективність і безпеку, є економічно доступним, характеризується низкою сприятливих позапанкреатичних ефектів, у тому числі кардіопротективними властивостями, що дозволяє з упевненістю рекомендувати його для лікування цукрового діабету 2-го типу.

В лекции рассмотрены фармакологические и клинические аспекты применения глимепирида, препарата сульфонилмочевины III поколения, в современной терапии сахарного диабета 2-го типа. Препарат обладает доказанной эффективностью и безопасностью, является экономически доступным, а также характеризуется рядом благоприятных внепанкреатических эффектов, в том числе кардиопротекторными свойствами, что позволяет с уверенностью рекомендовать его для лечения сахарного диабета 2-го типа.

The article considers the pharmacological and clinical aspects of the use of glimepiride, a third generation sulfonylurea, in modern therapy of type 2 diabetes mellitus. The drug is characterized by proven efficacy and safety, economical affordability, a number of favorable non-pancreatic effects, including cardioprotective properties. Everything mentioned above allows us to recommend it confidently for the treatment of type 2 diabetes mellitus.


Keywords

цукровий діабет 2-го типу; похідні сульфонілсечовини; глімепірид

сахарный диабет 2-го типа; производные сульфонилмочевины; глимепирид

type 2 diabetes mellitus; sulfonylureas derivatives; glimepiride

У сучасному світі цукровий діабет (ЦД) набув характеру неінфекційної пандемії. Згідно з даними Першої глобальної доповіді ВООЗ з діабету, кількість дорослих, які хворіють на ЦД, збільшилася з 1980 року майже в чотири рази і станом на 2016 рік становила 422 мільйони (8,5 % дорослого населення світу). Протягом останнього десятиліття поширеність ЦД у країнах із низьким і середнім рівнем доходів зростала швидше, ніж у країнах із високим рівнем доходу [1]. Таке значне зростання поширеності ЦД багато в чому пов’язане зі збільшенням кількості хворих на ЦД 2-го типу, головними етіологічними чинниками якого є надмірна маса тіла й ожиріння. В Україні, як і в цілому світі, кількість хворих на ЦД неухильно збільшується і станом на 2016 рік наблизилася до 1,5 млн, серед них близько 90 % — хворі на ЦД 2-го типу [2].

Метою лікування ЦД 2-го типу є запобігання розвитку ускладнень або максимальне його сповільнення і збереження якості життя пацієнтів. Це потребує ретельного контролю над глікемією й управління факторами ризику серцево-судинних захворювань, регулярного спостереження і, найголовніше, пацієнтоорієнтованого підходу.

Сучасні постулати фармакологічної терапії ЦД 2-го типу сформульовані в Консенсусі Європейської асоціації з вивчення діабету й Американської діабетичної асоціації (АДА) 2018 року і Стандартах надання медичної допомоги хворим на цукровий діабет (АДА, 2018) [3]:

— метформін при добрій переносимості й за відсутності протипоказань є кращим початковим фармакологічним засобом для лікування ЦД 2-го типу;

— тривале застосування метформіну може обумов–лювати дефіцит вітаміну В12, тому необхідно контролювати його рівень у крові хворих, особливо при виявленні анемії або периферичної нейропатії;

— необхідно розглянути питання про початок інсулінотерапії (з використанням додаткових препаратів або без нього) у хворих з уперше діагностованим ЦД 2-го типу і вираженою симптоматикою і/або значним підвищенням рівня глюкози (> 16,7 ммоль/л) або глікованого гемоглобіну (HbAlc > 10 %) у крові;

— у пацієнтів з уперше діагностованим ЦД і HbAlc > 9 % рекомендована подвійна терапія пер–оральними засобами від початку захворювання;

— пацієнтам без серцево-судинних захворювань атеросклеротичного генезу у випадках, коли монотерапія або подвійна терапія не призводить до досягнення або утримання цільових рівнів HbAlc протягом трьох місяців, необхідно призначати додатковий антигіперглікемічний препарат залежно від пріоритетних цілей терапії й індивідуальних особливостей пацієнта;

— пацієнтоорієнтований підхід повинен бути використаний у процесі підбору фармакологічних засобів. Критерії такого підходу включають урахування ефективності й вартості препаратів, їх потенційних побічних ефектів, маси тіла хворого, анамнезу серцево-судинної патології, впливу на функцію нирок, ризику розвитку гіпоглікемії, методу прийому ліків (пероральний або підшкірний) і особистих побажань пацієнта;

— у пацієнтів із ЦД 2-го типу й встановленим діагнозом серцево-судинного захворювання атеросклеротичного генезу лікувальні заходи повинні починатися з корекції способу життя, призначення метформіну з подальшим включенням до терапії препарату, що доведено зменшує частоту основних серцево-судинних подій і серцево-судинну смертність з урахуванням фармакологічних властивостей препаратів та індивідуальних особливостей пацієнта;

— потрібні періодичний перегляд і корекція терапії (кожні 3–6 міс.) для уникнення клінічної інерції;

— у випадках, коли в пацієнтів із ЦД 2-го типу не вдається досягти цільових рівнів глікемії за допомогою неінсулінових засобів, потрібно негайно провести інтенсифікацію терапії, у тому числі розглянути можливість початку інсулінотерапії;

— лікування метформіном у комбінації з іншими препаратами, у тому числі з інсуліном, слід продовжувати за умови доброї переносимості й відсутності протипоказань.

Сучасний підхід до лікування ЦД 2-го типу багато в чому базується на актуальних даних щодо патофізіологічних механізмів розвитку ЦД. Добре відомо, що в основі розвитку ЦД 2-го типу лежать три основні ендокринні дефекти: порушення секреції інсуліну, інсулінорезистентність жирової й м’язової тканин та інсулінорезистентність печінки. Резистентність до інсуліну може зменшуватися в результаті зниження ваги і/або під впливом лікарських препаратів, проте вона рідко відновлюється до нормальної. Секреція інсуліну в цих хворих є неповноцінною і недостатньою для того, щоб компенсувати інсулінорезистентність [4]. Уже в момент встановлення діагнозу ЦД 2-го типу функціонує лише 50 % бета-клітин, у подальшому секреція інсуліну продовжує знижуватися на 5–6 % на рік [4].

Отже, переважна більшість пацієнтів із ЦД 2-го типу вже на ранніх етапах захворювання потребує застосування препаратів, що впливають на секрецію інсуліну. До таких традиційно відносять похідні сульфонілсечовини (ПСС), меглітиніди, а також нові класи препаратів — інкретиноміметики й інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4). Проте якщо для ПСС накопичено більше ніж 50-річний досвід застосування, то довгострокові ефекти й безпека інкретиноміметиків та інгібіторів ДПП-4 вимагають подальшого дослідження [5].

Тому, незважаючи на значний арсенал цукро–знижувальних препаратів, включно з новими засобами, на сьогодні зберігає актуальність і широко застосовується в медичній практиці група ПСС, які реалізують свою дію переважно за рахунок стимуляції бета-клітин підшлункової залози, що супроводжується мобілізацією й посиленням викиду ендогенного інсуліну. Основною передумовою прояву їх ефекту є наявність у підшлунковій залозі функціонально активних бета-клітин. На мембрані бета-клітин ПСС зв’язуються з SUR-1 рецепторами, асоційованими з АТФ-залежними калієвими каналами, у результаті відбувається закриття калієвих каналів р-клітин. Підвищення концентрації іонів К+ в середині клітини сприяє деполяризації мембран, відкриттю потенціал-залежних Са2+-каналів, збільшенню внутрішньоклітинного вмісту іонів кальцію. Результатом цього є вивільнення запасів інсуліну з бета-клітин [6].

Головними перевагами ПСС є низька вартість, збереження достатнього ефекту при помірному зниженні дози препарату, простота моніторингу порівняно з інсуліном.

ПСС можуть ставати препаратами першої лінії в тих випадках, коли призначення метформіну є небажаним або неможливим: за наявності непереносимості або протипоказань до метформіну; при індексі маси тіла пацієнта менше від 25 кг/м2 — метформін у цій ситуації є малоефективним [7].

Також ПСС широко використовуються як препарати другої лінії в комбінованій терапії ЦД 2-го типу, якщо застосування метформіну в максимальній дозі не призводить до досягнення й утримання цільових рівнів глікемії. Згідно з Консенсусом, у випадках, коли вартість є визначальним фактором щодо вибору лікувальної тактики, призначення комбінації «метформін + ПСС» є оптимальним за співвідношенням ціни/ефективності/безпеки. Саме через це поєднання ПСС із метформіном на сьогодні є найбільш часто уживаною комбінацією в лікуванні ЦД 2-го типу в країнах із середнім і низьким рівнем доходів. Крім того, моделювання економічної ефективності різних цукрознижуючих препаратів дозволило припустити, що використання деяких нових засобів може бути низькоперспективним через високу вартість і помірний гіпоглікемічний ефект [1].

Окрім спільних механізмів дії ПСС, кожному окремому препарату притаманні власні особливості фармакокінетики й фармакодинаміки, а також додаткові фармакологічні ефекти, які необхідно враховувати при лікуванні пацієнтів із ЦД 2-го типу.

Глімепірид є найновішим ПСС другого покоління й часто зазначається в класифікаціях як ПСС третього покоління, оскільки його структура є дещо зміненою, що обумовлює його характерні особливості дії й переваги. Принципові відмінності глімепіриду від інших представників класу ПСС такі: низька афінність до SUR (у 2–3 рази менша, ніж у глібенкламіду) і високі константи асоціації й дисоціації (більші, ніж у глібенкламіду, у 2,5–3 і 8–9 разів відповідно) під час рецепторної взаємодії [8]. Зазначені особливості обумовлюють більш швидкий і коротший стимулюючий ефект препарату на секрецію інсуліну, менш міцне зв’язування з SUR і, як наслідок, набагато нижчий ризик гіпоглікемії. Крім того, на відміну від глібенкламіду, при застосуванні глімепіриду зберігається фізіологічне пригнічення секреції інсуліну при низькому рівні глюкози крові (наприклад, при фізичному навантаженні), що також мінімізує ризик розвитку гіпоглікемії [9]. Ця властивість глімепіриду робить його застосування більш ефективним у фізично активних хворих на ЦД 2-го типу порівняно з іншими препаратами цього класу.

Перевагами глімепіриду також є висока біодоступність, що практично не залежить від прийому їжі, і великий період напіввиведення, що дозволяє приймати повну дозу препарату 1 раз на добу [10].

Печінковий метаболізм глімепіриду початково передбачав можливість його використання у пацієнтів зі зниженням функції нирок. Його основні фармакокінетичні характеристики (Cmax, t1/2) не відрізнялися вірогідно в пацієнтів зі збереженою й порушеною функцією нирок [11].

Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA) схвалило глімепірид у 1995 році для лікування ЦД 2-го типу як у монотерапії, так і в комбінації з метформіном або інсуліном [12].

Лікування глімепіридом як монотерапія призводить до зниження вмісту HbA1c на 1,5–2,0 %, причому ефект є дозозалежним. Основні клінічні дослідження щодо застосування глімепіриду показали, що препарат, з його унікальною здатністю стимулювати першу й другу фази секреції інсуліну, ефективно знижує як рівень глікемії натще й пост–прандіальної глікемії, так і рівень HbA1c [13].

Як уже було зазначено, переважній більшості пацієнтів з ЦД 2-го типу показана комбінована цукрознижувальна терапія, при цьому пріоритетним є використання комбінацій препаратів із різним механізмом дії. У дослідженні, у якому брали участь 372 пацієнти з погано контрольованим ЦД 2-го типу, глімепірид додавали до монотерапії метформіном. Згідно з отриманими даними, комбінація глімепіриду з метформіном є більш ефективною щодо контролю рівня глюкози в крові порівняно з використанням тільки одного з вищенаведених лікарських препаратів. Крім того, не було виявлено суттєвої різниці між монотерапією метформіном або глімепіридом щодо зміни рівня HbA1c або глюкози натще; однак глімепірид був значно ефективнішим за метформін щодо зниження постпрандіального рівня глюкози, а застосування комбінованої терапії характеризувалося вищою частотою епізодів симптоматичної гіпоглікемії, ніж у групах монотерапії [14].

Незважаючи на те, що й інші ПСС застосовуються разом з інсуліном, глімепірид — це єдиний ПСС, схвалений FDA для застосування в такій комбінації. Клінічні дослідження продемонстрували більш швидке досягнення цільових значень глікемії і HbA1c при значно менших дозах препаратів інсуліну до кінця дослідження в групі комбінованої терапії порівняно з монотерапією препаратами інсуліну [15].

Цікавими видаються дані щодо взаємодії глімепіриду й нових гіпоглікемічних препаратів, включно з глюкагоноподібним пептидом 1 і ДПП-4. Застосування нових препаратів приводить до покращення глікемічного контролю у пацієнтів із ЦД 2-го типу як у монотерапії, так і в комбінації з ПСС, метформіном, тіазолідиндіонами або інсуліном [16]. Глімепірид можливо застосовувати в комбінації з метформіном та інгібіторами ДПП-4, якщо глікемічного контролю не було досягнуто за допомогою монотерапії метформіном або комбінованої терапії. Дослідження повідомляли про рівну ефективність комбінації «глімепірид + метформін» порівняно з комбінацією «вілдагліптин/ситагліптин + метформін» щодо зниження рівня HbA1c [17].

Серцево-судинні ускладнення — основна причина смерті хворих на ЦД. Інфаркт міокарда (ІМ) є однією з найнебезпечніших причин, тому що тягне за собою і високий ризик раптової смерті, і подальше зниження скоротливої функції міокарда й розвиток серцевої недостатності. У зв’язку з цим є важливим питання безпеки того чи іншого виду тривалої цукрознижувальної терапії щодо впливу на серцево-судинну систему, ризик розвитку ІМ і його наслідків. Глімепірид чинить значно менший вплив на серцево-судинну систему, ніж інші ПСС. Було вивчено вплив зв’язування глімепіриду з ATФ-калієвими каналами кардіоміоцитів і гладком’язових клітин. У нормі ATФ-калієві канали кардіоміоцитів є закритими. За умов ішемії відбувається часткове відкриття калієвих каналів, і іони калію виходять із клітини. Збільшується електричний потенціал мембрани й обмежується приплив іонів кальцію. Настає розслаблення м’язів. Це призводить у результаті до більш економного витрачання кардіоміоцитами високоенергетичних фосфатів в умовах ішемії. Цей процес називається ішемічним прекондиціюванням (ІП). Його фізіологічний сенс полягає в тому, що в умовах ішемії серце саме себе захищає від інфаркту. ІП виникає при автоматичному відкритті ATФ-калієвих каналів серця під час короткочасного епізоду м’якої ішемії міокарда. Блокада АТФ на рівні підшлункової залози забезпечує інсулінотропний ефект ПСС, а на рівні серця може стати згубною для міокарда в стані ішемії за рахунок пригнічення ІП. Низка ПСС (глібенкламід і толбутамід) блокують усі види ATФ-калієвих каналів, таким чином скасовуючи кардіопротективний ефект ІП. Глімепірид також зв’язується з ATФ-калієвими каналами, але є більш селективним щодо сарколемальних, ніж щодо мітохондріальних К+-каналів кардіоміоцитів, і не впливає на прекондиціювання міокарда [10]. Ця відмінність глімепіриду від інших ПСС дозволяє розглядати його як препарат вибору в кардіологічного хворого.

Лікувальна дія глімепіриду реалізується, зокрема, через низку позапанкреатичних ефектів. До них належить підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну й зменшення утилізації інсуліну печінкою. Як відомо, утилізація глюкози крові периферичними тканинами (м’язовою й жировою) відбувається за допомогою транспортних білків GLUT4, розташованих у клітинній мембрані. Транс–портування глюкози в ці тканини обмежується швидкістю етапу засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних молекул, які транспортують глюкозу, на плазматичних мембранах клітин м’язової й жирової тканини, що призводить до стимуляції захвату глюкози. Крім того, глімепірид підвищує активність ферменту, що стимулює процеси ліпогенезу й глікогенезу в ізольованих м’язових і жирових клітинах. Препарат пригнічує утворення глюкози в печінці шляхом підвищення внутрішньоклітинних концентрацій фруктозо-2,6-біфосфату, який, у свою чергу, пригнічує глюконеогенез. Антиатерогенна дія глімепіриду здійснюється шляхом зменшення ПОЛ і підвищення рівня адипонектину, антитромбоцитарна — за рахунок вибіркового інгібування циклооксигенази, яка бере участь в утворенні тромбоксану А2 [11].

На даний час існують суперечливі дані щодо впливу глімепіриду на динаміку маси тіла у хворих на ЦД 2-го типу. Добре відомо, що ПСС попередніх поколінь загалом сприяють набору ваги пацієнтами за умови тривалого прийому. За даними метааналізу, прийом глімепіриду протягом року не спричинює збільшення маси тіла [12]. Більше того, у 8-тижневому дослідженні прийом глімепіриду в пацієнтів з ЦД 2-го типу супроводжувався зменшенням маси тіла в межах 1–2 кг, при цьому зниження ваги було більш вираженим за наявності ожиріння [13]. Варто зауважити, що маса тіла в пацієнтів із ЦД 2-го типу є динамічним показником, що піддається впливу різноманітних факторів, провідними з яких є зміна способу життя, рівень фізичної активності й мотивація. З огляду на вищевказане справедливим видається твердження про мінімальний вплив глімепіриду на збільшення маси тіла в пацієнтів із ЦД 2-го типу з терапевтичної точки зору.

В Україні препарат глімепіриду добре відомий під торговою назвою Глимакс, його виробляє ТОВ «Кусум Фарм» (Україна) у таблетках у дозах 2, 3 і 4 мг. Глимакс приймають 1 раз на добу до або під час сніданку. Рекомендована початкова доза становить 1 мг на добу. Дозу можливо поетапно збільшити її з урахуванням реакції на препарат. Максимальна доза становить 6 мг на добу.

Отже, своєчасне й адекватне лікування ЦД 2-го типу забезпечує зменшення частоти розвитку ускладнень захворювання. Практична реалізація підходу, орієнтованого на пацієнта, включає врахування як клінічної, так і економічної позиції щодо тривалої терапії ЦД 2-го типу й дозволяє істотно знизити тягар захворювання, у першу чергу для хворого. У сучасних умовах ПСС зберігають свою актуальність у лікуванні ЦД 2-го типу. Глімепірид, як ПСС третього покоління, є високоефективним цукрознижуючим препаратом, який можна використовувати у вигляді монотерапії (один раз на добу) або в комбінації з іншими цукрознижувальними препаратами несульфаніламідної групи, включаючи інсулін і нові гіпоглікемічні препарати. Глімепірид ефективно знижує як рівень глікемії натще і постпрандіальної глікемії, так і рівень HbA1c, має добрий профіль безпеки та є економічно вигідним варіантом терапії. Глімепірид не впливає на масу тіла й пов’язаний з меншим ризиком розвитку гіпоглікемії в пацієнтів з ЦД 2-го типу порівняно з іншими стимуляторами секреції інсуліну. Отримані дані дозволяють припустити, що глімепірид може бути більш безпечним, ніж інші ПСС, у хворих із серцево-судинними захворюваннями, оскільки він не блокує ІП міокарда, що є особливо важливим з огляду на високу поширеність ішемічної хвороби серця у хворих на ЦД.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.


Bibliography

  1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701. doi: 10.2337/dci18-0033.
  2. Dovidnyk osnovnyh pokaznykiv dijal’nosti endokrynologichnoi’ sluzhby Ukrai’ny za 2016 rik [A reference book of basic performance of endocrinology care of Ukraine indicators 2016]. Кyiv; 2017. 40 p. (in Ukrainian).
  3. Singh GM, Danaei G, Farzadfar F, et al. The age-specific quantitative effects of metabolic risk factors on cardiovascular diseases and diabetes: a pooled analysis. PLoS One. 2013 Jul 30;8(7):e65174. doi: 10.1371/journal.pone.0065174.
  4. Abrahamson MJ. Should sulfonylureas remain an acceptable first-line add-on to metformin therapy in patients with type 2 diabetes? Yes, they continue to serve us well! Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.
  5. Barna OM, Pogrebniak OO. Effective and safe glycemic control when using gliclazide and glimepiride in the treatment of type 2 diabetes. Liky Ukrayiny. 2018;(2):21-28. (in Ukrainian).
  6. Ruyatkina LA, Sorokin MY. Modern antihyperglycemic therapy: safety and efficacy of glimepiride. Diabetes mellitus. 2012;(2):89-97. (in Russian).
  7. Smirnova OM, Kononenko IV. Amaryl ® (glimepiride) – representative of the third generation of sulphonylurea derivatives in treatment of type 2 diabetes mellitus. RMJ. 2011;19(27):1707-1713. (in Russian).
  8. Basit A, Riaz M, Fawwad A. Glimepiride: evidence-based facts, trends, and observations (GIFTS). Vasc Health Risk Manag. 2012;8:463-72. doi: 10.2147/HIV.S33194.
  9. World Health Organization. Global report on diabetes. 2016. Available from: https://www.who.int/diabetes/global-report/en/.
  10. Lim PC, Chong CP. What’s next after metformin? Focus on sulphonylurea: Add-on or combination therapy. Pharm Pract (Granada). 2015 Apr-Jun;13(3):606. doi: 10.18549/PharmPract.2015.03.606.
  11. Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: A meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct;15(10):938-53. doi: 10.1111/dom.12116.
  12. Nakamura I, Oyama J, Komoda H, et al. Possible effects of glimepiride beyond glycemic control in patients with type 2 diabetes: A preliminary report. Cardiovasc Diabetol. 2014 Jan 14;13:15. doi: 10.1186/1475-2840-13-15.
  13. Schrijnders D, Wever R, Kleefstra N, et al. Addition of sulphonylurea to metformin does not relevantly change body weight: A prospective observational cohort study (ZODIAC-39). Diabetes Obes Metab. 2016 Oct;18(10):973-9. doi: 10.1111/dom.12700. 
  14. Sola D, Rossi L, Schianca GP, et al. Sulfonylureas and their use in clinical practice. Arch Med Sci. 2015 Aug 12;11(4):840-8. doi: 10.5114/aoms.2015.53304.
  15. Kumar S, Pathak AK, Saikia D, Kumar A. Efficacy, Safety and Treatment Satisfaction of Glimepiride vs Sitagliptin in Combination with Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Diagn Res. 2015 Dec;9(12):FC07-10. doi: 10.7860/JCDR/2015/17027.6888.
  16. Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: A meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992.
  17. Zhang Y, McCoy RG, Mason JE, Smith SA, Shah ND, Denton BT. Second-line agents for glycemic control for type 2 diabetes: Are newer agents better? Diabetes Care. 2014;37(5):1338-45. doi: 10.2337/dc13-1901.

Back to issue