Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology Том 15, №4, 2019

Back to issue

PCNA expression as a marker of proliferation in benign and highly differentiated malignant tumors of the human thyroid gland (literature review and clinical case)

Authors: Гуда Б.Б., Пушкарьов В.В., Ковзун О.І., Пушкарьов В.М., Тронько М.Д.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Визначення пролiферативного потенцiалу клiтин пухлини — важливе завдання для дiагностики раку щитоподібної залози (ЩЗ). Тому необхiдний пошук маркерів, які характеризують стан пролiферативних процесів. Ядерний антиген пролiферуючих клiтин (PCNA) — бiлок, необхiдний для органiзацiї компонентiв, що беруть участь у процесах реплiкацiї та репарацiї ДНК, є поряд із Кі-67 одним з основних маркерів пролiферативних процесів. Останні дослідження продемонстрували його здатність взаємодіяти з багатьма факторами, що беруть участь у кількох метаболічних шляхах, включаючи репарацію ДНК, транслезійний синтез ДНК, метилювання ДНК, ремоделювання хроматину і регуляцію клітинного циклу. В огляді наведені дані щодо його структури, функції, регуляції та участі у злоякісній трансформації клітин. Для визначення біомаркерів, корисних для діагностики раку ЩЗ та встановлення панелі маркерів щодо раннього виявлення метастатичних карцином ЩЗ, було проведено низку досліджень, які показали, що у метастатичних пухлинах рівень PCNA вище майже вдвічі, ніж у неметастатичних. Вiдзначено підвищену експресiю PCNA у карциномах ЩЗ порiвняно з аденомами. Найвищий рiвень експресiї PCNA спостерiгався при найбiльш агресивних типах раку ЩЗ — анапластичнiй та медулярнiй карциномах. У диференцiйованих пухлинах кiлькiсть антигена була дещо меншою, але помiтно зростала в iнвазивних варiантах цих пухлин. Експресія PCNA була посилена у B-RAF V600E-позитивних папілярних карциномах порівняно з B-RAF V600E-негативними. Аналіз виживання хворих, який пов’язували з рівнями маркерів PCNA та Ki-67, показав найкращий прогноз у пацієнтів із низькими значеннями PCNA. Гірші результати спостерігались у пацієнтів із середніми показниками PCNA, а найгірший прогноз характерний для пацієнтів з найвищими рівнями антигена. Обговорюються можливості пригнічення PCNA специфічними інгібіторами для терапії деяких видів раку.

Определение пролиферативного потенциала клеток опухоли — важная задача для диагностики рака щитовидной железы (ЩЖ). Поэтому необходим поиск маркеров, характеризующих состояние пролиферативных процессов. Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) — белок, необходимый для организации компонентов, участвующих в процессах репликации и репарации ДНК, является наряду с Ки-67 одним из основных маркеров пролиферативных процессов. Последние исследования показали его способность взаимодействовать со многими факторами, участвующими в нескольких метаболических путях, включая репарацию ДНК, транслезионный синтез ДНК, метилирование ДНК, ремоделирование хроматина и регуляцию клеточного цикла. В обзоре приведены данные о его структуре, функции, регуляции и участии в злокачественной трансформации клеток. Для определения биомаркеров, полезных для диагностики рака ЩЖ и установки панели маркеров по раннему выявлению метастатических карцином ЩЖ, был проведен ряд исследований, показавших, что в метастатических опухолях уровень PCNA выше почти в 2 раза, чем в неметастатических. Отмечена повышенная экспрессия PCNA в карциномах щитовидной железы по сравнению с аденомами. Самый высокий уровень экспрессии PCNA наблюдался в наиболее агрессивных типах рака ЩЖ — анапластической и медуллярной карциномах. В дифференцированных опухолях количество антигена было несколько меньше, но заметно возрастало в инвазивных вариантах этих опухолей. Экспрессия PCNA была усилена в B-RAF V600E-позитивных папиллярных карциномах по сравнению с B-RAF V600E-отрицательными. Анализ выживаемости больных, которую связывали с уровнями маркеров PCNA и Ki-67, показал лучший прогноз у пациентов с низкими показателями PCNA. Худшие результаты наблюдались у пациентов со средними значениями PCNA, а наихудший прогноз характерен для пациентов с высокими уровнями антигена. Обсуждаются возможности подавления PCNA специфическими ингибиторами для терапии некоторых видов рака.

Determining of the proliferative potential of tumor cells is an important task for the diagnosis of thyroid cancer. Therefore, a search for markers characterizing the state of proliferative processes is necessary. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), a protein necessary for the organization of components involved in DNA replication and repair, along with Ki-67 is one of the main markers of proliferative processes. Recent studies have shown its ability to interact with many factors that are involved in several metabolic pathways, including DNA repair, translesion DNA synthesis, DNA methylation, chromatin remodeling and cell cycle regulation. The review presents the data on its structure, function, regulation and involvement in malignant transformation of cells. To determine biomar­kers useful for thyroid cancer diagnosis and installing a panel of markers for the early detection of metastatic carcinomas of the thyroid gland, a number of studies have been conducted, which showed that PCNA levels are almost 2-fold higher in metasta­tic than in non-metastatic tumors. An increased expression of PCNA in thyroid carcinomas was also noted as compared with adenomas. The highest level of PCNA expression was observed in the most aggressive types of thyroid cancer — anaplastic and medullary carcinomas. In differentiated tumors, the amount of antigen was somewhat lower, but it increased markedly in invasive variants of these tumors. PCNA expression was enhanced in B-RAF V600E-positive papillary carcinomas compared with B-RAF V600E-negative. A patient survival analysis that was associated with PCNA and Ki-67 marker levels showed a better prognosis in patients with low PCNA levels. The worse results were observed in patients with moderate PCNA, and the worst prognosis was for patients with high antigen values. The possibilities of suppressing PCNA with specific inhibitors for the treatment of certain types of cancer are discussed.


Keywords

ядерний антиген пролiферуючих клітин; реплікація; пухлини щитоподібної залози; огляд

ядерный антиген пролиферирующих клеток, репликация; опухоли щитовидной железы; обзор

proliferating cell nuclear antigen; replication; thyroid tumors; review


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

  1. Maga G, Hubscher U. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a dancer with many partners. J Cell Sci. 2003 Aug 1;116(Pt 15):3051-60. doi: 10.1242/jcs.00653.
  2. Slade D. Maneuvers on PCNA rings during DNA replication and repair. Genes (Basel). 2018;9(8):E416. doi: 10.3390/genes9080416.
  3. Strzalka W, Ziemienowicz A. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a key factor in DNA replication and cell cycle regulation. Ann Botany. 2010;107(7):1127-40. doi: 10.1093/aob/mcq243.
  4. De March M, De Biasio A. The dark side of the ring: role of the DNA sliding surface of PCNA. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2017;52(6):663-673. doi: 10.1080/10409238.2017.1364218.
  5. Bergink S, Jentsch S. Principles of ubiquitin and SUMO modifications in DNA repair. Nature. 2009;458(7237):461-7. doi: 10.1038/nature07963.
  6. Havens CG, Walter JC. Mechanism of CRL4 Cdt2, a PCNA-dependent E3 ubiquitin ligase. Genes Dev. 2011 Aug 1;25(15):1568-82. doi: 10.1101/gad.2068611.
  7. Smith SJ, Gu L, Phipps EA, et al. A Peptide mimicking a region in proliferating cell nuclear antigen specific to key protein interactions is cytotoxic to breast cancer. Mol Pharmacol. 2015 Feb;87(2):263-76. doi: 10.1124/mol.114.093211.
  8. Guda BB, Pushkarev VV, Zhuravel EV, et al. Expression of proliferative cells nuclear antigen (PCNA) in normal tissues and in benign, poorly differentiated malignant (with metastatic lesions and without metastases) human thyroid tumors. Reports of National Academy of Science of Ukraine. 2015;10:93-7. (In Ukrainian).
  9. Guda BB, Pushkarev VM, Pushkarev VV, et al. The expression and activation of extracellular signal-regulated kinase-1/2 and proliferating cell nuclear antigen content in normal tissue and human thyroid tumors. SM J Endocrinol Metab. 2015;1(1):1002.
  10. Guda BB, Pushkarev VM, Pushkarev VV, et al. Role of mitogen-activated protein kinase (MAPK) in processes of proliferation in human thyroid tumors. Endokrynologia. 2016;21(1):5-9.
  11. Tomás G, Tarabichi M, Gacquer D, et al. A general method to derive robust organ-specific gene expression-based differentiation indices: application to thyroid cancer diagnostic. Oncogene. 2012 Oct 11;31(41):4490-8. doi: 10.1038/onc.2011.626.
  12. Liang H, Zhong Y, Luo Z, et al. Diagnostic value of 16 cellular tumor markers for metastatic thyroid cancer: an immunohistochemical study. Anticancer Res. 2011 Oct;31(10):3433-40.
  13. Liang HS, Zhong YH, Luo ZJ, et al. Comparative analysis of protein expression in differentiated thyroid tumours: a multicentre study. J Int Med Res. 2009 May-Jun;37(3):927-38. doi: 10.1177/147323000903700339.
  14. Lincoln DT, Al-Yatama F, Mohammed FM, et al. Thioredoxin and thioredoxin reductase expression in thyroid cancer depends on tumour aggressiveness. Anticancer Res. 2010 Mar;30(3):767-75.
  15. Lee JU, Huang S, Lee MH, et al. Dual specificity phosphatase 6 as a predictor of invasiveness in papillary thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2012 Jul;167(1):93-101. doi: 10.1530/EJE-12-0010.
  16. Konturek A, Barczyński M, Nowak W, Richter P. Prognostic factors in differentiated thyroid cancer – a 20-year surgical outcome study. Langenbecks Arch Surg. 2012 Jun;397(5):809-15. doi: 10.1007/s00423-011-0899-z.
  17. Chaudhary SC, Singh T, Talwelkar SS, et al. Erb-041, an estrogen receptor-b agonist, inhibits skin photocarcinogenesis in SKH-1 hairless mice by downregulating the WNT signaling pathway. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Feb;7(2):186-98. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0276.
  18. Polotskaia A, Xiao G, Reynoso K, et al. Proteome-wide analysis of mutant p53 targets in breast cancer identifies new levels of gain-of-function that influence PARP, PCNA, and MCM4. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):E1220-9. doi: 10.1073/pnas.1416318112.
  19. Zheng C, Yang R. RCD24, B7-H4 and PCNA expression and clinical significance in ovarian cancer. J BUON. 2019 Mar-Apr;24(2):715-719.
  20. Horsfall AJ, Abell AD, Bruning J. Targeting PCNA with peptide mimetics for therapeutic purposes. Chembiochem. 2019 Jun 27. doi: 10.1002/cbic.201900275.
  21. Punchihewa C, Inoue A, Hishiki A, et al. Identification of small molecule proliferating cell nuclear antigen (PCNA) inhibitor that disrupts interactions with PIP-box proteins and inhibits DNA replication. J Biol Chem. 2012 Apr 20;287(17):14289-300. doi: 10.1074/jbc.M112.353201.
  22. Gu L, Lingeman R, Yakushijin F, et al. The anticancer activity of a first-in-class small-molecule targeting PCNA. Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6053-6065. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0592.
  23. Chi JR, Yu ZH, Liu BW, et al. SNHG5 promotes breast cancer proliferation by sponging the miR-154-5p/PCNA axis. Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Jun 4;17:138-149. doi: 10.1016/j.omtn.2019.05.013.
  24. Li P, Wang Q, Wang H. MicroRNA-204 inhibits the proliferation, migration and invasion of human lung cancer cells by targeting PCNA-1 and inhibits tumor growth in vivo. Int J Mol Med. 2019 Mar;43(3):1149-1156. doi: 10.3892/ijmm.2018.4044.
  25. Kundu K, Ghosh S, Sarkar R, et al. Inhibition of the NKp44-PCNA immune checkpoint using a mAb to PCNA. Cancer Immunol Res. 2019 Jul;7(7):1120-1134. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0023.
  26. Lu YC, Wang P, Wang J, Ma R, Lee SC. PCNA and JNK1-Stat3 pathways respectively promotes and inhibits diabetes-associated centrosome amplification by targeting at the ROCK1/14-3-3σ complex in human colon cancer HCT116 cells. J Cell Physiol. 2019 Jul;234(7):11511-11523. doi: 10.1002/jcp.27813.
  27. Becker JR, Gallo D, Leung W, et al. Flap endonuclease overexpression drives genome instability and DNA damage hypersensitivity in a PCNA-dependent manner. Nucleic Acids Res. 2018 Jun 20;46(11):5634-5650. doi: 10.1093/nar/gky313.
  28. Qiu X, Mei J, Yin J, Wang H, Wang J, Xie M. Correlation analysis between expression of PCNA, Ki-67 and COX-2 and X-ray features in mammography in breast cancer. Oncol Lett. 2017 Sep;14(3):2912-2918. doi: 10.3892/ol.2017.6516.

Similar articles

Immune histochemical study of apoptosis marker expression and proliferation in tissues at follicular neoplasia of the thyroid gland
Authors: Сазонов М.Є., Корчагін Є.П., Гойденко Н.І.
ДУ «Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна

International journal of endocrinology Том 13, №8, 2017
Date: 2018.01.31
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Serum tumor markers in thyroid diseases
Authors: Макар Р.Д., Вовк В.І., Павловський І.М.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

International journal of endocrinology Том 15, №2, 2019
Date: 2019.06.04
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Гістохімічне обґрунтування пухлинних властивостей ендометріом яєчників у жінок
Authors: Носенко О.М., Василенко І.В., Чужик О.І. - Донецький національний медичний університет ім. М. Горького
"Medical and social problems of family" 2 (том 18) 2013
Date: 2013.07.22
Categories: Obstetrics and gynecology, Oncology
Sections: Clinical researches

Back to issue