Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Kidneys" Том 8, №3, 2019

Back to issue

Studying the effectiveness of the increased dosage of Сanephron® N drops in the treatment of acute uncomplicated cystitis in women of reproductive age

Authors: Шуляк А.В.
Институт урологии НАМН Украины, г. Киев, Украина

Categories: Nephrology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті розглядається лікування гострого неускладненого циститу відповідно до сучасних рекомендацій, у яких, як і раніше, препаратами першої лінії терапії є антибіотики. Однак з урахуванням можливих проблем стійкості патогенів до антибіотикотерапії актуальною є можливість застосування фітопрепаратів. У даній роботі наведено дослідження ефективності та безпеки застосування підвищених доз препарату Канефрон® Н при неускладненому циститі в жінок у реальній клінічній практиці. У дослідженні взяли участь 60 жінок із діагнозом «гострий неускладнений цистит», і тільки 5 (22,7 %) з них приймали антибіотики протягом одного року перед включенням у дослідження. Пацієнтки 1-ї групи (n = 30) отримували лікування Канефроном Н у стандартній дозі (50 крапель 3 р/добу протягом 7 днів). Пацієнтки 2-ї групи (n = 30) отримували подвійну дозу Канефрону Н краплі (100 крапель 3 р/добу протягом 7 днів). Також пацієнткам обох груп були надані рекомендації щодо дієти і загальних обмежень. Антибактеріальна терапія в обох групах призначалася в разі відсутності полегшення симптоматики протягом 3 днів. Отримані результати дозволили зробити висновок, що фітопрепарат Канефрон® Н є ефективним і добре переносимим засобом, який може розглядатися як альтернатива антибіотикотерапії при неускладненій інфекції нижніх сечовивідних шляхів у жінок. Збільшення дозування Канефрону Н до 100 крапель 3 р/добу дозволяє підвищити швидкість ліквідації симптомів гострого циститу порівняно зі стандартною дозою.

В статье рассматривается лечение острого неосложненного цистита согласно современным рекомендациям, в которых, как и ранее, препаратами первой линии терапии являются антибиотики. Однако с учетом возможных проблем устойчивости патогенов к антибиотикотерапии актуальной является возможность применения фитопрепаратов. В данной работе представлено исследование эффективности и безопасности применения повышенных доз препарата Канефрон® Н при неосложненном цистите у женщин в реальной клинической практике. В исследовании приняли участие 60 женщин с диагнозом «острый неосложненный цистит», и только 5 (22,7 %) из них принимали антибиотики в течение одного года перед включением в исследование. Пациентки 1-й группы (n = 30) получали лечение Канефроном Н в стандартной дозировке (50 капель 3 р/сут в течение 7 дней). Пациентки 2-й группы (n = 30) получали двойную дозу Канефрона Н капли (100 капель 3 р/сут в течение 7 дней). Также пациенткам обеих групп были даны рекомендации по диете и общим ограничениям. Антибактериальная терапия в обеих группах назначалась в случае отсутствия облегчения симптоматики в течение 3 дней. Полученные результаты позволили сделать вывод, что фитопрепарат Канефрон® Н является эффективным и хорошо переносимым средством, которое может рассматриваться как альтернатива антибиотикотерапии при неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин. Увеличение дозировки Канефрона Н до 100 капель 3 р/сут позволяет повысить скорость ликвидации симптомов острого цистита по сравнению со стандартной дозой.

The article discusses the treatment of acute uncomplicated cystitis according to current guidelines, in which, as before, the first-line therapy is antibiotics. However, given the possible problems of the resistance of pathogens to antibiotic therapy, the possibility of using herbal preparations is relevant. This paper presents a study on the effectiveness and safety of using high doses of Сanephron® N with uncomplicated cystitis in women in real clinical practice. The study involved 60 women with a diagnosis of acute uncomplicated cystitis, and only 5 (22.7%) of them took antibiotics for one year before being included in the study. Patients of group 1 (n = 30) received treatment with Сanephron N at a standard dosage (50 drops 3 times a day for 7 days). Patients of group 2 (n = 30) received a double dose of Сanephron® N drops (100 drops 3 times a day for 7 days). Also, patients of both groups were given recommendations on diet and general restrictions. Antibacterial therapy in both groups was prescribed in the absence of symptomatic relief within 3 days. The results obtained led to the conclusion that herbal preparation Сanephron N is an effective and well-tolerated drug, which can be considered as an alternative to antibiotic therapy for uncomplicated lower urinary tract infections in women. Increasing the dosage of Сanephron N to 100 drops 3 times a day allows you to increase the effectiveness of the treatment for acute cystitis in comparison with the standard dose.


Keywords

гострий неускладнений цистит; антибіотикотерапія; фітопрепарат; Канефрон® Н

острый неосложненный цистит; антибиотикотерапия; фитопрепарат; Канефрон Н

acute uncomplicated cystitis; antibiotic therapy; herbal preparation; Сanephron® N

Введение

В 2018 г. рекомендации ЕАU по лечению острого неосложненного цистита не изменились: препаратами 1-й линии терапии по-прежнему остаются фосфомицина трометамол в однократной дозировке 3 г, нитрофурантоин макрокристаллический и пивмециллинам, который, правда, недоступен для применения в Украине.

Ранее эксперты EAU в качестве альтернативных препаратов для лечения острого неосложненного цистита рекомендовали использовать фторхинолоны, но в рекомендациях 2017 г. в качестве альтернативы предлагаются цефалоспорины (цефадроксил) (LE: 1b, GR: B). Если говорить о рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей (РИНМП), то для эмпирической терапии не рекомендованы аминопенициллины из-за высокой резистентности E.coli, цефалоспорины и фторхинолоны — из-за побочных эффектов, включая негативный коллатеральный эффект и селекцию резистентности. Указанные группы препаратов рекомендуется применять при РИНМП в тех случаях, когда к ним выявлена чувствительность уропатогенов. Обращаясь к вопросу о рационализации терапии, многие эксперты подчеркивают опасность самолечения, результатом которого зачастую становится появление полирезистентных штаммов (ЕАU-2018).

Для пациенток с РИНМП главная задача — увеличение безрецидивного периода. Основой лечения должно быть выявление факторов риска, приводящих к повторным обострениям инфекционного процесса, и, соответственно, их устранение. Если ранее профессиональные ассоциации рекомендовали антибиотикопрофилактику длительными низкодозными курсами, то сейчас такой подход к профилактике рецидивов пересмотрен. В рекомендациях EAU (с 2016 г.) подчеркивается, что следует отдавать предпочтение неантибактериальным методам профилактики, назначая антибиотики для профилактики только в тех случаях, когда методы неантибактериальной профилактики не приводят к успеху (LE: 1a, GR: A). Как отмечено в недавнем обзоре о «серых зонах в лечении урологических инфекций», известны многие факторы риска: сексуальное поведение, гормональный статус, особенности вагинальной флоры и другие. Однако, как отмечают авторы публикации, единое мнение о патогенезе рецидивов отсутствует, и антибиотики назначаются необоснованно часто «из лучших побуждений» [4].

В период антибиотикопрофилактики, как правило, пациентки чувствуют себя удовлетворительно, но вскоре после отмены лечения у половины пациенток в течение 3–6 мес. возникают рецидивы заболевания. Негативная сторона длительной низкодозной антибиотикопрофилактики — развитие мультирезистентных штаммов бактерий, стимулирование биопленкообразования, развитие аллергических реакций и различных форм дисбактериоза. Поэтому в настоящее время в первую очередь следует рассматривать меры профилактики без использования антибиотиков [2–4, EAU-2019].

В рекомендациях 2019 г. снова сделан акцент на устранении факторов риска и иммунопрофилактике, которая имеет большую доказательную базу и эффективна у этой группы пациенток. Но насколько приемлемо проводить исключительно симптоматическую терапию и в каких случаях это оправданно? Во время одного из обострений, конечно же, не говоря о полном отказе от антибиотиков, вполне оправданно проведение симптоматической противовоспалительной терапии в монорежиме, что было доказано в исследовании, проведенном в 2010 г. J. Bleidorn et al. [5]. Ученые оценивали степень разрешения симптомов на 4-й день при лечении ибупрофеном в сравнении с ципрофлоксацином. Были получены аналогичные результаты в двух исследуемых группах пациенток. Также проводились исследования возможности применения фитопрепарата Канефрон® Н, который обладает комплексным противовоспалительным, спазмолитическим, мочегонным действием, в качестве монотерапии с положительным результатом. Кроме того, нередкую клиническую ситуацию, когда симптоматическая терапия приводит к разрешению симптомов с нормализацией показателей анализа мочи, но в посеве продолжает определяться возбудитель, правомерно рассматривать как бессимптомную бактериурию, лечение которой в настоящее время не рекомендуется. Все сказанное выше в пользу отказа от антибиотиков не должно касаться тех ситуаций, когда антибактериальная терапия действительно необходима.

Но не менее важная, хотя и не так часто обсуждаемая проблема — это полнота следования специалистов международным и национальным рекомендациям. В последнее время в литературе опубликовано несколько исследований из Европы, показывающих низкую приверженность врачей к соблюдению европейских рекомендаций. Так, в исследовании C. Llor et al. [6] было выявлено, что только в 17 % случаях острого неосложненного эпизода РИНМП в качестве 1-й линии эмпирической терапии использовался препарат, рекомендованный европейскими протоколами (EAU-2016, 2017).

Но, безусловно, главное — не просто назначать соответствующее лечение с учетом рекомендаций, а сделать первичным установление причины нарушения мочеиспускания у женщины, оценить весь спектр факторов риска и поставить точный диагноз для подбора адекватной патогенетической и этиологической терапии.

Спектр возбудителей неосложненных инфекций верхних и нижних отделов мочевыводящих путей сходен: основной патоген — E.coli (до 90 %), 2-й по распространенности — Staphylococcus saprophyticus (до 15 %), гораздо реже встречаются Klebsiella spp., Proteus mirabilis. В госпитальной флоре больший процент Proteus spp., Klebsiella spp. и Enterococcus spp.; чаще встречается Pseudomonas aeruginosa. Эти данные об этиологическом факторе амбулаторной и нозокомиальной инфекции и ее чувствительности к антибактериальной терапии играют главную роль при эмпирическом выборе антимикробного лечения. Длительное время считалось, что E.coli — едва ли не единственный патоген, ведущий к ИМП. Однако сейчас мы знаем, что это не всегда соответствует действительности, особенно если речь идет о хронических и рецидивирующих циститах [2–5, EAU-2017].

Актуальность проблемы не вызывает сомнений:

— 40 % женщин перенесли ИМП хотя бы 1 раз в жизни;

— 30 % женщин с ИМП в возрасте < 26 лет;

— половые отношения предположительно являются причиной 30–40 % ИМП у сексуально активных женщин;

— у 20–30 % взрослых женщин возникают рецидивные ИМП (≥ 3 случаев ИМП в год или ≥ 2 случаев за 6 мес.) [1, 3, 5, EAU-2016].

Особую озабоченность у экспертов ВОЗ вызывает документально подтвержденное распространение в различных регионах патогенов, являющихся возбудителями таких инфекционных заболеваний, как сепсис, диарея, пневмония, гонорея и инфекции мочевыводящих путей, резистентных к самым современным антибиотикам «последней линии».

«Большую опасность представляет возбудитель инфекций мочевыводящих путей Escherichia coli, устойчивый к одному из самых распространенных классов противобактериальных средств — фторхинолонам. Сегодня во многих регионах мира фторхинолоны неэффективны более чем в половине случаев. Мир вступает в эпоху, когда антибиотики теряют эффективность. Необходимо принимать меры для улучшения профилактики инфекций» (из доклада ВОЗ «Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный доклад по эпиднадзору», 144 страны, 2013 г.).

В связи с этим актуальным представляется исследование, направленное на выявление возможностей фитотерапии у пациенток с острым неосложненным циститом.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности и безопасности применения повышенных дозировок препарата Канефрон® Н при неосложненном цистите у женщин в реальной клинической практике. Критериями эффективности лечения были изменения симптоматики и лабораторных показателей по данным общего анализа и посева мочи

Материалы и методы

В нашем исследовании приняли участие 60 женщин с диагнозом «острый неосложненный цистит». Средний возраст больных составил 29,0 ± 1,8 года (от 19 до 51 года). Только 5 (22,7 %) женщин принимали антибиотики в течение одного года перед включением в исследование. Наше исследование представляло проспективную наблюдательную программу и проводилось в соответствии со стандартной практикой лечения. В зависимости от схемы лечения все пациентки были случайным образом распределены на 2 группы.

Группа 1 (n = 30) получала лечение Канефроном Н в стандартных дозировках (50 капель 3 раза в день в течение 7 дней) + общие рекомендации по диете и общим ограничениям. Антибактериальная терапия назначалась в случае, если улучшение симптоматики не наступало в течение 3 дней.

Группа 2 (n = 30): двойная дозировка Канефрона Н капли (100 капель 3 раза в день в течение 7 дней) + общие рекомендации по диете и общим ограничениям. Антибактериальная терапия назначалась в случае отсутствия облегчения симптоматики в течение 3 дней.

Мы включали в исследование женщин с неосложненной инфекцией нижних мочевых путей в возрасте от 18 до 55 лет с наличием выраженной симптоматики заболевания (боль при мочеиспускании, учащение при мочеиспускании, императивные позывы на мочеиспускание) — более 6 баллов по анкетам оценки симптоматики, с наличием лейкоцитурии и давностью симптомов не более 3 дней до начала лечения.

Критериями исключения стали признаки осложненной инфекции мочевых путей (нарушение оттока мочи, конкременты в мочевых путях, аномалии мочевой системы, состояние после операций на тазовых органах, нейрогенные расстройства мочеиспускания), признаки острого пиелонефрита (лихорадка, боли в пояснице), беременность, прием любых антибактериальных препаратов менее чем за 4 недели до включения, аллергия на компоненты Канефрона Н, тяжелые сопутствующие соматические заболевания, синдром хронических тазовых болей. Выраженность симптоматики острого цистита — боли при мочеиспускании и над лоном, императивные позывы и учащение мочеиспускания — оценивали на основе анкетирования больных.

На визите 1 (день 0) врач оценивал соответствие больной критериям включения, отсутствие критериев исключения, с помощью анкетирования оценивал выраженность симптоматики, собирал анамнез, оценивал результаты лабораторного исследования (общий анализ мочи) и принимал решение о назначении лечения Канефроном Н. Препарат назначали по 50 капель 3 раза в день в течение 2 недель (1 флакон).

На 3-й день (визит 2) после визита 1 и начала лечения Канефроном Н проводили анкетирование больных для оценки симптоматики заболевания, наличия нежелательных явлений и необходимости назначения антибактериальной терапии.

На визите 3 (день 7) наряду с анкетированием больных, оценкой наличия нежелательных явлений и необходимости назначения антибиотиков выполняли лабораторное исследование — общий анализ мочи. Посев мочи выполняли в соответствии со сложившейся в центре клинической практикой.

На визите 4 (день 30) оценивали окончательные результаты лечения на основе выраженности симптоматики, наличия нежелательных явлений, результатов общего анализа мочи (у части больных — по данным посева мочи), необходимости назначения антибиотиков.

Результаты и обсуждение

Лечение препаратом Канефрон® Н приводило к объективному улучшению симптоматики острого цистита. В начале лечения средний балл симптоматики у пациенток 1-й группы составил 8,36 ± 0,82, на 3-й день лечения — 5,28 ± 0,92, на 7-й день лечения — 2,8 ± 1,1. При оценке состояния в период наблюдения (30-й день после начала терапии Канефроном Н) значимой симптоматики отмечено не было — средний балл составил 0,43 ± 0,56 (рис. 1).

Динамика среднего балла симптоматики у пациенток 2-й группы, получающих двойную дозировку препарата Канефрон® Н, была следующей: 8,06 ± 0,78 в начале лечения, 3,83 ± 0,1 на 3-й день лечения и 1,7 ± 0,9 на 7-й день лечения соответственно. При оценке симптоматики в фазе наблюдения (30-й день после начала терапии Канефроном Н) значимой симптоматики отмечено не было — средний балл симптоматики составил 0,48 ± 0,64.

Анализируя полученную динамику симптоматики острого цистита у пациенток двух групп, можно сделать вывод об эффективности и безопасности Канефрона Н, как и о более выраженном эффекте уменьшения симптоматики у пациенток 2-й группы по сравнению с пациентками, принимавшими стандартные дозировки Канефрона Н. При этом важно отметить отсутствие статистически значимой разницы между группой 2 (Канефрон® Н 100 капель 3 раза в день) и группой 1 (Канефрон® Н 50 капель 3 раза в день).

Динамика лейкоцитурии выглядела следующим образом. Среди пациенток 1-й группы на 7-й день лечения по данным исследования мочи методом микроскопии лейкоцитурия была выявлена у 24 (80 %) больных, а к 30-му дню после начала приема Канефрона Н (фаза наблюдения) — у 11 (36,6 %) больных (p < 0,05). Среди пациенток 2-й группы, принимающих повышенную дозировку Канефрона Н, на 7-й день лечения по данным исследования мочи методом микроскопии лейкоцитурия была выявлена у 17 (56,66 %) больных, а к 30-му дню после начала приема Канефрона Н (фаза наблюдения) — у 7 (23,3 %) больных (p < 0,05) (рис. 2).

Динамика лейкоцитурии у пациенток этих групп свидетельствует о высокой эффективности Канефрона Н с преимуществом у пациенток 2-й группы, принимающих двойную дозировку препарата. При этом эффективность повышенных дозировок Канефрона Н по сравнению со стандартной статистически значима.

Кроме того, Канефрон® Н продемонстрировал статистически значимую антибактериальную активность при остром цистите. Так, до начала терапии рост МО в титре более 100 000 единиц был обнаружен у 100 % больных обеих групп, а через 2 недели после лечения (на 30-й день наблюдения) среди пациенток 1-й группы — у 12 (40 %) (p < 0,05) и среди пациенток 2-й группы — у 7 (23,3 %).

За время наблюдения побочных реакций/нежелательных явлений не отмечалось ни в одной из групп, что, возможно, связано с недостаточностью количества пациентов в группах для оценки параметра переносимости.

Хорошую переносимость и безопасность Канефрона Н отмечали и другие исследователи [2, 5]. Ряд авторов отметили значительную эффективность Канефрона Н в профилактике рецидивов неосложненной инфекции нижних мочевых путей [5]. При этом мы смогли найти 2 публикации, в которых показана возможность использования Канефрона Н для проведения монотерапии острого цистита у женщин [2, 6]. В первом исследовании, CanUti-2 D. Ivanov et al. (2015), применение Канефрона Н в стандартной дозе в течение 7 дней приводило к выраженному улучшению симптоматики острого цистита. Симптоматика заболевания, определяемая по аналогично используемой в нашей работе шкале, снизилась с 7,2 до 1,7 балла к 7-му дню лечения, по данным R.E. Amdiy (2016) — с 8,05 до 2,9 балла.

По нашим данным, симптоматика к 7-му дню лечения в 1-й группе снизилась с 8,05 до 2,7 балла, таким образом, уменьшение симптоматики, по данным D. Ivanov et al. (2015) и R.E. Amdiy (2016), после 7 дней лечения Канефроном Н было сопоставимым. А вот у пациенток 2-й группы с двойной дозировкой фитопрепарата было отмечено более выраженное улучшение симптоматики на 3-й и на 7-й день.

Обращает на себя внимание, что, по данным D. Ivanov et al. (2015), на 37-й день от начала лечения в фазе наблюдения выраженность симптоматики после 1 недели лечения Канефроном Н составила 0,5 балла, а по результатам R.E. Amdiy (2016) — 0,1 балла. По нашему мнению, это обусловлено более длительным, двухнедельным, применением Канефрона Н в работе R.E. Amdiy (2016).

Наряду с симптоматическим улучшением отмечена положительная динамика лабораторных показателей в обеих группах: частота лейкоцитурии достоверно снизилась к 30-му дню после начала терапии на 64 % в 1-й группе и была выявлена у 11 (36 %) пациенток. Аналогичные результаты были получены D. Ivanov et al. (2015). По их данным, частота лейкоцитурии снизилась с 82,4 до 29,6 % к 7-му дню и до 22,3 % к 37-му дню лечения. Некоторые различия можно объяснить методом определения лейкоцитурии. В нашей работе использовалась микроскопия мочи, в работе D. Ivanov et al. (2015) — метод тест-полосок.

По данным R.E. Amdiy (2016), к 37-му дню бактериурию выявляли у 28,6 % больных, по данным D. Ivanov et al. (2015) — у 50,4 % больных. Низкая частота выявления бактериурии в проведенном R.E. Amdiy (2016) исследовании связана, возможно, с более длительным курсом лечения Канефроном Н.

Выводы

Фитопрепарат Канефрон® Н является эффективным и хорошо переносимым альтернативным антибиотикам препаратом в лечении неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин.

Увеличение дозировки Канефрона Н до 100 капель 3 раза в день позволяет несколько повысить скорость ликвидации симптомов острого цистита по сравнению со стандартной дозой. Полученные результаты позволяют обсуждать возможность сокращения использования антибиотиков.

Однако схема назначения препарата Канефрон® Н и апробированная нами двойная дозировка как метод монотерапии острого цистита относятся к препарату в форме капель, а для распространения опыта на таблетированную форму Канефрона Н необходимо изучение в отдельном исследовании.

Конфликт интересов. Не заявлен.


Bibliography

1. Little P., Moore M.V., Turner S. et al. Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomized controlled trial. BMJ. 2010. 340. 199-204. doi: 10.1136/bmj.c199.

2. Ivanov D., Abramov-Sommariva D., Moritz К. et al. An open label, non-controlled, multicentre, interventional trial to investigate the safety and efficacy of Canephron® N in the managementof uncomplicatedurinary tract infections (uUTIs). Clinical Phytoscience. 2015. 1 (7). 1-11. doi: 10.1186/s40816-015-0008-x.

3. Wagenlehner F.M., Weidner W., Naber K.G. An update on uncomplicated urinary tract infections in women. Current Opinion in Urology. 2009. 19. 368-374. doi: 10.1097/mou.0b013e32832ae18c.

4. Ferry S.A., Holm S.E., Stenlund H. et al. The natural course of uncomplicated lower                urinary tract infection in women illustrated by a randomized placebo controlled study. Scand. J. Inf. Dis. 2004. 36. 296-301. doi: 10.1080/00365540410019642.

5. Naber K.G. Efficacy and safety of the phytotherapeutic drug Canephron® N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease: review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia. Research and reports in Urology. 2013. 5. 39-46. doi: 10.2147/rru.s39288

6. Amdiy R.E., Al-Shukri S.Kh., Kuz’min I.V. et al. Use of Сanephron in treatment of acute uncomplicated cystitis in women.Урологические ведомости. 2016. Т. 6, № 2.

7. Фоксман Б. AmJMed. 2002. 113 (1). 5S-13S.

8. Руководство ЕАУ, 2016.

9. Руководство ЕАУ, 2017.

10. Руководство ЕАУ, 2018.

11. EARSS: 2002–2007.


Back to issue