Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal №5 (107), 2019

Back to issue

The role of neuroprotection in the treatment of ischemic stroke in a closed therapeutic window

Authors: Чистик Т.В.

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version

В связи со значительной частотой развития, высоким процентом инвалидизации и смертности проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость. Ежегодно в мире инсульт переносят около 10 млн человек, в Украине — 110–120 тыс. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям (World Development Report), в большинстве стран инсульт занимает 2–3–е место в структуре общей смертности населения, в Украине — второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. Инсульт — лидирующая причина инвалидизации населения: у более 50 % пациентов, перенесших инсульт, сохраняется неврологическая симптоматика; лишь 20 % возвращаются к прежней профессиональной деятельности.

На сегодняшний день одним из основных направлений в лечении ишемического инсульта является терапевтическая реперфузия, другим — применение нейропротективной терапии, призванной решить две проблемы в остром периоде инсульта: увеличить период терапевтического окна для пациентов, которым показана реперфузия, и остановить каскад патологических реакций, приводящих к отдаленным последствиям ишемии.

22–24 апреля в г. Трускавце при поддержке Национальной академии медицинских наук и Министерства здравоохранения Украины состоялась XXI Международная научно–практическая конференция «Междисциплинарные вопросы в современной неврологии». В ней приняли участие более 500 специалистов из Украины, Грузии, Армении, Казахстана, США, Польши. В рамках конференции рассматривались актуальные вопросы диагностики и лечения болезней периферической нервной системы, нейроинфекций, черепно–мозговых травм, нейродегенеративных болезней, острых и хронических цереброваскулярных заболеваний, в том числе особое внимание уделялось тактике ведения пациентов с острым ишемическим инсультом.

Заведующая отделом сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф.Чеботарева НАМН Украины», член–корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Светлана Михайловна Кузнецова (г.Киев) выступила с докладом «Патогенетическая гетерогенность ишемического инсульта». Светлана Михайловна сообщила, что за последние 10 лет заболеваемость инсультом в Украине выросла в 1,5 раза, занимая одно из первых мест среди стран постсоветского пространства. Это определяет актуальность данной проблемы не только для неврологов, но и для врачей других специальностей — кардиологов, генетиков, терапевтов. На протяжении последних 15 лет известно, что ишемический инсульт — гетерогенное заболевание, имеющее несколько патогенетических подтипов — атеротромботический (АТИ), кардиоэмболический (КЭИ), лакунарный. Такое деление чрезвычайно важно, поскольку профилактика, лечение и реабилитация пациентов, перенесших инсульт, должны проводиться с учетом природы заболевания.

Наиболее распространенными подтипами ишемического инсульта являются атеротромботический (40–50 %) и кардиоэмболический (20–25 %). За последние 10 лет частота КЭИ выросла на 15–20 % в общей структуре инсультов. Кроме того, отмечается значительное омоложение данной патологии и ее распространенность среди мужчин молодого и среднего возраста.

Далее профессор отметила, что подтипы инсульта отличаются не только клиническими проявлениями, но и обусловлены различными генетическими факторами риска. Основными причинами кардиоэмболических инсультов выступают пароксизмальная и постоянная форма мерцательной аритмии, фибрилляция предсердий, постинфарктный кардиосклероз и ревматические пороки сердца; атеротромботического — атеросклероз. Также было установлено, что нарушения мозгового кровообращения имеют большую выраженность у пациентов с фибрилляцией предсердий, чем у больных, страдающих атеросклерозом, что еще раз свидетельствует о необходимости междисциплинарного подхода к решению данной проблемы.

Анализ банка данных пациентов, перенесших кардиоэмболический и атеротромботический подтипы ишемических инсультов, показал, что при КЭИ тяжелее протекает острый период и выше уровень смертности. У больных с КЭИ более выражены изменения кровообращения в интра– и экстракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов, чем у больных с АТИ. Результаты исследований свидетельствуют о патогенетических особенностях структуры биоэлектрической активности головного мозга. Корреляционный анализ установил, что при КЭИ отмечается достоверно меньше взаимосвязей между показателями церебральной гемодинамики и биоэлектрической активностью головного мозга, чем при АТИ, что свидетельствует о более узком диапазоне межсистемных связей у больных КЭИ. Это обусловливает необходимость более активной терапии при КЭИ.

Затем профессор подчеркнула, что важное место в комплексной терапии инсультов занимают средства метаболического действия, что обусловлено нарушением метаболизма головного мозга, развивающимся вследствие каскада ишемии. При этом отмечается недостаточность холина и нарушение энергетического обмена.

Цитиколин — незаменимый предшественник фосфатидилхолина, входящего в состав нейрональных мембран; является донором холина, участвующего в синтезе нейромедиатора ацетилхолина. Нейропротекторное действие цитиколина осуществляется за счет следующих механизмов:

— он уменьшает выброс глутамата, стимулирует обратный захват нейромедиаторных аминокислот и, соответственно, снижает активность постсинаптических комплексов (NMDA, AMPA), подавляет транспорт ионов кальция в клетку;

— тормозит процесс разрушения мембран ишемизированных нейронов, восстанавливает их структуру и функцию;

— нормализует энергетические процессы в нейронах головного мозга;

— снижает окислительный стресс после ишемии/реперфузии, повышает активность эндогенной антиоксидантной системы защиты клеток;

— предотвращает гибель нейронов путем торможения выброса глутамата и подавления экспрессии белков, участвующих в развитии апоптоза после ишемии.

Назначение цитиколина (Цитимакс-–Дарница) в дозе 2000 мг/сут больным, перенесшим инсульт, позволяет улучшить память и эмоциональный статус, моторные функции, походку, биоэлектрическую активность головного мозга. Его назначение обеспечивает выраженное повышение церебрального кровотока, что особенно важно для больных с КЭИ, у которых компенсация кровоснабжения осуществляется не так активно, как при АТИ. При этом цитиколин активирует кровообращение не только в пораженном полушарии, но и в интактном, что способствует улучшению межполушарных взаимосвязей. Также цитиколин (Цитимакс-–Дарница) оказывает гармонизирующее действие на нейромедиаторные системы, повышает энергетический потенциал и нейрональную пластичность, обладает мембраностабилизирующим, антиоксидантным, противоапоптозным и антиагрегантным действием.

В заключение своего выступления профессор С.М. Кузнецова еще раз акцентировала внимание ауди–тории на гетерогенности ишемических инсультов, отличающихся разными генетическими факторами риска, особенностями клинического течения и компенсаторными механизмами. Это обусловливает использование разных подходов к лечению, реабилитации и профилактике этих патологических состояний. Тем не менее назначение некоторых препаратов в составе комплексной терапии показано при наличии каждого из указанных подтипов ишемических инсультов. Среди таких препаратов — Цитимакс-–Дарница, Метамакс (мельдоний), L–карнитин и мексикор.

Сотрудники инсультного центра клинической больницы «Феофания» — заведующий отделением анестезиологии и интенсивной терапии, кандидат медицинских наук Геннадий Петрович Пасечник и врач–невролог, кандидат медицинских наук Юлия Николаевна Мартынчук выступили с докладом «Временное окно закрыто. Что делать?». В начале своего выступления докладчики сообщили об актуальности проблемы инсультов, подчеркнув высокую заболеваемость данной патологией в Украине. Ежегодно в нашей стране происходит до 150 тыс. инсультов, после них 35 % пациентов умирают в течение первого месяца, и только 20 % возвращаются к труду.

Докладчики отметили, что это объясняется многими факторами, среди которых важное место занимает отсутствие заботы населения о своем здоровье, позднее обращение в медицинские учреждения, недостаточное обеспечение больниц необходимым инструментарием, высокая стоимость тромболитиков, позднее начало лечения, недостаточный уровень квалификации медицинских работников. Своевременное, комплексное, интенсивное и эффективное лечение пациентов с инсультами позволяет уменьшить выраженность неврологического дефицита, улучшить качество жизни и выживаемость пациентов. Единственным этиотропным лечением ишемических инсультов является тромболизис, однако, к сожалению, терапевтическое окно слишком мало — до 4,5 часа от начала катастрофы. Кроме проведения реперфузии, важную роль играет восстановление реологических свойств крови и проведение нейропротекции.

К неспецифической терапии в первые сутки инсульта относится соблюдение постельного режима и подъем головного конца кровати на 30°, что позволяет снизить внутричерепное давление и обеспечить профилактику аспирации. Проводится мониторирование жизненно важных функций — сатурации кислородом, частоты и глубины дыхательных движений, артериального давления, частоты сердечных сокращений, пульса, температуры. При необходимости проводится катетеризация подключичной вены, искусственная вентиляция легких.

Осуществляется коррекция гиповолемии — объем парентерально вводимой жидкости рассчитывается исходя из 40 мл/кг массы тела, в общей сложности парентерально и энтерально должно поступать 2,5–4 литра жидкости в зависимости от массы тела. Уровень АД в первые сутки снижают не более чем на 15 % и только при артериальном давлении более 220/120 мм рт.ст. В качестве гипотензивных препаратов первой линии рекомендуются β–блокаторы, второй линии — магния сульфат, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), при безуспешности снижения АД — ганглиоблокаторы. Проводится коррекция электролитного состава крови инфузионными растворами; восстановление сердечного ритма: при тахиаритмии за счет нормализации электролитного состава крови, при отсутствии эффекта назначают β–блокаторы и седативные препараты, при брадиаритмии — капли Зеленина, холинолитики.

При угрозе отека мозга целесообразно применение осмодиуретиков. Повышение температуры тела более 37,5 °С требует назначения парацетамола или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), физических методов охлаждения. Коррекцию глюкозы крови осуществляют инсулином короткого действия; антикоагулянтная терапия в остром периоде ишемического инсульта используется в случаях доказанной кардиогенной эмболии (кардиоэмболический инсульт), проводится гепарином. Для профилактики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоэмболии глубоких вен нижних конечностей при невозможности ранней двигательной активации больного, а также у больных с высоким риском кардиогенных эмболий назначают низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция).

В остром периоде ишемического инсульта показано проведение антиагрегантной терапии, как правило, с применением ацетилсалициловой кислоты.

С нейропротекторной целью могут применяться разнообразные лекарственные средства, однако наиболее широкую доказательную базу, подтверждающую эффективность и безопасность на всех этапах ишемического инсульта, имеет цитиколин.

Докладчики отметили, что цитиколин — это природное эндогенное соединение, являющееся промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина — одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны. Химическая структура препарата включает цитидин и холин, связанные дифосфатным мостиком. Эти вещества поступают в системный кровоток, проходят через гематоэнцефалический барьер и заново соединяются, формируя в пределах центральной нервной системы цитиколин.

Цитиколин (Цитимакс-–Дарница), являясь предшественником ацетилхолина, обеспечивает усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с повышением активности холинергической системы. Кроме того, он оказывает мультимодальное нейропротекторное действие, обеспечивая защиту и восстановление поврежденных клеточных мембран, блокируя токсическое действие глутамата, тормозит активность фосфолипаз, тем самым предотвращая формирование свободных жирных кислот и свободных радикалов. При ишемии мозга цитиколин предупреждает нарастание объема ишемического повреждения и снижает выраженность отека мозга; способствует повышению уровня мозговой деятельности, улучшает состояние при когнитивных, сенситивных и моторных расстройствах.

Исследование цитиколина началось с 90–х годов прошлого столетия и продолжается по настоящее время. Препарат имеет мощную доказательную базу, подтверждающую его эффективность и безопасность на всех этапах ишемического инсульта, в том числе при совместном применении с тромболизисом. Цитимакс-–Дарница назначается внутривенно по 1000 мг 2 раза в день, с последующим переходом на внутримышечное или пероральное применение.

Пациентам с нарушением липидного обмена, повышенным содержанием липопротеидов низкой плотности и холестерина, атеросклерозом целесообразно назначение пробукола. Он снижает плазменное содержание общего холестерина, уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови, способствует подавлению ранних стадий биосинтеза холестерина.

Подводя итоги, докладчики еще раз остановились на важности тромболитической и нейропротекторной терапии, являющейся основным направлением в лечении ишемического инсульта и позволяющей снизить смертность, улучшить исходы заболевания и качество жизни пациентов.

С докладом «Стратегия мембранопротекции в клинической неврологии» выступил кандидат медицинских наук Института геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины Бурчинский Сергей Георгиевич (г. Киев). В своем докладе он подчеркнул важность проблемы цереброваскулярных заболеваний, сообщив, что в Украине зарегистрировано более 3 млн человек с данной патологией. В 2016 году частота сосудистых заболеваний головного мозга составила 8493 на 100 тыс. населения. Среди них около 90 % приходится на долю дисциркуляторной энцефалопатии, до 5–10 % составляют транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты.

В последние годы благодаря применению современных методов нейровизуализации и биохимических методов появились новые данные о патофизиологии острой церебральной ишемии, которые изменили взгляды на стратегию и тактику ведения больных в острой стадии ишемического инсульта. Наибольшее влияние оказали концепции ишемической полутени и окна терапевтических возможностей. В свете данных концепций особенно возросла роль неотложных мероприятий, и прежде всего фармакологической коррекции, направленных на воздействие на основные патофизиологические и нейрохимические механизмы ишемического инсульта в первые часы его развития. Доказанной целесообразностью и эффективностью обладает стратегия реперфузии с помощью системного тромболизиса. Для блокады таких процессов, как ишемический каскад и реперфузионное повреждение, применяется нейропротективная терапия (Martinez–Vila E. et al., 2012).

Далее Сергей Георгиевич рассказал о процессах, происходящих в головном мозге под влиянием ишемии. Происходит нарушение метаболизма в нейронах, сопровождающееся ослаблением тканевого дыхания, развитием лактоацидоза и дисфункцией нейрональных мембран. Отмечаются нейромедиаторные нарушения — ослабление биосинтеза, высвобождение и рецепторное связывание нейромедиаторов (ацетилхолина, катехоламинов, нейропептидов), развитие нейромедиаторного дисбаланса. Сосудистые расстройства проявляются формированием спастической вазоконстрикторной реакции, сужением просвета сосудов, активацией тромбообразования. Вследствие этого происходит снижение адаптационно–компенсаторного потенциала центральной нервной системы и развитие когнитивных, психоэмоциональных и двигательных нарушений.

Нейропротекторная терапия оказывает комплексное — защитное и нормализующее — влияние на нейромедиаторные, нейрональные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы цереброваскулярной или нейродегенеративной патологии, а также на процессы старения мозга (Бурчинский С.Г., 2003). При этом «идеальный нейропротектор» должен обладать такими эффектами, как нейромедиаторный, мембраностабилизирующий, нейрометаболический, антиоксидантный, антиапоптозный, белоксинтезирующий, нейротрофический и вазотропный. Неудовлетворенность клиническими результатами применения стратегии нейропротекции связана в первую очередь не с ошибками в ее теоретическом обосновании и не с дизайном исследования, которое проводится, а с не–адекватным выбором инструмента ее реализации, то есть конкретного лекарственного средства (Ramsey N.S., 2007).

Важнейшим направлением в стратегии нейропротекции является мембранопротекция. Чтобы понять, почему именно данную стратегию сегодня рассматривают как одно из наиболее перспективных направлений, докладчик обратил внимание присутствующих на роль нарушений структуры и функций нейрональных мембран в патогенезе ишемического поражения мозга. Нейрональные мембраны, как наружные, так и внутренние — митохондриальные, являются чрезвычайно уязвимыми даже к минимальному дефициту кислорода и развивающейся тканевой гипоксии. Уже на самых ранних этапах ослабления притока крови к мозгу отмечается нарушение активности мембраносвязанного фермента Na+–K+–АТФазы и ослабление биосинтеза одного из основных компонентов мембран — фосфолипидов на фоне повышения активности фосфолипидразрушающего фермента фосфолипазы А2. Это приводит к снижению концентрации мембранных фосфолипидов, росту удельного веса холестерина и повышению микровязкости мембраны, что имеет своим следствием невозможность обеспечивать полноценный ток ионов внутрь и вне клетки. Аналогичные процессы происходят и в митохондриальных мембранах, где фиксируется резкое снижение их основного фосфолипидного компонента — кардиолипина с последующим нарушением энергогенерирующей функции митохондрий и углублением явлений энергодефицита нейронов. В дальнейшем за счет активации процессов свободнорадикального окисления происходит дальнейшая деструкция нейрональных мембран, необратимые нарушения ионного гомеостаза и в конечном итоге гибель нейрона. Важную роль в развитии реакций апоптоза, связанных с деструкцией нейрональных мембран, играет накопление в результате ишемии продуктов нейровоспаления — лейкотриенов, тромбоксанов и др., мишенью патологического влияния которых также являются нейрональные мембраны. В итоге именно повреждение наружных и внутренних нейрональных мембран является ключевым фактором патологического воздействия ишемического каскада, замыкая на себе все основные патофизиологические реакции, запускаемые ишемией, и непосредственно определяя тяжесть нейронального поражения. Поэтому именно мембранопротекция является ведущим компонентом стратегии нейропротекции в целом, и без применения лекарственных средств с направленным мембранопротекторным действием использование, например, антиоксидантов, регуляторов энергетического обмена либо препаратов нейротрофического действия не даст должного эффекта.

На сегодняшний день направленным, комплексным, мультимодальным мембранопротекторным действием обладает цитиколин (цитидин–5'–дифосфохолин) — незаменимый предшественник фосфатидилхолина (лецитина), основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные мембраны. За счет усиления синтеза фосфатидилхолина и восстановления мембран происходит восстанавление функциональной активности нейронов.

Цитиколин уменьшает накопление свободных жирных кислот на участках поврежденных инсультом нервов и тем самым защищает клетки от повреждения. Он восстанавливает поврежденные холинергические нейроны за счет интенсификации синтеза ацетилхолина и улучшает двигательные функции (D’Orlando K.J. et al., 1995).

Кроме того, цитиколин стимулирует синтез глутатиона и ослабляет процессы пероксидации липидов (антиоксидантный эффект); активирует нейрональные митохондриальные цитохромоксидазы (нормализация процессов тканевого дыхания); активирует энергетические процессы в нейронах. Перечисленные эффекты связаны с антиоксидантными и биоэнергетическими свойствами цитиколина, что еще раз подтверждает первичность стабилизации свойств нейрональных мембран для успешного развертывания всего комплексного нейропротекторного действия. Нейромедиаторные и нейропластические эффекты цитиколина, хотя и не связаны непосредственно с реакциями мембраностабилизации, невозможны без достижения последней и, в свою очередь, позволяют воздействовать на другие звенья ишемического каскада, а соответственно, на клиническую симптоматику.

Эффективность мембранопротекторного действия цитиколина при остром ишемическом инсульте доказана многочисленными клиническими исследованиями, в которых была установлена способность цитиколина увеличивать вероятность полного восстановления пациентов через 3 месяца после перенесенного ишемического инсульта, уменьшать объем церебрального инфаркта, улучшать когнитивные функции (память, внимание, мышление, способность к обучению).

В исследовании A. Davalos (2008) была показана превосходящая эффективность цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом в сравнении с контрольной группой, получающей только базисное лечение. Его назначение на 29 % улучшало восстановление повседневной активности, на 42 % — функциональное восстановление, на 28 % — неврологическое восстановление и на 38 % — исход инсульта по сравнению с группой контроля.

В метаанализе, проведенном J.L. Saver (2008), включающем 10 клинических исследований и 2279 пациентов, было установлено, что применение цитиколина в комплексной терапии позволяет уменьшить инвалидность и позднюю смертность вследствие инсульта на 10 %.

В работе A. Davalos (2002) было продемонстрировано, что у пациентов, перенесших ишемический инсульт, применение цитиколина достоверно уменьшает симптоматику когнитивных нарушений, особенно в отношении ориентации во времени, речи и внимания. При этом цитиколин обладает высоким профилем –безопасности и хорошей переносимостью, сравнимой с плацебо, что было показано в исследовании H. Cho (2009).

Докладчик отметил, что компания «Дарница» в этом году выпустила новую, удобную для стационарного применения форму цитиколина — Цитимакс-–Дарница, готовый раствор для инфузий 100 мл. Раствор для инфузии Цитимакс-–Дарница позволяет быстро оказать помощь пациенту: это уже готовый для применения раствор 1000 мг цитиколина; он быстро достигает тканей мозга; активно предупреждает повреждение мембранных систем и гибель клеток ЦНС; уменьшает объем поражения поврежденной ткани головного мозга; минимизирует неврологический дефицит.

Раствор для инфузии Цитимакс-–Дарница позволяет оказывать помощь недифференцированно: не требует контроля электролитов, детального сбора анамнеза, может использоваться на этапе неуточненного диагноза и вместе с тромболизисом.

Раствор для инфузии Цитимакс-–Дарница — удобный и универсальный: готовый, правильно разведенный, проверенный на изотоничность и совместимость раствор цитиколина 1000 мг — 100 мл.

При острых и неотложных состояниях максимальный эффект достигается при назначении Цитимакс-–Дарница в первые 24 часа. На протяжении первых 3–5 дней, в зависимости от тяжести состояния, он применяется внутривенно капельно по 1000 мг 2 раза в день, в дальнейшем (до 14 дней) возможен переход на ампульные формы, далее — на пероральные. Максимальная дневная доза при парентеральном назначении составляет 2000 мг. Минимальный рекомендованный курс — не менее 45 дней. Время лечения, при котором наблюдается максимальный терапевтический эффект, составляет 12 недель.

В заключение своего выступления Сергей Георгиевич подчеркнул большое значение нейропротективной терапии в лечении острого ишемического инсульта, хронической ишемии мозга и когнитивных нарушений. На сегодняшний день цитиколин (Цитимакс-–Дарница) имеет одну из самых мощных доказательных баз среди всех нейропротекторов. Он обладает высоким профилем безопасности, хорошей переносимостью и удобной формой применения.

Подготовила Татьяна Чистик


Similar articles

Citimax-Darnitsa in the treatment of patients with chronic cerebral ischemia
Authors: Товажнянская Е.Л.(1), Лапшина И.А.(2), Черненко А.Г.(2), Каук О.И.(1)
1 - Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
2 - Научно-учебный медицинский комплекс «Университетская клиника» ХНМУ, г. Харьков, Украина

International neurological journal 1 (87) 2017
Date: 2017.04.11
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Расулова Х.А., Ташкентская медицинская академия, кафедра нервных болезней, Узбекистан
International neurological journal 3 (41) 2011
Date: 2011.07.08
Categories: Neurology
Хронические нарушения мозгового кровообращения: подходы к комплексной фармакотерапии
Authors: Бурчинский С.Г. - д.м.н., профессор ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 17 (513) 2014
Date: 2015.01.15
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches

Back to issue