Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Back to issue

b-лактамные антибиотики в пульмонологии

Authors: Ю.М. МОСТОВОЙ, А.В. ДЕМЧУК, Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Categories: Pulmonology, Antibacterial therapy

Sections: Specialist manual

print version

В доантибиотическую эру тяжелое инфекционное заболевание дыхательных путей — пневмонию лечили следующим образом: «Абсолютный покой; чай с молоком, кофе, коньяк, щелочно-соленые минеральные воды. При высокой t° хинин, салициловые препараты, ванны 20–25° С (до и после рюмка вина). Против колотья в боках горчичники, скипидарники, согревающие компрессы… При кашле капли дионина, кодеина, героина, морфия… При сильно затрудненном дыхании и цианозе — кровососные банки… Для поддержания сердечной деятельности — красное вино, коньяк, шампанское» (Гайкович Р. Спутник земского врача, 1905).

Довольно приятный набор медикаментов и, что интересно, на то время достаточно эффективный. Но наука не стояла на месте, и с открытием пенициллинов началась новая эра в лечении бактериальных заболеваний.

β-лактамные антибиотики являются одной из наиболее изученных, многочисленных и ведущих групп антимикробных препаратов, которые применяются для лечения инфекций как верхних, так и нижних дыхательных путей различной степени тяжести. Их многообразие объясняется стремлением ученых получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов. Классификация современных β-лактамов (основанная на их химической структуре) и препараты, зарегистрированные в Украине, приведены в табл. 1.

Механизмы действия β-лактамов

Общим фрагментом в химической структуре является β-лактамное кольцо, которое связывается с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — основным компонентом синтеза наружной мембраны как у грамположительных, так и у грамотрицательных микроорганизмов. Молекулы ПСБ жестко соединены с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок. Связывание β-лактамов с ПСБ ведет к их инактивации, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки (рис. 1).

Уровень активности конкретных β-лактамных антибиотиков в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления ПСБ.

Для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии β-лактамов. Практически непреодолимой преградой для диффузии препаратов является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии этой группы антибиотиков служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.

Механизмы формирования резистентности микроорганизмов к β-лактамам

Основным фактором, ограничивающим доступ антибиотика к мишени действия, являются ферменты β-лактамазы, гидролизующие антибиотики. К практически важным свойствам β-лактамаз относятся:

1. Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных β-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени).

2. Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

3. Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют β-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).

Поскольку пептидогликан (мишень действия β-лактамов) является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность антибиотиков ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к β-лактамам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан — мишень действия антибиотиков.

Кроме уровня природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность β-лактамов определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости. Приобретенная резистентность формируется при изменении одного из параметров, определяющих уровень природной чувствительности микроорганизма, т.е.

1) при cнижении аффинности ПСБ к антибиотикам;

2) снижении проницаемости внешних структур микроорганизма;

3) появлении новых β-лактамаз или изменении характера экспрессии имеющихся.

Фармакодинамические и фармакокинетические показатели

Как показали исследования последних лет, клиническая эффективность антибиотиков зависит не только от минимальной ингибирующей концентрации (МИК), являющейся статическим показателем, который отражает чувствительность возбудителя к препарату in vitro и определяет его антимикробную активность. При оценке эрадикационной потенции препарата чрезвычайно важно изучать сочетания МИК с фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами. Эти показатели позволяют прогнозировать антибактериальное действие и оптимальное дозирование препарата. Для оценки эффективности антибиотиков чаще используют 3 группы показателей:

1. Т > МПК. Для β-лактамных антибиотиков время превышения минимальной ингибирующей концентрации (T > MИК) определяет бактерицидную активность препаратов. Это очень хороший индикатор результата, так как он не изменяется в зависимости от режима дозирования, локализации инфекции и свойств большинства микроорганизмов [1]. Т > МПК является показателем эффективности пенициллинов, цефалоспоринов, эритромицина, кларитромицина. Если концентрация препарата в крови превышает значение МИК90 возбудителя в течение 40 % времени между дозированиями, антибиотик будет эффективен у 80 % пациентов [2]. Важным параметром, на который следует опираться при выборе антибиотика для эмпирической терапии, является способность препарата обеспечивать достаточную концентрацию в очаге инфекции в течение необходимого времени для подавления ведущих возбудителей. Среди β-лактамов для перорального применения амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является единственным пероральным препаратом, концентрация которого в сыворотке крови превышает МИК90 для всех трех ведущих респираторных возбудителей в течение > 40 % длительности интервала дозирования [3].

β-лактамные антибиотики практически не имеют постантибиотического эффекта. Поэтому более важное значение приобретает не величина разовой дозы препарата, а кратность введения. Эти фармакокинетические особенности позволяют препаратам сохранять клиническую эффективность даже при пневмониях, вызванных умеренно устойчивыми штаммами. На рис. 2. показан фармакодинамический профиль амоксициллин/клавуланата (Аугментина), который при 2-кратном приеме пероральных форм обеспечивает достаточную концентрацию в очаге инфекции в течение необходимого времени для подавления ведущих возбудителей инфекций дыхательных путей — пневмококка, гемофильной палочки и моракселлы.

2. Сmax/МИК. Показатель соотношения пиковой сывороточной концентрации (Сmax) к МИК (Сmax/МИК) важен для определения клинической антибактериальной активности аминогликозидов, что позволяет вводить суточную дозу препарата однократно, тем самым увеличив его эффективность и снизив вероятность развития побочных явлений.

3. AUC24/МИК. Показатель отношения экспозиции препарата (зона под кривой сывороточной круглосуточной концентрации (AUC24)) к МИК (AUC24/МИК) определяет антимикробную активность азалидов и фторхинолонов.

Эти показатели коррелируют с клинической эффективностью, бактериальной эрадикацией и появлением (профилактикой) резистентности.

Природные пенициллины

С давних времен человечество использовало целебные свойства зеленой плесени (Penicillium), первые упоминания о них обнаружены в медицинских папирусах Древнего Египта.

Однако первый антибиотик — пенициллин был выделен из грибка Penicillium notatum и изучен Флемингом в 1929 году. Ученым было установлено, что препарат угнетает бактерии кокковой группы, но неактивен в отношении кишечной группы. Технологию промышленного производства пенициллина разработали и наладили в 1940 году Г. Флори и Е. Чейн1. Препарат спас сотни тысяч жизней в период Второй мировой войны. Заслуги ученых были достойно оценены, и в 1945 году А. Флеминг, Г. Флори, Е. Чейн были удостоены Нобелевской премии.

Природные пенициллины имеют довольно узкий спектр антимикробного действия. Они высокоактивны в отношении пиогенных стрептококков, грамположительных анаэробных кокков, малоактивны в отношении энтерококков. Еще в 40-х годах прошлого столетия Е. Чейн установил, что определенные штаммы микроорганизмов вырабатывают ферменты, разрушающие пенициллины. Например, к 1957 году было установлено, что около 80 % стафилококков вырабатывают β-лактамазы, что делает их резистентными к этой группе препаратов. Кроме того, начиная с конца 60-х годов наблюдается постепенный и неуклонный рост устойчивости пневмококков к этой группе препаратов, что связано с модификацией пенициллинсвязывающего белка. На сегодняшний день она колеблется от 12–60 % в некоторых странах Европы почти до 80 % в странах Восточной Азии.

Природные пенициллины показаны для лечения пневмококковой пневмонии, вызванной чувствительным возбудителем, в низких дозах (4–8 млн ЕД/сут.), аспирационной пневмонии и абсцесса легкого, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками в средних дозах (10–18 млн ЕД/сут.) в составе комбинированной терапии.

Из побочных эффектов наиболее значимы аллергические реакции, которые являются перекрестными со всеми пенициллинами, иногда и с другими β-лактамами. Природные пенициллины быстро выводятся из организма, что требует частого (до 6 раз в сутки) введения.

Пенициллины, устойчивые к разрушению пенициллиназой

Оксациллин был синтезирован для подавления стафилококков, вырабатывающих β-лактамазы. По антимикробному спектру он близок к природным пенициллинам, однако уступает им по уровню активности в отношении большинства микроорганизмов. Ограничен в применении.

Назначается лишь при верифицированной стафилококковой инфекции, однако не активен в отношении метициллинрезистентных стафилококков, у которых устойчивость связана с модификацией ПСБ.

Аминопенициллины

Препараты имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины, включающий энтерококки, грамотрицательные бактерии (E.coli, P.mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., H.influenzae).

Однако они неактивны в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы (25–40 % H.influenzae), не действуют на синегнойную палочку.

Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина сходны. Но в отличие от ампициллина амоксициллин имеет ряд фармакокинетических и фармакодинамических преимуществ. Амоксициллин лучше всасывается при приеме внутрь (90 %), пища не влияет на его всасывание. Амоксицил лин создает более высокие и стабильные концентрации в крови, мокроте, моче, лучше переносится и реже вызывает диарею.

Благодаря описанным качествам амоксициллин является препаратом выбора при лечении нетяжелой внебольничной инфекции нижних дыхательных путей у лиц с низкой вероятностью резистентных или атипичных возбудителей.

Защищенные пенициллины

К защищенным пенициллинам относятся препараты, в состав которых входят аминопенициллин и ингибитор β-лактамаз. Ингибиторами называют вещества β-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с β-лактамазами и таким образом ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате ингибиторы защищают антибиотики от гидролиза (рис. 3).

В клинической практике применяются три ингибитора β-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Клавулановая кислота является одним из наиболее активных ингибиторов β-лактамаз. Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой (Аугментин) зарекомендовала себя как высокоэффективный и надежный препарат при лечении различных внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Например, к концу 2002 года амоксициллин/клавуланат был включен в формулярные документы 150 стран мира по лечению заболеваний легких [4]. В стандартах антибактериальной терапии многих стран мира амоксициллин/клавулановая кислота (Аугментин) обычно рекомендуется в качестве препарата первого ряда при лечении этих инфекций (табл. 2).

Амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является высокоактивным в отношении грампозитивных кокков, грамотрицательных бактерий (включая H.influenzae, M.catarrhalis), продуцирующих β-лактамазы, анаэробов.

Сравнительные данные о микробиологической активности амоксициллин/клавуланата (Аугментина), других β-лактамов, макролидов и фторхинолонов против S.pneumoniae показывают, что препарат занимает лидирующие позиции благодаря невысоким уровням МИК (табл. 3).

По данным широкомасштабных исследований чувствительности S.pneumoniae к антибактериальным препаратам различных групп, возбудитель обладает высокой чувстительностью к амоксициллин/клавуланату как в целом в мире, так и в соседних с Украиной Польше и Российской Федерации (табл. 4).

Высокая чувствительность H.influenzae к амоксициллин/клавуланату подтверждена исследованием PRОTEKT (рис. 4).

По результатам международного мониторингового исследования Аlexander Project, проведенного на протяжении 1998–2001 гг. в 26 странах мира, амоксициллин/клавуланат (Аугментин) рекомендован как препарат первого выбора для лечения инфекций респираторного тракта [5].

Клиническая и микробиологическая эффективность амоксициллин/клавуланата (Аугментина) составляет до 96 %. На протяжении более чем 27-летнего клинического опыта применения препарата отсутствуют достоверные данные о росте резистентности к нему.

Это обеспечивается накоплением препарата в высоких концентрациях в межклеточном пространстве, где преимущественно локализуются S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, а также длительным периодом времени поддержания высоких концентраций в плазме крови, что подавляет развитие чувствительных, умеренно резистентных пневмококков, H.influenzae, M.catarrhalis.

Благодаря наличию пероральной и парентеральной форм Аугментин был первым антибиотиком, который стал назначаться для ступенчатой терапии. Ее суть заключается в том, что в начале антибактериального лечения, когда тяжесть состояния больного требует парентерального введения антибиотика, ему назначают парентеральную форму амоксициллин/клавуланата. В дальнейшем (обычно на 3–4-й день от начала лечения), когда состояние больного улучшается: снижается температура тела, уменьшаются симптомы интоксикации, отмечается положительная субъективная и объективная симптоматика поражения дыхательных путей, переходят на пероральный прием препарата в течение 7–10 дней. Это позволяет снизить количество осложнений, связанных с парентеральным введением, сократить сроки госпитализации при условии сохранения клинической эффективности лечения, позволяет завершить реабилитацию пациента в более комфортных домашних условиях, избежать риска присоединения нозокомиальной инфекции, снизить стоимость лечения.

Перечисленные выше преимущества и особенности защищенных пенициллинов позволяют относить их к препаратами первого ряда для лечения негоспитальных инфекций нижних дыхательных путей с нетяжелым и тяжелым течением как в амбулаторных условиях, так и в стационаре.

Цефалоспорины

Цефалоспорины являются одной из наиболее обширных групп антимикробных препаратов, которые включают 4 поколения антибиотиков, различающихся по спектру антимикробного действия.

Представителем I поколения цефалоспоринов является цефазолин. Препарат имеет узкий спектр действия, сходный с природными пенициллинами: активен в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Разрушается β-лактамазами грамотрицательных бактерий, но стабилен к β-лактамазам, продуцирующимся стафилококками. В связи с этим основная область применения цефазолина в клинике — доказанная или предполагаемая стафилококковая инфекция. В этом случае он является альтернативным средством пенициллиназостабильным пенициллинам (оксациллин и др.).

Пневмококки проявляют полную перекрестную устойчивость к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам.

Активность препаратов в отношении H.influenzae и M.catarrhalis клинически незначимая, поскольку антибиотики чувствительны к гидролизу их β-лактамазами.

В связи с узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей применение цефазолина при инфекциях дыхательных путей не обосновано.

Однако, по нашим данным, цефазолин назначается 34,9–41,8 % амбулаторных больных с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей, что не является обоснованным ни с микробиологической, ни с финансовой точки зрения.

Цефалоспорины II поколения

Одним из наиболее часто применяемых антибактериальных препаратов этой группы является цефуроксим. Препарат имеет повышенную по сравнению с цефалоспоринами I поколения активность в отношении грамотрицательных бактерий (H.influenzae), большую стабильность к β-лактамазам. Он мало активен в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P.rettgeri, Klebsiella spp., P.vulgaris). Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., анаэробы B.fragilis природно устойчивы.

Наличие парентеральной и пероральной форм (цефуроксима аксетил) позволяет проводить ступенчатую терапию.

Применение цефуроксима для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей оправданно клинически и микробиологически, однако он уступает амоксициллин/клавуланату по фармакоэкономическим показателям.

Цефалоспорины III поколения

Имеют более высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных бактерий (семейство Enterobacteriaceae, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, N.meningitidis) по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Кроме того, некоторые цефалоспорины этой группы активны в отношении синегнойной палочки; по силе действия на P.aeruginosa они располагаются в следующем порядке: цефтазидим — цефоперазон — цефтриаксон — цефотаксим.

Препараты обладают более высокой устойчивостью к β-лактамазам грамотрицательных бактерий, однако хуже действуют на грамположительные кокки.

Оправданны в составе комбинированной терапии тяжелой внебольничной и нозокомиальной инфекции дыхательных путей на госпитальном этапе.

Цефалоспорины IV поколения

На рынке Украины представлены цефепимом.

Благодаря наличию положительного и отрицательного заряда в структуре молекулы антибиотика он способен быстро проникать внутрь микроорганизма, что защищает его от разрушения β-лактамазами, и связываться с ПСБ. Препарат имеет хорошо сбалансированный широкий антимикробный спектр: активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе пенициллинустойчивых пневмококков, и грамотрицательных бактерий (в том числе P.aeruginоsa), некоторых анаэробов.

Цефепим обладает самой высокой среди цефалоспоринов устойчивостью к β-лактамазам и самой низкой вероятностью развития резистентности. Показан для эмпирической терапии тяжелой госпитальной инфекции нижних дыхательных путей, в том числе осложненной сепсисом; при установлении высокого уровня резистентности к цефалоспоринам III поколения.

Карбапенемы

Имипенем и меропенем благодаря положительно и отрицательно заряженной молекуле быстро проникают внутрь микробной клетки, кроме того, связываются с ПСБ 1b, 2, 4 и 7-го типов, что обеспечивает самый широкий спектр активности среди всех β-лактамных антибиотиков против грамположительных, в том числе и пенициллинрезистентных пневмококков, грамотрицительных и анаэробных микроорганизмов. Природно устойчивы к ним атипичные возбудители, MRSA. Приобретенная устойчивость описана только у синегнойной палочки.

Связь карбапенемов с ПСБ 2-го типа вызывает филаминацию бактерий, что приостанавливает их жизнедеятельность и предотвращает выброс большого количества эндотоксинов в кровь и поражение сердца, почек, ЦНС.

Карбапенемы являются препаратами резерва для лечения тяжелых госпитальных инфекций, вызванных множественно-резистентными микробными ассоциациями, а также у лиц с подавленным иммунитетом.

При угрожающих жизни инфекциях неустановленной этиологии карбапенемы могут назначаться в качестве препаратов первого ряда эмпирической монотерапии.

Монобактамы

Азтреонам обладает узким спектром действия: аэробные грамотрицательные бактерии, включая устойчивую P.aeruginosa. При использовании азтреонама очень редко возникают побочные явления. Препарат не вступает в перекрестные взаимодействия с другими β-лактамами.

Антибиотик является препаратом резерва для лечения тяжелой аэробной внебольничной или госпитальной инфекции нижних дыхательных путей, вызванной грамотрицательными бактериями, резистентными к аминогликозидам или β-лактамным антибиотикам широкого спектра; у пациентов с аллергией к β-лактамным антибиотикам, с тяжелыми нарушениями функции почек; у пациентов с муковисцидозом.

Заключение

β-лактамные антибиотики явились первыми антибактериальными препаратами, с которыми связывают принципиальные достижения в лечении инфекционных заболеваний. Создание пенициллина положило начало синтезу группы лекарств, без которых в настоящее время не возможна курация большинства больных, страдающих болезнями легких, сердца, мочевыводящих путей. Настоящая публикация не претендует на полноту освещения проблемы, а ставит целью определить расстановку акцентов и степень важности того или иного препарата. Мы практически не коснулись взаимодействий β-лактамов с другими препаратами, их побочных эффектов, применения у беременных и кормящих, частично осветили вопросы резистентности. Надеемся, что в следующих публикациях мы осветим эти темы, что еще в большей степени будет способствовать более оптимальному применению данной группы лекарств в практике врача.

Статья опубликована при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн»

AGMT/10/UA/01.04.20081363


1 Оба ученых являлись сотрудниками лаборатории «Бичем Ресерч Лабораторис», которая позже станет составляющей одной из самых больших фармацевтических компаний в мире — «ГлаксоСмитКляйн».


Bibliography

1. Craig W.A., Andes D. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1996. — 15. — 255-259.

2. Cars O. Efficacy of β-lactam antibioticts: integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics // Dia­gnostic Microbiology and Infection Disease. — 1997. — 27. — 29-34.

3. Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием фармакокинетических/фармакодинамических параметров // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 22-31.

4. Anthony R. White, Clive Kaye, James Poupard, Rienk Pypstra, Gary Woodnutt, Brian Wynne. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2004. — Vol. 53, suppl. S1. — i3-i20.

5. Jacobs M.R. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility and pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2003. — 52. — 229-246.

Similar articles

Authors: Л.В. БОГУН, Кафедра терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования
"News of medicine and pharmacy" 19(227) 2007
Date: 2008.08.08
Categories: Infectious diseases
Sections: Specialist manual
Authors: Karen L. BOWLWARE, Terrence STULL, Division of Pediatric Infectious Diseases, Department of Pediatrics, The University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, USA
"News of medicine and pharmacy" 20(228) 2007
Date: 2008.08.12
Categories: Infectious diseases, Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual

Back to issue