Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" №6(101), 2019

Back to issue

Glycocalyx: a new diagnostic and therapeutic target in sepsis

Authors: Мальцева Л.А., Карась Р.К., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Касьянова А.Ю.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

Categories: Medicine of emergency

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Глікокалікс являє собою гелеподібний шар, що вкриває поверхню ендотеліальних клітин судин. Він складається з прикріплених до мембрани протеогліканів, глікозаміногліканових ланцюгів, глікопротеїнів і адгезивних білків плазми. Глікокалікс підтримує гомеостаз судинної мережі: контролює проникність судин і тонус мікросудин, запобігає мікросудинному тромбозу і регулює адгезію лейкоцитів. Під час сепсису глікокалікс руйнується під дією запальних механізмів, а саме металопротеїназ, гепараназ і гіалуронідази. Ці шеддази активуються активними формами кисню і прозапальних цитокінів, такими як фактор некрозу пухлини альфа і інтерлейкін-1бета. Опосередковане запаленням руйнування глікокаліксу призводить до гіперпроникності судин, нерегульованої вазодилатації, мікросудинного тромбозу і підвищеної адгезії лейкоцитів. Клінічні дослідження продемонстрували кореляцію між рівнем компонентів глікокаліксу в крові і дисфункцією органів, вагою і летальністю при сепсисі. Рідинна реанімація є невід’ємною частиною лікування сепсису, але занадто агресивні методи лікування, що призводять до гіперволемії, можуть посилювати руйнування глікокаліксу. І навпаки, введення свіжозамороженої плазми і альбуміну може послабити пошкодження. Сприятливий і згубний вплив інфузії розчинів і плазми на цілісність глікокаліксу при сепсисі недостатньо вивчено; будуть проводитися подальші дослідження. У цьому огляді: по-перше, проаналізовано основні механізми руйнування глікокаліксу при сепсисі; по-друге, продемонстровано, як рівні компонентів глікокаліксу в крові і сечі пов’язані з результатами лікування пацієнтів; по-третє, показано сприятливий і згубний вплив інфузійної терапії на стан глікокаліксу при сепсисі; по-четверте, наведена концепція запобігання руйнування глікокаліксу як терапевтичної мети при сепсисі.

Гликокаликс представляет собой гелеобразный слой, покрывающий поверхность эндотелиальных клеток сосудов. Он состоит из прикрепленных к мембране протеогликанов, гликозаминогликановых цепей, гликопротеинов и адгезивных белков плазмы. Гликокаликс поддерживает гомеостаз сосудистой сети: контролирует проницаемость сосудов и тонус микрососудов, предотвращает микрососудистый тромбоз и регулирует адгезию лейкоцитов. Во время сепсиса гликокаликс разрушается под воздействием воспалительных механизмов, а именно металлопротеиназ, гепараназ и гиалуронидаз. Эти шеддазы активируются активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1бета. Опосредованное воспалением разрушение гликокаликса приводит к гиперпроницаемости сосудов, нерегулируемой вазодилатации, микрососудистому тромбозу и повышенной адгезии лейкоцитов. Клинические исследования продемонстрировали корреляцию между уровнем компонентов гликокаликса в крови и дисфункцией органов, тяжестью и летальностью при сепсисе. Жидкостная реанимация является неотъемлемой частью лечения сепсиса, но сверхагрессивные методы лечения, приводящие к гиперволемии, могут усиливать разрушение гликокаликса. И наоборот, введение свежезамороженной плазмы и альбумина может ослабить повреждение. Благотворное и пагубное влияние инфузии растворов и плазмы на целостность гликокаликса при сепсисе недостаточно изу­чено; будут проводиться дальнейшие исследования. В этом обзоре: во-первых, проанализированы основные механизмы разрушения гликокаликса при сепсисе; во-вторых, продемонстрировано, как уровни компонентов гликокаликса в крови и моче связаны с результатами лечения пациентов; в-третьих, показано благотворное и пагубное влияние инфузионной терапии на состояние гликокаликса при сепсисе; в-четвертых, представлена концепция предотвращения разрушения гликокаликса как терапевтической цели при сепсисе.

The glycocalyx is a gel-like layer covering the luminal surface of vascular endothelial cells. It is comprised of membrane-attached proteoglycans, glycosaminoglycan chains, glycoproteins, and adherent plasma proteins. Glycocalyx maintains homeostasis of the vascular network: controls vascular permeability and microvascular tone, prevents microvascular thrombosis and regulates leukocyte adhesion. During sepsis, the glycocalyx is degraded via inflammatory mechanisms such as metalloproteinases, heparanases and hyaluronidases. These sheddases are activated by the reactive oxygen species and pro-inflammatory cytokines, such as tumour necrosis factor alpha and interleukin-1beta. Inflammation-mediated glycocalyx degradation leads to vascular hyperpermeability, unregulated vasodilation, microvascular thrombosis, and augmented leukocyte adhesion. Clinical studies have demonstrated a correlation between blood levels of the glycocalyx components with organ dysfunction, severity and mortality in sepsis. Fluid resuscitation therapy is an essential part of the sepsis treatment, but overaggressive fluid therapy practices (that lead to hypervolemia) can increase the destruction of glycocalyx. Conversely, fresh frozen plasma and albumin administration can attenuate glycocalyx degradation. The beneficial and detrimental effects of the infusion of solutions and plasma on glycocalyx integrity in sepsis are not well understood; further research will be conducted. This review (1) analyzes the main mechanisms of glycocalyx destruction in sepsis; (2) demonstrates the relation of the blood and urine levels of glycocalyx components with the results of patient treatment; (3) shows the beneficial and detrimental effects of infusion therapy on the status of glycocalyx in sepsis; (4) considers the concept of preventing the destruction of glycocalyx as a therapeutic goal in sepsis.


Keywords

глікокалікс; судинна ендотеліальна клітина; руйнування глікокаліксу; гепарансульфат; сіндекан; гіалуронова кислота; інфузійна терапія; фактор росту фібробластів; сепсис; огляд

гликокаликс; сосудистая эндотелиальная клетка; разрушение гликокаликса; гепарансульфат; синдекан; гиалуроновая кислота; инфузионная терапия; фактор роста фибробластов; сепсис; обзор

glycocalyx; vascular endothelial cell; glycocalyx destruction; heparan sulfate; syndecan; hyaluronic acid; infusion therapy; fibroblast growth factor; sepsis; review


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E.R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Ann. Rev. Biomed. Eng. 2007. 9. 121-167.

2. Ince C., Mayeux P.R., Nguyen T., Gomez H. et al. The endothelium in sepsis. Shock. 2016. 45. 259-270.

3. Alphonsus C.S., Rodseth R.N. The endothelial glycocalyx: a review of the vascular barrier. Anaesthesia. 2014. 69. 777-84.

4. Woodcock T.E., Woodcock T.M. Revised Starling equation and the glycocalyx model of transvascular fluid exchange: an improved paradigm for prescribing intravenous fluid therapy. Br. J. Anaesth. 2012. 108. 384-394.

5. Martin L., Koczera P., Zechendorf E., Schuerholz T. The endothelial glycocalyx: new diagnostic and therapeutic approaches in sepsis. Biomed. Res. Int. 2016. 2016. 1-8.

6. Chelazzi C., Villa G., Mancinelli P., De Gaudio A., Adembri C. Glycocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability. Crit. Care. 2015. 19. 26.

7. Henrich M., Gruss M., Weigand M.A. Sepsis-induced degradation of endothelial glycocalix. Sci World J. 2010. 10. 917-923.

8. Chappell D., Jacob M. Role of the glycocalyx in fluid management: Small things matter. Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2014. 28. 227-234.

9. Yang Y., Schmidt E.P. The endothelial glycocalyx. Tissue Barriers. 2013. 1. Е23494.

10. Colbert J.F., Schmidt E.P. Endothelial and microcirculatory function and dysfunction in sepsis. Clin. Chest. Med. 2016. 37. 263-275.

11. Reitsma S., Slaaf D.W., Vink H., van Zandvoort M.A.M.J., Egbrink M.G.A. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 2007. 454. 345-359.

12. Klitzman B., Duling B.R. Microvascular hematocrit and red cell flow in resting and contracting striated muscle. Am. J. Phys. 1979. 237. H481-490.

13. Vink H., Duling B.R. Identification of distinct luminal domains for macromolecules, erythrocytes, and leukocytes within mammalian capillaries. Circ. Res. 1996. 79. 581-559.

14. Van Haaren P.M.A., Van Bavel E., Vink H., Spaan J.A.E. Localization of the permeability barrier to solutes in isolated arteries by confocal microscopy. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. 285. H2848-1256.

15. Nieuwdorp M., van Haeften T.W., Gouverneur M.C.L.G., Mooij H.L. et al. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo. Diabetes. 2006. 55. 480-486.

16. Nieuwdorp M., Meuwese M.C., Mooij H.L., Ince C. et al. Measuring endothelial glycocalyx dimensions in humans: a potential novel tool to monitor vascular vulnerability. J. Appl. Physiol. 2008. 104. 845-852.

17. Chappell D., Jacob M., Paul O., Rehm M. et al. The glycocalyx of the human umbilical vein endothelial cell: an impressive structure ex vivo but not in culture. Circ. Res. 2009. 104. 1313-1317.

18. Schmidt E.P., Yang Y., Janssen W.J., Gandjeva A. et al. The pulmonary endothelial glycocalyx regulates neutrophil adhesion and lung injury during experimental sepsis. Nat. Med. 2012. 18. 1217-1223.

19. Li L., Ly M., Linhardt R.J. Proteoglycan sequence. Mol. BioSyst. 2012. 8. 1613.

20. Becker B.F., Jacob M., Leipert S., Salmon A.H.J., Chappell D. Degradation of the endothelial glycocalyx in clinical settings: searching for the sheddases. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015. 80. 389-402.

21. Broekhuizen L.N., Mooij H.L., Kastelein J.J.P., Stroes E.S.G., Vink H., Nieuwdorp M. Endothelial glycocalyx as potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 2009. 20. 57-62.

22. Curry F.E., Adamson R.H. Endothelial glycocalyx: permeability barrier and mechanosensor. Ann. Biomed. Eng. 2011. 40. 828-839.

23. Fleck A., Hawker F., Wallace P.I., Raines G. et al. Increased vascular permeability: a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury. Lancet. 1985. 325. 781-784.

24. Manon-Jensen T., Multhaupt H.A.B., Couchman J.R. Mapping of matrix metalloproteinase cleavage sites on syndecan-1 and syndecan-4 ectodomains. FEBS J. 2013. 280. 2320-231.

25. Chappell D., Jacob M., Rehm M., Stoeckelhuber M. et al. Heparinase selectively sheds heparan sulphate from the endothelial glycocalyx. Biol. Chem. 2008. 389. 79-82.

26. Lipowsky H.H., Lescanic A. The effect of doxycycline on shedding of the glycocalyx due to reactive oxygen species. Microvasc. Res. 2013. 90. 80-85.

27. Purushothaman A., Chen L., Yang Y., Sanderson R.D. Heparanase stimulation of protease expression implicates it as a master regulator of the aggressive tumor phenotype in myelom. J. Biol. Chem. 2008. 283. 32628-636.

28. Wiesinger A., Peters W., Chappell D., Kentrup D. et al. Nanomechanics of the endothelial glycocalyx in experimental sepsis. PLoS One. 2013. 8. Е80905.

29. Nieuwdorp M., Meuwese M.C., Mooij H.L., van Lieshout M.H.P. et al. Tumor necrosis factor-α inhibition protects against endotoxin-induced endothelial glycocalyx perturbation. Atherosclerosis. 2009. 202. 296-303.

30. Han S., Lee S.-J., Kim K., Lee H. et al. Amelioration of sepsis by TIE2 activation-induced vascular protection. Sci. Transl. Med. 2016. 8. 335ra55.

31. King J., Hamil T., Creighton J., Wu S., Bhat P., McDonald F., Stevens T. Structural and functional characteristics of lung macro- and microvascular endothelial cell phenotypes. Microvasc. Res. 2004. 67. 139-1351.

32. Massey M.J., Shapiro N.I. A guide to human in vivo microcirculatory flow image analysis. Crit. Care. 2016. 20. 1209.

33. Donati A., Damiani E., Domizi R., Romano R., Adrario E., Pelaia P., Singer M. Alteration of the sublingual microvascular glycocalyx in critically ill patients. Microvasc. Res. 2013. 90. 86-89.

34. Nelson A., Berkestedt I., Schmidtchen A., Ljunggren L., Bodelsson M. Increased levels of glycosaminoglycans during septic shock. Shock. 2008. 30. 623-627.

35. Steppan J., Hofer S., Funke B., Brenner T. et al. Sepsis and major abdominal surgery lead to flaking of the endothelial glycocalix. Surg. Res. 2011. 165. 136-141.

36. Sallisalmi M., Tenhunen J., Yang R., Oksala N., Pettilä V. Vascular adhesion protein-1 and syndecan-1 in septic shock. Acta Anaesthesiol. Scand. 2011. 56. 316-322.

37. Ostrowski S.R., Gaïni S., Pedersen C., Johansson P.I. Sympathoadrenal activation and endothelial damage in patients with varying degrees of acute infectious disease: An observational study. Crit Care. 2015. 30. 90-96.

38. Puskarich M.A., Cornelius D.C., Tharp J., Nandi U., Jones A.E. Plasma syndecan-1 levels identify a cohort of patients with severe sepsis at high risk for intubation after large-volume intravenous fluid resuscitation. J. Crit. Care. 2016. 36. 125-129.

39. Nelson A., Berkestedt I., Bodelsson M. Circulating glycosaminoglycan species in septic shock. Acta Anaesthesiol. Scand. 2013. 58. 36-43.

40. Schmidt E.P., Li G., Li L., Fu L. et al. The circulating glycosaminoglycan signature of respiratory failure in critically ill adults. J. Biol. Chem. 2014. 289. 8194-8202.

41. Schmidt E.P., Overdier K.H., Sun X., Lin L. et al. Urinary glycosaminoglycans predict outcomes in septic shock and acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. 194. 439-449.

42. Yagmur E., Koch A., Haumann M., Kramann R., Trautwein C., Tacke F. Hyaluronan serum concentrations are elevated in critically ill patients and associated with disease severity. Clin. Biochem. 2012. 45. 82-87.

43. Kolsen-Petersen J.A. The endothelial glycocalyx: the great luminal barrier. Acta Anaesthesiol. Scand. 2015. 59. 137-139.

44. Chappell D., Hofmann-Kiefer K., Jacob M., Rehm M. et al. TNF-α induced shedding of the endothelial glycocalyx is prevented by hydrocortisone and antithrombin. Basic Res. Cardiol. 2008. 104. 78-89.

45. Lassalle P., Molet S., Janin A., Van der Heyden J., Tavernier J., Fiers W., Devos R. ESM-1 is a novel human endothelial cell-specific molecule expressed in lung and regulated by cytokines. J. Biol. Chem. 1996. 271. 20458-464.

46. Yang X., Meegan J.E., Jannaway M., Coleman D.C., Yuan S.Y. A disintegrin and metalloproteinase 15-mediated glycocalyx shedding contributes to vascular leakage during inflammation. Cardiovasc. Res. 2018. 114. 1752-1763.

47. Lukasz A., Hillgruber C., Oberleithner H., Kusche-Vihrog K., Pavenstädt H., Rovas A., Hesse B., Goerge T., Kümpers P. Endothelial glycocalyx breakdown is mediated by angiopoietin-2. Cardiovasc. Res. 2017. 113. 671-680.

48. Proudfoot A., Johnson Z., Bonvin P., Handel T. Glycosaminoglycan interactions with chemokines add complexity to a complex system. Pharmaceuticals. 2017. 10. 70-75.

49. Axelsson J., Na Kang B., Nussbacher J.K. et al. Inactivation of heparan sulfate 2-O-sulfotransferase accentuates neutrophil infiltration during acute inflammation in mice. Blood. 2012. 120. 1742-1751.

50. Parish C.R. The role of heparan sulphate in inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2006. 6. 633-643.

51. Wang L., Fuster M., Sriramarao P., Esko J.D. Endothelial heparan sulfate deficiency impairs L-selectin- and chemokine-mediated neutrophil trafficking during inflammatory responses. Nat. Immunol. 2005. 6. 902-910.

52. Li Q., Park P.W., Wilson C.L., Parks W.C. Matrilysin shedding of syndecan-1 regulates chemokine mobilization and transepithelial efflux of neutrophils in acute lung injury. Cell. 2002. 111. 635-646.

53. Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W., Levy M.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Int. Care Med. 2017. 43. 304-377.

54. Bruegger D., Schwartz L., Chappell D., Jacob M. et al. Release of atrial natriuretic peptide precedes shedding of the endothelial glycocalyx equally in patients undergoing on- and off-pump coronary artery bypass surgery. Basic Res. Cardiol. 2011. 106. 1111-1121.

55. Chappell D., Bruegger D., Potzel J., Jacob M. Hypervolemia increases release of atrial natriuretic peptide and shedding of the endothelial glycocalyx. Crit. Care. 2014. 18. 1.

56. Bruegger D. Atrial natriuretic peptide induces shedding of endothelial glycocalyx in coronary vascular bed of guinea pig hearts. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. 289.

57. Hahn R.G. Must hypervolaemia be avoided? A critique of the evidence. Anaesthesiol. Intens Ther. 2014. 47. 1-8.

58. Adamson R.H., Clark J.F., Radeva M., Kheirolomoom A. et al. Albumin modulates S1P delivery from red blood cells in perfused microvessels: mechanism of the protein effect. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014. 306. 1011-1017.

59. Zeng Y., Adamson R.H., Curry F.R.E., Tarbell J.M. Sphingosine-1-phosphate protects endothelial glycocalyx by inhibiting syndecan-1 shedding. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014. 306. H363-372.

60. Jacob M., Bruegger D., Rehm M., Welsch U., Conzen P., Becker B.F. Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability. Anesthesiology. 2006. 104. 1223-1231.

61. Jacob M., Paul O., Mehringer L., Chappell D. et al. Albumin augmentation improves condition of guinea pig hearts after 4 hr of cold ischemia. Transplantation. 2009. 87. 956-965.

62. Kozar R.A., Peng Z., Zhang R., Holcomb J.B. et al. Plasma restoration of endothelial glycocalyx in a rodent model of hemorrhagic shock. Anesth. Analg. 2011. 112. 1289-1295.

63. Torres L.N., Sondeen J.L., Ji L., Dubick M.A. Evaluation of resuscitation fluids on endothelial glycocalyx, venular blood flow, and coagulation function after hemorrhagic shock in rats. J. Trauma Acute Care Surg. 2013. 75. 759-766.

64. Peng Z., Pati S., Potter D., Brown R. et al. Fresh frozen plasma lessens pulmonary endothelial inflammation and hyperpermeability after hemorrhagic shock and is associated with loss of syndecan 1. Shock. 2013. 40. 195-202.

65. Haywood-Watson R.J., Holcomb J.B., Gonzalez E.A. et al. Modulation of syndecan-1 shedding after hemorrhagic shock and resuscitation. PLoS One. 2011. 6. Е23530.

66. Nelson A., Statkevicius S., Schött U., Johansson P.I., Bentzer P. Effects of fresh frozen plasma, Ringer’s acetate and albumin on plasma volume and on circulating glycocalyx components following haemorrhagic shock in rats. Intens Care Med. Exp. 2016. 4. 1-14.

67. Straat M., Müller M.C., Meijers J.C., Arbous M.S. et al. Effect of transfusion of fresh frozen plasma on parameters of endothelial condition and inflammatory status in non-bleeding critically ill patients: a prospective substudy of a randomized trial. Crit. Care. 2015. 19. 62-67.

68. Coldewey S.M., Benetti E., Collino M., Pfeilschifter J. et al. Elevation of serum sphingosine-1-phosphate attenuates impaired cardiac function in experimental sepsis. Sci. Rep. 2016. 6. 27594.

69. Masola V., Onisto M., Zaza G., Lupo A., Gambaro G. A new mechanism of action of sulodexide in diabetic nephropathy: inhibits heparanase-1 and prevents FGF-2-induced renal epithelial-mesenchymal transition. J. Transl. Med. 2012. 10. 213.

70. Song J.W., Zullo J.A., Liveris D., Dragovich M. et al. Therapeutic restoration of endothelial glycocalyx in sepsis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017. 361. 115-121.

71. Yang Y., Haeger S.M., Suflita M.A., Schmidt E.P. et al. Fibroblast growth factor signaling mediates pulmonary endothelial glycocalyx reconstitution. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2017. 56. 727-737.

72. Rizzo A.N., Dudek S.M. Endothelial glycocalyx repair: building a wall to protect the lung during sepsis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2017. 56. 687-688.

73. Ostrowski S.R., Berg R.M.G., Windeløv N.A., Meyer M.A.S. et al. Coagulopathy, catecholamines, and biomarkers of endothelial damage in experimental human endotoxemia and in patients with severe sepsis: A prospective study. J. Crit. Care. 2013. 28. 586-596.

74. Donati A., Damiani E., Luchetti M., Domizi R., Scorcella C. et al. Microcirculatory effects of the transfusion of leukodepleted or non-leukodepleted red blood cells in patients with sepsis: a pilot study. Crit. Care. 2014. 18. R33.

75. Johansson P.I., Haase N., Perner A., Ostrowski S.R. Association between sympathoadrenal activation, fibrinolysis, and endothelial damage in septic patients: A prospective study. J. Crit. Care. 2014. 29. 327-333.

76. Ostrowski S.R., Haase N., Müller R.B., Møller M.H. et al. Association between biomarkers of endothelial injury and hypocoagulability in patients with severe sepsis: a prospective study. Crit. Care. 2015. 19. 536.

77. Anand D., Ray S., Srivastava L.M., Bhargava S. Evolution of serum hyaluronan and syndecan levels in prognosis of sepsis patients. Clin. Biochem. 2016. 49. 768-776.

Similar articles

Choice of resuscitation fluid to preserve the endothelial glycocalyx
Authors: Мальцева Л.А., Мищенко Е.А., Мосенцев Н.Н., Мальцев И.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

"Emergency medicine" №6(101), 2019
Date: 2019.10.14
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Glycocalix role in regulating vascular permeability: the revised Starling’s principle
Authors: Мальцева Л.А., Мищенко Е.А., Мосенцев Н.Ф., Мальцев И.А., Бондаренко Н.С.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украин

"Emergency medicine" №6(101), 2019
Date: 2019.10.14
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Surviving Sepsis Campaign Guidelines:  evolution of early goal-directed therapy
Authors: Курсов С.В., Никонов В.В.
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

"Emergency medicine" №4(91), 2018
Date: 2018.08.08
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Authors: Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Казимирова Н.А., Лисничая В.Н.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

"Emergency medicine" Том 16, №3, 2020
Date: 2020.06.08
Categories: Medicine of emergency
Sections: Medical forums

Back to issue