Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

Back to issue

Первичный билиарный цирроз

Authors: Л.В. ДУДАРЬ, д.м.н., профессор, Кафедра факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version

В практике гастроэнтеролога нередко встречаются случаи, когда на прием приходят пациенты с явными признаками цирроза печени. Наиболее часто встречающимися являются случаи заболевания, вызванного такими этиологическими факторами, как алкоголизм, наличие тяжелой формы гепатита вирусной этиологии, желчнокаменной болезни, нарушений обмена меди, железа. Вместе с тем обращают на себя внимание случаи наличия заболевания у женщин в климактерическом периоде с признаками транзиторной или стабильной артериальной гипертензии. В этих случаях следует вспомнить о таком заболевании печени, как первичный билиарный цирроз.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое прогрессирующее заболевание невыясненной этиологии с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков и развитием внутрипеченочного холестаза. Впервые ПБЦ был описан в 1851 г. T. Addisson и W. Qull. Заболеванием страдают преимущественно женщины старше 40 лет (90 %).

Если прежде это заболевание считалось редким, то в настоящее время его распространенность составляет 3,5–15 случаев на 100 тыс. населения, п ричем в сельской местности — 3,5, а в индустриально развитых областях — 14,5 случая на 100 тыс. населения (D. Jorge, U. Leuschner, 1994). Увеличение количества случаев выявления заболевания в последние годы связано с повышением осведомленности врачей, улучшением диагностики, определением антимитохондриальных антител (АМА) на ранних стадиях заболевания. Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более частому выявлению заболевания на бессимптомной стадии, обычно по изменению активности щелочной фосфатазы (ЩФ) или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП).

Этиология и патогенез. Окончательно причина данного заболевания не выявлена. Однако известно, что важную роль в его развитии играют наследственная предрасположенность и нарушения в иммунной системе.

В подтверждение роли наследственной предрасположенности приводятся данные о выявлении АМА у 7 % родственников больных ПБЦ, тогда как в популяции АМА обнаруживаются только в 0,4 % случаев. В развитии ПБЦ существенное значение имеют выраженные иммунные нарушения, которые связаны с изменением желчных протоков. Основная роль в повреждении клеток печени при ПБЦ принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам [2]. Эпителий желчных протоков оказывается инфильтрированным цитотоксическими Т- и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLА класса 2 [5].

Не исключена роль эндокринной системы, так как известно, что заболевание чаще развивается у женщин в климактерическом периоде и реже — в о время беременности. Однако в многочисленных исследованиях, касающихся половых гормонов, не выявлено существенных отклонений у больных ПБЦ по сравнению со здоровыми [4].

Триггерными факторами для развития иммунопатологической реакции могут служить вирусные (гепатотропные вирусы), бактериальные (энтеробактерии, Helicobacter pylori) (R. Stemerowicz, U. Hopf и соавт., 1988; V. Rinaldi, 1997) и другие антигены [2, 3]. По данным различных авторов [3, 4], частота выявления маркеров вирусного гепатита В и С колеблется от 4 до 17,5 %. I. Kupcinskas, A. Vitkauskiene (2006) выявили H.рylori в биоптате печени у каждого 4-го обследованного пациента с хроническими холестатическими заболеваниями.

Для ПБЦ характерно обнаружение АМА М2. Они вырабатываются против антигенов, расположенных на внутренней стороне мембраны митохондрий в виде комплекса ферментов (Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса). АМА М2 выявляются у большей части больных ПБЦ (85–95 %) и не являются органо- или видоспецифичными. АМА определяют с помощью иммуноферментного анализа. Специфичность этого метода составляет 96 %, что позволяет диагностировать ПБЦ в 88 % случаев.

Нередко в биоптатах печени, кроме гиперфосфатаземии и повышения уровня ГГТП, обнаруживается избыточное содержание меди [2].

Клиническая картина. Длительное время заболевание протекает бессимптомно, часто под маской других болезней. В анамнезе можно выявить артериальную гипертензию, климакс, холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни или острого холецистита. Какие-либо физикальные признаки болезни длительно отсутствуют, однако в анализе крови часто выявляется небольшое повышение активности ЩФ и ГГТП. Именно эти симптомы и лабораторные признаки являются сигналом для определения спектра АМА и/или проведения биопсии печени.

К наиболее ранним и постоянным симптомам относится локальный или диффузный, умеренный или резко выраженный кожный зуд. Иногда он является единственным симптомом в течение нескольких месяцев или даже лет. Он может стать мучительным и вызвать у больных хроническую бессонницу, которая приводит к развитию утомляемости, снижению работоспособности и качества жизни. Кожный зуд появляется за несколько лет до других клинических проявлений, беспокоит постоянно либо эпизодически, часто пациенты длительно лечатся у дерматолога без эффекта. У некоторых больных зуд появляется на более поздних этапах или может отсутствовать на протяжении всего периода заболевания .

Желтушность склер и кожных покровов в небольшом числе случаев предшествует кожному зуду, но в основном появляется спустя несколько лет, иногда эти симптомы возникают практически одновременно. На ранних стадиях заболевания желтуха может иметь волнообразный характер, в дальнейшем во многих случаях отмечается неуклонное ее прогрессирование. Нередко больные жалуются на повышенную утомляемость, но этот симптом не является ведущим в клинической картине.

Обращают на себя внимание сухость и пигментация кожных покровов, следы расчесов, гиперкератоз кожи (в основном нижних конечностей), наличие ксантелазм на веках. Наряду с этим более чем у половины больных на момент первого обращения к врачу выявляется гепатомегалия, чаще незначительно выраженная, у трети больных — небольшое увеличение селезенки. Отеки, асцит, проявления энцефалопатии обнаруживаются, как правило, в терминальной стадии заболевания [3].

При лабораторном исследовании у больных ПБЦ выявляются характерные биохимические отклонения: значительное повышение активности ЩФ, ГГТП, умеренное повышение активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ), различной степени выраженности гипербилирубинемия, изменены показатели липидного спектра.

В большинстве случаев характерно значительное повышение уровня IgM (6,27 ± 0,66 г/л). Диагностически значимым также является обнаружение АМА М2, АМА8, АМА9. При активном течении ПБЦ могут определяться антинуклеарные антитела (АНA), антигладкомышечные антитела, нередко выявляются антифосфолипидные антитела, а также антитела к ретикулину. В анализе крови отмечается умеренная анемия, повышенная СОЭ. При проведении инструментальных методов диагностики (эхографии, сцинтиграфии, допплерографии, эзофагогастродуоденоскопии) у трети больных выявляются признаки портальной гипертензии: расширение селезеночной и воротной вен, варикозное расширение вен пищевода.

Большое значение в диагностике ПЦБ имеет пункционная биопсия печени, особенно на бессимптомной и ранней стадии заболевания. На поздних стадиях цирроза печени морфологические изменения становятся менее специфичными. При 1–2-й стадии ПБЦ в биоптатах выявляют различную степень повреждения желчных канальцев. Наиболее ранними изменениями следует считать дистрофию клеток эпителия желчных протоков [1]. Далее формируется картина деструктивного негнойного холангита, образовываются гранулемы. Прогрессирование ПБЦ в значительной мере обусловлено выраженностью разрушения внутрипеченочных желчных протоков (рис. 1). При 2–3-й стадиях в биоптате обнаруживают пролиферацию дуктул, перидуктулярный фиброз, склероз с образованием слепых септ. Для 4-й стадии ПБЦ характерна картина выраженного микронодулярного цирроза наряду с признаками, свойственными более ранним проявлениям болезни.

ПБЦ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, в том числе синдромом Шегрена, фиброзирующим альвеолитом, аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным полиартритом, системной склеродермией.

Дифференциальная диагностика. Следует исключить вирусные гепатиты, протекающие с холестазом (вирусный гепатит С, цитомегаловирус и пр.), аутоиммунный гепатит (АИГ), алкогольный гепатит, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), лекарственные поражения печени, цирроз печени другого генеза, саркоидоз, гемохроматоз, болезнь Коновалова — Вильсона. В большинстве случаев вопросы дифдиагностики решают биопсия печени, определение маркеров вирусных гепатитов, спектра АМА и АНA. Дифференциация гепатитов по спектру АМА представлена в табл. 1.

При ПБЦ определяется увеличение уровня АМА2, АМА8 и АМА9. Повышение титра АНA характерно для АИГ, АМА3 — для лекарственного гепатита, АМА4 — для перекрестного синдрома (АИГ/ПБЦ), АМА5 — для гепатита при системных заболеваниях соединительной ткани [3, 4]. ПСХ диагностируется по характерной картине ретроградной холангиопанкреатографии или магнитно-резонансной холангиографии. Холестаз, обусловленный приемом лекарственных средств или алкоголя, может быть заподозрен на основании данных анамнеза и опроса. Для саркоидоза характерны многообразные внепеченочные клинические проявления (поражение легких, лимфатических узлов, костной и нервной систем, глаз).

Течение и прогноз. Естественное течение ПБЦ непредсказуемо. У больных с бессимптомным течением состояние не отличается от такового у здоровых. Продолжительность жизни больных с бессимптомным течением составляет 15–20 лет и более [4]. С появлением клинических проявлений прогноз ухудшается. В исследовании К.П. Майер [3], проведенном на материале 61 больного ПБЦ, было показано, что средняя продолжительность жизни при наличии клинических симптомов заболевания составляет 12,1 ± 1,0 года.

В настоящее время предложены различные прогностические модели. Разработанная в клинике Maйo модель пользуется наибольшей популярностью. В ней учтены возраст больного, уровень в сыворотке билирубина и альбумина, протромбиновое время, наличие или отсутствие отеков. В клинической практике для оценки прогноза врачу достаточно определять концентрацию билирубина в сыворотке крови каждые полгода. Нарастание уровня билирубина свидетельствует о прогрессировании заболевания.

Существует связь между профилем АМА и прогнозом заболевания. По результатам многолетних наблюдений за характером изменений клинической картины установлено, что изолированное обнаружение АМА М9 и/или АМА М2 коррелирует с хорошим прогнозом. Прогрессирующее течение заболевания отмечается при наличии АМА М2, АМА М4 и АМА М8.

Осложнения. Наличие внутрипеченочного (экстралобулярного) холестаза при ПБЦ приводит к дефициту желчи в кишечнике, сопровождается стеатореей, дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей и развитием остеопороза. При этом у больных наблюдаются: диарея, постепенное похудание, кровоточивость десен, расстройства зрения, полиневропатия, боли в костях, возможно развитие патологических переломов и др.

Лечение. Этиотропная терапия отсутствует. Целью проводимой патогенетической терапии является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни больных ПБЦ и увеличение ее продолжительности. На сегодняшний день наиболее эффективным признано применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). УДХК — третичная желчная кислота, образующаяся в гепатоцитах, является гидрофильной и нетоксичной.

Основные механизмы действия препаратов УДХК при лечении больных ПБЦ:

1) антихолестатическое: УДХК подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, всасывание их в подвздошной кишке и тем самым способствует их выведению из организма;

2) цитопротективное: вследствие наличия гидрофильности УДХК улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений;

3) иммуномодулирующее: под воздействием УДХК снижается синтез иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA) на гепатоцитах и холангиоцитах, уменьшается экспрессия антигенов гистосовместимости, что, в свою очередь, предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, а также уменьшает продукцию аутоантител и способствует снижению иммунопатологических реакций;

4) гипохолестеринемическое: снижение синтеза холестерина в печени, уменьшение секреции его в желчь и всасывания в кишечнике [2, 4].

Применение УДХК в дозе 13–15 мг на 1 кг массы тела в течение 3 мес. и более приводит на ранних стадиях заболевания к отчетливому клиническому улучшению и положительной динамике лабораторных данных. Влияние данного препарата на гистологические изменения также благоприятно. Применение УДХК улучшает качество жизни больных ПБЦ, что выражается в первую очередь снижением интенсивности кожного зуда. Результаты многих исследований (E. Heathcote и соавт., 1995; R. Poupon, 1999; М. Miloshevski и соавт., 2000) по изучению эффективности УДХК свидетельствуют о повышении продолжительности жизни больных без проведения трансплантации печени. На стадии ЦП применение препаратов УДХК значительно менее эффективно.

В качестве патогенетического средства в лечении больных ПБЦ применяется также адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Это биологически активное вещество в максимальной концентрации присутствует в печени, участвуя в процессах трансметилирования, транссульфирования и переаминирования [5].

Учитывая предполагаемый ауто иммунный патогенез заболевания, для лечения больных ПБЦ многие годы применяют глюкокортикостероиды — преднизолон в дозе 20–25 мг/сут. с последующим снижением дозы до поддерживающей 5–10 мг/сут. Преднизолон и его аналоги обусловливают регрессию клинической симптоматики, улучшение гистологических и биохимических параметров, повышение качества и увеличение продолжительности жизни [4].

В последние годы появились работы по применению у больных ПБЦ нового стероидного препарата буденофальк (будезонид), иммуносупрессивная активность которого превышает активность преднизолона в несколько раз. Препарат имеет значительно менее выраженное системное воздействие на организм. В нашей клинике имеется опыт применения буденофалька в дозе 3–6 мг у 12 больных ПБЦ. При этом отмечена положительная динамика как клинических, так и лабораторных показателей у больных ПЦБ на различных стадиях заболевания. На ранних стадиях хороший эффект может дать комбинация УДХК и кортикостероидов. Исследуется комбинация нового кортикостероидного препарата буденофальк с УДХК. По данным U. Leuschner (1999), комбинация УДХК с будезонидом (в дозе 3 мг 3 раза в день) оказалась эффективнее, чем монотерапия УДХК.

Многочисленные контролируемые исследования использования цитостатиков (азатиоприна, метотрексата, циклоспорина, D-пеницилламина, колхицина) не показали существенного положительного влияния их на продолжительность жизни больных. В то же время побочные действия некоторых из них настолько серьезны, что в настоящее время эти препараты не рекомендуются для лечения больных ПБЦ.

Симптоматическая терапия при ПБЦ направлена на уменьшение кожного зуда, устранение последствий дефицита желчи в кале. С этой целью назначают ионообменные смолы (вазазан, квестран, холестирамин), энтеросорбенты (полисорб, энтеросгель и др.). Применяют также индукторы микросомального окисления: фенобарбитал 50–150 мг/сут. , рифампицин 300–400 мг/сут. При приеме рифампицина отмечается значительное снижение кожного зуда, у некоторых больных до полного исчезновения, но из-за развития существенных побочных эффектов (аплазия костного мозга) его применение у больных ПБЦ ограничено. Изучается эффективность другого микросомального индуктора — флумецинола. Используются также блокаторы Н1-рецепторов гистамина (клемастин, прометазин), однако они оказывают кратковременный эффект. До конца не изучено влияние на кожный зуд препаратов антагонистов опиатов (налоксон, налмефен) [5].

Расширяется использование методов эфферентной терапии (плазмаферез, гемосорбция), особенно в случаях сочетания интенсивного кожного зуда с гиперхолестеринемией. При дефиците желчных кислот в кишеч нике и наличии стеатореи в первую очередь ограничивают потребление нейтрального жира с пищей до 40 г/сут., назначают ферментные препараты с высоким содержанием липазы (креон, панцитрат) [5]. Рекомендуется прием жирорастворимых витаминов per os: А — 25 000 МЕ/сут., D — 400–4000 МЕ/мл, К — 10 мг/сут. При значительном дефиците витаминов возможно их внутримышечное введение. Продолжительность лечения и дозы препаратов зависят от степени выраженности гиповитаминоза.

Хирургическое лечение (трансплантация печени) на стадии декомпенсированного цирроза является единственным методом лечения, способным продлить жизнь пациенту. Показаниями для трансплантации являются: содержание сывороточного билирубина более 150 мкмоль/л, признаки декомпенсации процесса (резистентный асцит, повторные кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, печеночная энцефалопатия). Выживаемость больных в течение 5 лет после трансплантации, по данным крупных европейских центров, достигает 85–90 %. Большая часть больных (75 %) после успешной трансплантации печени полностью восстанавливает свою физическую активность [2], что является свидетельством эффективности этого метода лечения. Однако трансплантация печени в нашей стране находится в зачаточном состоянии, поэтому задача гастроэнтеролога — как можно дольше компенсировать течение болезни с помощью вышеописанных медикаментозных средств, тем более что в большинстве случаев это удается сделать. Приведенный ниже клинический пример демонстрирует это. При этом всегда следует помнить об основной заповеди врача при лечении болезней печени: чем меньше лекарств, тем лучше.

Больная М., 57 лет, вес — 84 кг, рост — 170 см. Заслуженный учитель Украины. В анамнезе транзиторная артериальная гипертензия последние 5–6 лет, климакс, менопауза 4 года.

Считает себя больной с 1998 года. Начало заболевания характеризовалось единственным симптомом — легким кожным зудом. В течение 2 лет лечилась у аллергологов. Принимала различные антигистаминные препараты, облегчение отмечала после приема 3 таблеток фенкарола. В 2000 году впервые обнаружено повышение билирубина до 28,3 мкмоль/л, уровни АлАТ, ЩФ незначительно повышены. Выставлен диагноз хро нического холестатического гепатита, назначены холестирамин 8 г/сут., фенобарбитал, преднизолон 15 мг/сут., энтеросорбенты. Зуд уменьшился. Однако билирубин постепенно нарастал: 2001 год: 34 —42 — 38 мкмоль/л; 2002 год: 38 —46 — 54 — 47 мкмоль/л; 2003 год: 48 — 64 — 57 — 67 мкмоль/л.

В 2004 году больная обследована в Центральном НИИ гастроэнтерологии г. Москвы. При биопсии печени выявлены признаки билиарного цирроза (деформация желчных ходов, лимфоцитарная инфильтрация, фиброз). Назначены рифампицин 150 мг 3 раза в сутки. Уровень билирубина в течение 2004 года: 104 — 102 — 96 — 94 мкмоль/л. Назначена урсодезоксихолевая кислота в дозе 15 мг/кг, энтеросорбенты, фенобарбитал.

Динамика билирубинемии: 2005 год: 96 — 90 — 89 — 74 мкмоль/л; 2006 год: 70 — 54 — 56 — 48 мкмоль/л; 2007 год: 44 — 43 — 32 — 37 мкмоль/л.

В настоящее время чувствует себя удовлетворительно, кожный зуд беспокоит значительно реже, признаки портальной гипертензии минимальны.


Bibliography

1. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. — М.: М-Вести, 2001.

2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. — М.: Гэотар-Медицина, 1999.

3. Решетняк В.И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза и лечение больных ПБЦ: Дис... д-ра мед. наук. — М., 1996.

4. Palmer M. Hepatitis. Liver diseases. — 2004. — 470 р.

5. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. — Oxford, 1993.


Back to issue