Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology Том 15, №6, 2019

Back to issue

Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: laboratory criteria for the diagnosis and control of treatment efficacy

Authors: Рикова О.В.
Лабораторія «Сінево», м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Некласична вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (НВГКНЗ) унаслідок дефіциту 21-гідроксилази є однією з актуальних причин гіперандрогенних проявів у різні вікові проміжки часу. Своєчасна діагностика цього захворювання потребує обов’язкового включення визначення базальних рівнів 17-оксипрогестерону (17-ОПГ) у комплексне обстеження пацієнтів різних вікових груп із клінічними проявами надлишку андрогенів. Особливо це важливо при обстеженні дівчаток-підлітків і жінок репродуктивного віку з клінікою гіперандрогенії. В обов’язковий комплекс обстеження жінок при встановленні діагнозу синдрому полікістозних яєчників має входити виключення некласичної ВГКНЗ відповідно до всіх світових рекомендацій. При отриманні рівнів 17-ОПГ у діапазоні 2–10 нг/мл необхідно провести пробу з козинтропіном, що визнана у світі як стандарт діагностики ВГКНЗ. Діагностичним порогом постановки діагнозу ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази є рівень 17-ОПГ, базальний чи стимульований у пробі, понад 10 нг/мл. Проведення генетичного тестування — визначення мутацій у гені CYP21A2 — є важливим і необхідним інструментом не тільки підтвердження діагнозу, але й визначення тактики лікування пацієнта з діагнозом некласичної ВГКНЗ і виявлення ризиків появи класичної форми в майбутньої дитини за наявності алелі, пов’язаної з класичною формою вродженої дисфункції кори надниркових залоз у майбутніх батьків. За основу лабораторних критеріїв постановки діагнозу взято рекомендації останнього керівництва Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.

Неклассическая врожденная гиперплазия коры надпочечников (НВГКН) вследствие дефицита 21-гидроксилазы является одной из актуальных причин гиперандрогенных проявлений в разные возрастные промежутки времени. Своевременная диагностика этого заболевания требует обязательного включения определения базальных уровней 17-оксипрогестерона (17-ОПГ) в комплексное обследование пациентов разных возрастных групп с клиническими проявлениями избытка андрогенов. Особенно это важно при обследовании девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста с клиникой гиперандрогении. В обязательный комплекс обследования женщин при установлении диагноза синдрома поликистозных яичников должно входить исключение неклассической ВГКН согласно всем мировым рекомендациям. При получении уровней 17-ОПГ в диапазоне 2–10 нг/мл необходимо провести пробу с козинтропином, которая признана в мире стандартом диагностики ВГКН. Диагностическим порогом постановки диагноза ВГКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17-ОПГ, базальный или стимулированный в пробе, более 10 нг/мл. Проведение генетического тестирования — определение мутаций в гене CYP21A2 — является важным и необходимым инструментом не только подтверждения диагноза, но и опре­деления тактики лечения пациента с диагнозом неклассической ВГКН и рисков появления классической формы у будущего ребенка при наличии аллели, связанной с классической формой врожденной дисфункции коры надпочечников будущих родителей. За основу лабораторных критериев постановки диагноза взяты рекомендации последнего руководства Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.

Non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCAH) due to 21-hydroxylase deficiency is one of the actual causes of hyperandrogenic manifestations at different age intervals. Timely diagnosis of the disease requires evaluating basal 17-hydroxyprogesterone levels during the comprehensive examination of patients of different age groups with clinical manifestations of androgen excess. This is especially important when examining adolescent girls and women of reproductive age with signs of hyperandrogenism. The obligatory examination of women when establishing the diagnosis of polycystic ovary syndrome should include the exclusion of non-classical NCAH according to all world recommendations. When 17-hydroxyprogesterone levels are in the range of 2–10 ng/ml, it is necessary to carry out cosyntropin stimulation test, which is recognized worldwide as the standard of NCAH diagnosis. The diagnostic threshold for NCAH diagnosis due to 21-hydroxylase deficiency is a level of 17-hydroxyprogesterone, basal or stimulated in cosyntropin test, higher than 10 ng/ml. Genetic testing — determining mutations in the CYP21A2 gene — is an important and necessary tool not only to confirm the diagnosis, but also to identify treatment of the patient with the diagnosis of NCAH and to determine the risk of emergence of a classic form in an unborn child in the presence of allele associated with classic САН. The recent recommendations from 2018 Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline are taken as the basis of the laboratory diagnostic criteria.


Keywords

вроджена гіперплазія кори надниркових залоз; 21-гідроксилаза; гіперандрогенія; синдром полікістозних яєчників; 17-оксипрогестерон

врожденная гиперплазия коры надпочечников; 21-гидроксилаза; гиперандрогения; синдром поликистозных яичников; 17-оксипрогестерон

congenital adrenal hyperplasia; 21-hydroxylase; hyperandrogenism; polycystic ovary syndrome; 17-hydroxyprogesterone

У попередньому номері висвітлені ключові питання діагностики некласичної форми вродженої гіперплазії кори надниркових залоз (НВГКНЗ) унаслідок дефіциту 21-гідроксилази:

1. Скринінгу підлягають усі пацієнти з клінічними проявами гіперандрогенії в різні вікові періоди життя.

2. Для постановки діагнозу необхідно провести лабораторне визначення рівня 17-оксипрогестерону (17-ОПГ). Умови здачі крові: зранку, до 08:00; у жінок — у ранню фолікулярну фазу (3–5-й день менструального циклу) чи в будь-який день за її відсутності.

3. Інтерпретація рівнів 17-ОПГ проводиться не за референтними значеннями лабораторій, а відповідно до діагностичних порогів, зазначених у настанові Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.

4. Діагноз НВГКНЗ встановлюється при рівнях 17-ОПГ, базальних чи стимульованих у пробі з козинтропіном, понад 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл).

5. Виключити наявність НВГКНЗ у ситуаціях, коли рівні 17-ОПГ (базальні чи стимульовані) нижчі за діагностичний поріг у 10 нг/мл, неможливо у випадках прийому глюкокортикоїдів у будь-якій формі.

6. Генетичне тестування (визначення мутацій CYP21A2) допомагає встановити діагноз у випадку сумнівних результатів дослідження 17-ОПГ, визначитися з менеджментом хворих та оцінити ризики розвитку класичної форми ВГКНЗ у майбутнього потомства.

Доцільність призначення глюкокортикоїдів

Для вибору тактики лікування клінічних проявів гіперандрогенії і безпліддя, а саме визначення доцільності призначення глюкокортикоїдів, украй важлива своєчасна діагностика НВГКНЗ. У вище–згаданій клінічній настанові зазначено, у яких ситуаціях слід розглянути призначення цих препаратів:

1. Дітям і підліткам із раннім і швидким прогресуючим пубархе чи прискоренням кісткового віку, підліткам із клінікою значущої вірилізації пропонується призначення глюкокортикоїдів. Але важливим моментом є обговорення з пацієнтами ризику/користі від призначення такої терапії (2 | ⊕⊕○○).

2. Жінкам із НВГКНЗ, які мають клінічно значущу гіперандрогенію або безпліддя, пропонується лікування глюкокортикоїдами (2 | ⊕⊕○○).

3. Більшості чоловіків із НВГКНЗ не рекомендується призначати щоденну глюкокортикоїдну терапію (2 | ⊕○○○). Виняток становлять ситуації наявності безпліддя, тестикулярних або надниркових пухлин, а також фенотипу, середнього між класичним і некласичним.

4. У пацієнтів із НВГКНЗ підтримується призначення стресорної дози гідрокортизону при великих операціях, травмах чи пологах, тільки якщо пацієнти мають субоптимальну відповідь кортизолу в пробі з козинтропіном (менше за 14–18 мг/дл або менше за 400–500 нмоль/л) або ятрогенну супресію надниркових залоз.

Отже, у пацієнтів із клінічними проявами гіпер–андрогенії слід розглянути терапію глюкокортикоїдами за наявності діагнозу НВГКНЗ, бо їх недостатність є патогенетичною ланкою розвитку захворювання. У першу чергу це стосується жінок із клінікою, подібною до синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), і безпліддям — з метою зменшення клінічних проявів значущої гіперандрогенії або досягнення вагітності.

Які препарати глюкокортикоїдного ряду слід призначати?

Усе залежить від віку пацієнта й того, завершився процес росту чи ні. Для дорослих можна вибирати будь-який із такого переліку: гідрокортизон (15–25 мг/д), преднізон (5–7,5 мг/д), преднізолон (4–6 мг/д), метилпреднізолон (4–6 мг/д), дексаметазон (0,25–0,5 мг/д). Для цієї категорії хворих залишаються актуальними переваги гідрокортизону, а дітям, які ще ростуть, рекомендується призначати саме його.

Але які препарати вибирати при лікуванні безпліддя? На етапі планування вагітності це не має вирішального значення. А під час вагітності важливо враховувати мету призначення глюкокортикоїдів:

1. Призначення глюкокортикоїдів, що не проникають через плаценту, — це менеджмент вагітної з діагнозом НВГКНЗ, метою якого, зокрема, є запобігання наднирковим кризам.

2. Призначення глюкокортикоїдів, що проникають через плаценту, направлене на лікування плода з класичною формою ВГКНЗ з метою запобігання вірилізації плода жіночої статі.

Настання вагітності в деяких ситуаціях ставить питання про подальшу тактику: продовжувати чи ні? І що саме має бути маркером ефективності цього лікування?

Менеджмент вагітних із НВГКНЗ: призначати чи не призначати глюкокортикоїди? Якщо призначати, то які?

Менеджмент вагітних зі встановленим діагнозом НВГКНЗ згідно із вищевказаною настановою визначається такими клінічними даними.

Згідно із пунктом 6.5, у жінок із НВГКНЗ, які мають діагноз безпліддя чи історію попередніх втрат вагітності, рекомендоване лікування глюкокортикоїдами, що не проникають через плаценту (1 | ⊕⊕○○).

У пункті 6.7 визначена тактика ведення жінок із ВГКНЗ, які завагітніли на тлі прийому глюкокортикоїдної терапії, там є рекомендація продовжити прийом у дозі, яку жінка приймала до настання вагітності, і змінювати її в разі появи симптомів і клініки недостатності глюкокортикоїдів, особливо в другому/третьому триместрі й під час пологів.

Це ключові рекомендації, які визначають, кому потрібно призначити глюкокортикоїди, у якій дозі, що оцінювати під час вагітності та які види глюкокортикоїдів вибирати.

У настанові йдеться про продовження прийому глюкокортикоїдів під час вагітності, але що робити, якщо на прегравідарному етапі був призначений дексаметазон?

Відповідь на це запитання знайдемо в настанові. У пункті 6.8 зазначено, що жінкам із ВГКНЗ, які вагітні чи намагаються завагітніти, не рекомендується приймати глюкокортикоїди, що проходять через плаценту, такі як дексаметазон (1 | ⊕⊕○○). Отже, є чітка позиція відносно доцільності призначення дексаметазону не тільки під час вагітності, але й на етапі планування.

Ця рекомендація обумовлена тим, що дексаметазон належить до категорії С для вагітних (згідно з класифікацією FDA). Наслідки прийому цього препарату під час вагітності для плода перераховані в настанові, вони різноманітні:

1) тератогенна дія: розщелини піднебіння, дизгенезія нирок, ураження бета-клітин підшлункової залози й порушення структури щитоподібної залози;

2) можливе зниження маси плода;

3) вплив на розвиток мозку, інтелектуальний розвиток, поведінку людини, у тому числі статеву.

Вплив прийому дексаметозону на вагітну був пов’язаний зі збільшенням маси тіла, появою стрій, набряків, мінімальної гіпертензії, порушеннями із боку шлунково-кишкового тракту, іноді — перепадами настрою. Хоча ці ускладнення є характерними взагалі для всієї групи препаратів.

З іншого боку, призначення дексаметазону розглядається в межах питання пренатального лікування класичної форми ВГКНЗ у плода, бо в такому випадку потрібні глюкокортикоїди, що не інактивуються в плаценті, тобто досягають плода й блокують гіперпродукцію андрогенів у плода. А те, що до 70 % жінок із НВГКНЗ є носіями мутацій класичної форми, обумовлює вірогідність розвитку в майбутньої дитини цього тяжкого захворювання. І в першу чергу це важливо для плода жіночої статі, оскільки надлишковий синтез андрогенів унаслідок наявності класичної форми ВГКНЗ у плода призводить до вірилізації зовнішніх статевих органів, що потребує в подальшому низки лікувальних тактик, у першу чергу хірургічних. Унаслідок того, що вірилізація жіночих геніталій розпочинається десь із 6-го тижня після запліднення, лікування повинно стартувати на 6–7-му гестаційному тижні. Дані багатьох досліджень прийому дексаметазону у вагітних із НВГКНЗ показали його ефективність у зменшенні вірилізації плодів жіночої статі. Неналежні результати були пов’язані з відсутністю лікування чи порушенням режиму прийому. Але для плода чоловічої статі це лікування не підходить, бо дана форма ВГКНЗ не порушує розвиток чоловічих геніталій.

Але як виділити тих вагітних, для кого призначення дексаметазону є обґрунтованим?

У настанові зазначено, що пренатальне лікування підтримується в жінок, які в попередній вагітності народили дитину з класичною формою ВГКНЗ і в яких нова вагітність настала від того ж партнера. Тобто обоє батьків є носіями мутацій класичної форми. У плода в такій ситуації шанс мати ВГКНЗ становить 1 : 4, а шанс бути жіночої статі — 1 : 2, отже, сукупний шанс бути плодом жіночої статі з ВГКНЗ становить 1 : 8. Через те, що генетичне тестування плода для визначення наявності захворювання проводиться в терміни 10–12 тижнів, коли вже можливо провести біопсію ворсин хоріону, усі вагітні з високим ризиком для дитини повинні приймати дексаметазон до цього терміну, хоча він необхідний тільки для одного з восьми плодів.

Одним із сучасних варіантів зниження кількості необґрунтованих призначень дексаметазону стало визначення статі плода (наявності Y-хромосоми) за кров’ю вагітної на підставі тестування вільної фракції ДНК плода, що з’являється в крові вагітної з 5–6-го тижня вагітності. Виявлення плода чоловічої статі дозволяє виключити прийом дексаметазону в цих вагітних і знизити кількість призначень з 1 : 8 до 1 : 4. Результати визначення Y-хромосоми за період 2002–2011 рр. дозволили запобігти лікуванню в 68 % вагітних із плодом чоловічої статі.

Тому одним з важливих компонентів формування протоколів пренатального лікування є забезпечення визначення Y-хромосом у материнській крові з метою виключення плодів чоловічої статі з групи потенційного лікування. Це є підставою для включення визначення статі плода в протокол пренатального лікування вагітних із великим ризиком наявності у плода ВГКНЗ, але тільки в країнах, де дозволено визначати стать плода.

Отже, відповідь на запитання така. Якщо дексаметазон був призначений на прегравідарному етапі, то його доцільно продовжити приймати під час вагітності тільки в ситуаціях, коли розраховано високий ризик розвитку класичної форми ВГКНЗ у плода (на підставі анамнестичних даних — народження від попередньої вагітності дитини з цим захворюванням і нинішня вагітність від того ж батька — або за даними генетичного тестування обох батьків із визначенням наявності в них мутацій, відповідальних за це захворювання). І це лікування направлене на лікування захворювання плода жіночої статі, тому важливо визначитися зі статтю дитини якомога швидше, щоб припинити це лікування, якщо плід чоловічої статі, чи перейти на глюкокортикоїди, що не проникають через плаценту, у випадку обґрунтованості призначення такого лікування для вагітної. Через те, що на сьогодні можливості чіткого визначення таких вагітних обмежені, пренатальне лікування дексаметазоном ВГКНЗ залишається експериментальним, тому протоколів не затверджено, як зазначено в пункті 2.1 настанови.

Дозування глюкокортикоїдів під час вагітності

Як зазначено в клінічній настанові, принципи ведення вагітної з НВГКНЗ за умови встановлення доцільності призначення глюкокортикоїдів відповідають принципам ведення вагітної з класичною формою: доза з розрахунку 20 мкг/кг, максимально — 1,5 мг/д. Ця доза забезпечує досягнення ефективних рівнів кортизолу в плода, при цьому в середині вагітності перевищує фізіологічні рівні кортизолу плода в 60 разів. З огляду на те, що зі збільшенням терміну вагітності потреба може збільшитися, відзначають клінічні переваги збільшення дози після 24-го тижня гестації і призначення стресорної дози під час пологів, але добре контрольовані дослідження відсутні.

Як контролювати ефективність призначення глюкокортикоїдів?

Ми вже розглянули основні принципи контролю за лікуванням глюкокортикоїдами в першій частині статті й визначилися, що нормалізація рівнів тесто–стерону, андростендіону є метою такого лікування, а ось нормалізація рівнів 17-ОПГ є маркером передозування глюкокортикоїдів. А як це контролювати під час вагітності? Відомо, що упродовж вагітності збільшуються рівні глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), і глобуліну, що зв’язує кортизол, унаслідок підвищення рівнів естрогенів. Це призводить до збільшення рівнів андрогенів і кортизолу. Прогестерон, рівні якого збільшуються під час вагітності, може конкурувати за рецептори до мінералокортикоїдів, що теоретично може обґрунтувати необхідність збільшення дози флудрокортизону, але клінічних досліджень не проводилося й рекомендацій щодо зміни дозування немає. Шлях захисту плода від впливу надлишку материнських андрогенів, у тому числі захисту плода жіночої статі від вірилізації зовнішніх статевих органів, — це ароматизація андрогенів у плаценті. При фізіологічній вагітності спостерігається збільшення рівнів цих показників, а досліджень, які б могли дати діагностичні пороги для оцінки під час вагітності, немає. Це обмежує можливість використання лабораторних показників у контролі глюкокортикоїдної терапії під час вагітності. У настанові зазначено, що для корекції дози потрібно оцінювати появу клініки надниркової недостатності, але такі ознаки, як постуральна гіпотонія чи втомлюваність, які можуть свідчити про неї, не є специфічними, що значно ускладнює такий моніторинг.

Висновок: визначення рівнів 17-ОПГ, андро–стендіону, тестостерону для оцінки ефективності дозування не може бути використане через те, що під час фізіологічної вагітності рівні цих гормонів збільшуються в нормі й діагностичних порогів для них не визначено.

Які прогнози для пацієнтів із НВГКНЗ?

Прогнози залежать від ступеня дефіциту ферменту, генотипу пацієнта, рівнів кортизолу, особливо під час стресових ситуацій, і факту прийому глюкокортикоїдів. Діагноз частіше встановлюють у жінок відповідно до особливостей клінічної маніфестації, чоловіки в більшості випадків залишаються недіагностованими. Статистика причин летального кінця у хворих із цим діагнозом свідчить, що у 2/3 пацієнтів він пов’язаний із серцевими подіями, а в 1/3 хворих є наслідком надниркового кризу. Аналіз історій із серцевими захворюваннями показав, що пацієнти мали інфекційні патології, і опосередковано можна стверджувати, що у них спостерігалася надниркова недостатність. Як зазначено в настанові, це може обґрунтовувати важливість призначення стресорної дози глюкокортикоїдів. Особливо це важливо для тих пацієнтів, які приймають їх щоденно. У цих ситуаціях виникає блокування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, що призводить до збільшення ризику надниркового кризу у хворого на НВГКНЗ на тлі стресу. І для таких хворих важливо це враховувати при розрахунку дози й виборі шляху введення. Наявні рекомендації щодо того, щоб хворий і його сім’я були проінформовані про клініку надниркового кризу й дії, які необхідно виконувати.

Розраховано, що вагітна з НВГКНЗ у 1,4–2,5 % випадків має дитину з НВГКНЗ. Цікавим фактом є те, що співвідношення дівчаток і хлопчиків становить 52 і 48 %, тобто протилежне до такого в здоровій популяції, у якій хлопчики переважають, але причини цього незрозумілі. Комбіновані оральні контрацептиви застосовують для зменшення синтезу андрогенів яєчниками на тлі збільшення ГЗСГ. Безпліддя при НВГКНЗ (30 %) пов’язане зі зростанням рівня андрогенів, що викликає порушення менструального циклу, ановуляцію, збільшення прогестерону з ефектом контрацепції.

Диференціальна діагностика

З огляду на те, що НВГКНЗ клінічно маніфестує симптомами гіперандрогенії, обов’язковим є виключення всіх захворювань, які супроводжуються такими ознаками. Недаремно відповідно до всіх клінічних настанов з діагностики СПКЯ виключення діагнозу НВГКНЗ входить у комплекс обстеження. Згідно з даними обстежень, 25 % жінок із НВГКНЗ мають полікістозні яєчники, але важливо диференціювати СПКЯ і НВГКНЗ, оскільки їх менеджмент різниться, як і прогнози. У зв’язку з тим, що для цих пацієнтів призначення глюкокортикоїдів є патогенетично обґрунтованим, необхідно виключити синдром Кушинга, який може мати СПКЯ-подібну картину.

Ми зупинилися на ВГКНЗ, пов’язаній з дефіцитом 21-гідроксилази, що становить до 95 % усіх форм, але існують і більш рідкісні варіанти, і в деяких клінічних ситуаціях необхідно виключати і їх.

Аналіз рівнів 17-ОПГ є скринінговим тестом для виявлення дефіциту не тільки 21-гідроксилази, але й 11-гідроксилази. Це пов’язано з тим, що перетворення 17-ОПГ відбувається у двох положеннях — 11 і 21 завдяки активності ферментів 11- і 21-гідроксилази (відповідно). Отже, наявність дефіциту одного з ферментів призводить до блокування достатнього синтезу рівня кортизолу з відповідним збільшенням синтезу адренокортикотропного гормону (АКТГ) і стимуляції синтезу 17-ОПГ. Саме цей механізм лежить в основі вибору 17-ОПГ як скринінгового тесту визначення дефіциту 11- і 21-гідроксилази, при яких відзначається збільшення його рівнів. Але якщо виникає дефіцит інших ферментів, що задіяні в стероїдогенезі, а саме 17-альфа-гідроксилази (що дозволяє утворити 17-ОПГ з прогестерону) або 3-бета-гідроксистероїддегідрогенази 2-го типу (що дозволяє утворювати 17-ОПГ із 17-гідроксипрегненолону), то рівні 17-ОПГ будуть низькими на тлі можливого підвищення рівнів прогестерону чи прегнелону відповідно. Отже, порушення синтезу кортизолу внаслідок дефіциту ферментів може не завжди супроводжуватися підвищенням рівнів 17-ОПГ. Це важливо враховувати при інтерпретації отриманих результатів 17-ОПГ у межах норми, але з клінікою безпліддя.

Для виявлення ВГКНЗ унаслідок дефіциту вищезазначених ферментів необхідне визначення не тільки 17-ОПГ, андростендіону, тестостерону, але й стероїдного профілю для виявлення маркерів, що відповідають за той чи інший блок, і проведення генетичного тестування для виявлення мутацій у відповідних генах:

— за наявності ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази (мутації CYP21A2): збільшення рівнів 17-ОПГ, андростендіону на тлі нормальних рівнів кортизолу (при НВГКНЗ) або при низьких рівнях кортизолу (при класичній формі ВГКНЗ);

— за наявності ВГКНЗ унаслідок дефіциту 11-гідроксилази (мутації CYP11A1): помірне збільшення рівня 17-ОПГ, збільшення андростендіону на тлі низьких рівнів кортизолу аналогічно дефіциту 21-гідроксилази;

— за наявності ВГКНЗ унаслідок дефіциту 17-альфа-гідроксилази: рівні андростендіону, 17-альфа-гідроксипрегнолону, 17-ОПГ, ДГЕА-С, тестостерону, естрадіолу, кортизолу низькі, а рівні мінералокортикоїдів, прогестерону, 11-деоксикортикостерону, 18-гідроксикортикостерону збільшені.

Майбутнє менеджменту ВГКНЗ

Майбутнє пов’язане з пошуком оптимальних алгоритмів лікування, направлених на зменшення дози глюкокортикоїдів, оскільки таке лікування має низку ускладнень, що впливають на здоров’я пацієнта з ВГКНЗ. Це такі варіанти: підшкірні ін’єкції глюкокортикоїдів відповідно до фізіологічних коливань рівня кортизолу, створення пероральних форм із мікрочастинками для забезпечення поступового вивільнення препарату, комплекс з антагоніста андрогену флутаміду й інгібітору ароматаз тестолактону, абіратерону ацетат (пероральний препарат абіратерону, який є інгібітором РY5Ос17, що призводить до блокування шляхів синтезу андрогенів), у дітей — використання гормону росту при порушеннях темпів росту, селективний антагоніст рецептора кортикотропін-рилізинг-гормону типу 1 (NBІ77860) для зниження рівнів АКТГ, мітотан, препарат з андролітичним ефектом (використовується при лікуванні раку надниркових залоз і синдрому Кушинга).

Майбутні маркери:

1) 21-дезоксикортизол (сироватка) (діагностика й моніторинг лікування);

2) профіль стероїдів.

Висновки

Некласична форма ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази є відносно поширеним захворюванням і, згідно з деякими дослідженнями, трапляється в популяції з частотою 1 : 200. При цьому більшість випадків не діагностується, особливо в чоловіків. До 70 % хворих є гетерозиготами — носіями алелі класичної форми ВГКНЗ. Це обумовлює ризик успадкування цієї алелі в майбутніх дітей, і в ситуаціях, коли обоє батьків дитини є носіями алелі цієї форми, ризик виникнення класичної форми ВГКНЗ різко збільшується.

Значна поширеність є підставою для широкого обстеження всіх хворих із різними клінічними проявами гіперандрогенії в різні вікові періоди життя, такими як прискорення пубархе, кісткового віку, акне, гірсутизм, алопеція, порушення менструального циклу й безпліддя, інші ознаки гіперандрогенії.

У зв’язку з тим, що при некласичній формі ВГКНЗ зберігається 50–70 % активності 21-гідроксилази, класичні клінічні прояви надниркової недостатності практично не трапляються поза періодом гострих станів. Але слід враховувати, що наднирковий криз може виникнути в цих пацієнтів під час обширних операцій, пологів, інших гострих станів, особливо в тих, хто має ятрогенну супресію надниркових залоз унаслідок прийому глюкокортикоїдів. За наявності СПКЯ-подібної клініки виключення НВГКНЗ є обов’язковим етапом постановки діагнозу СПКЯ згідно з усіма міжнародними клінічними настановами.

Скринінговий тест передбачає визначення рівнів 17-ОПГ вранці, бажано до 08:00, у жінок — на 3–5-й день менструального циклу. У разі отримання результатів у проміжку 2–10 нг/мл (6–30 нмоль/л або 200–1000 нг/дл) необхідно провести пробу з козинтропіном. Рівні 17-ОПГ понад 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл), базальні чи в стимульованій пробі, є підставою для постановки діагнозу ВГКНЗ із дефіцитом 21-гідроксилази. Якщо пацієнт приймає препарати глюкокортикоїдів в будь-якій формі, рівні 17-ОПГ можуть не досягати цього діагностичного порогу, тому при направленні на обстеження 17-ОПГ і під час інтерпретації його рівнів важливо врахувати цей вплив, і для остаточного виключення цього захворювання необхідно провести генетичне тестування.

Визначення наявності мутацій у гені CYP21A2 є не тільки інструментом постановки діагнозу (особливо в ситуаціях, коли рівні 17-ОПГ не перевищують діагностичній поріг, але пацієнт приймає глюкокортикоїди), це інформація для генетичного консультування, визначення прогнозу, вона є додатковим маркером оцінки ризиків появи класичної форми ВГКНЗ у майбутнього потомства. Це вкрай важливо для вибору тактики ведення хворих із НВГКНЗ, у тому числі вибору препаратів глюкокортикоїдів у вагітної.

Особливо актуальним є проведення генетичного тестування в умовах відсутності можливості проведення проби з козинтропіном в Україні, тому при визначені рівнів 17-ОПГ понад 2 нг/мл (6 нмоль/л або 200 нг/дл) слід провести генетичне тестування з визначенням наявності й характеру мутацій у гені CYP21A2. При виявленні мутацій, характерних для класичної форми ВГКНЗ, необхідно генетичне консультування, у тому числі генетичне тестування майбутнього батька.

Лабораторна картина пацієнтів із НВГКНЗ передбачає підвищені рівні 17-ОПГ, андростендіону, дигідротестостерону на тлі підвищених рівнів тестостерону загального (оптимально — з оцінкою індексу вільного тестостерону) і рівнів ДГЕА-С у межах норми. Рівні кортизолу в крові при некласичній формі перебувають у межах норми в більшості випадків на тлі нормальних рівнів АКТГ. При проведенні проби з козинтропіном можливе отримання субоптимальних рівнів кортизолу після стимуляції, що є додатковим показником обґрунтованості призначення терапії глюкокортикоїдами.

Хоча лікування залишається дещо суперечливим щодо визначення доцільності призначення глюкокортикоїдів при НВГКНЗ, воно повинно розглядатися з точки зору урахування ризиків і користі від такого лікування, оскільки тривалий прийом викликає низку ускладнень. У першу чергу це ожиріння, інсулінорезистентність, цукровий діабет, остеопороз, переломи, гіпертензія. Метою такого лікування при НВГКНЗ є зменшення надмірного синтезу андрогенів й управління фертильністю. Обґрунтованим є лікування глюкокортикоїдами за наявності цього діагнозу, згідно з останньою настановою воно розглядається в дітей та підлітків із швидким прогресуючим пубархе чи прискоренням кісткового віку, підлітків із клінікою значущої вірилізації, у жінок, які мають клінічно значущу гіперандрогенію або безпліддя, у деяких чоловіків з клінікою безпліддя, наявністю тестикулярних або надниркових утворень. Призначення стресорної дози рекомендоване при великих операціях, травмах чи пологах у пацієнтів, які мають субоптимальну відповідь кортизолу в пробі з козинтропіном (менше від 14–18 мг/дл або менше від 400–500 нмоль/л) або ятрогенну супресію надниркових залоз.

Вагітним із діагнозом некласичної форми ВГКНЗ рекомендовано призначати глюкокортикоїди, що не проходять через плаценту, якщо вони мають в анамнезі діагноз безпліддя чи історію втрат вагітностей. Якщо жінка приймала до настання вагітності препарати, дозу залишають, але важливо контролювати появу симптомів чи клінічних ознак надниркової недостатності, виникнення яких обумовлює перегляд дозування глюкокортикоїдів, особливо в другому й третьому триместрі вагітності та під час пологів. Призначення глюкокортикоїдів, що проходять через плаценту, а саме дексаметазону, залишається в межах експериментального, яке потребує чіткого алгоритму визначення, для кого таке лікування доцільне (у першу чергу сім’ї, де обоє батьків є носіями мутацій класичної форми ВГКНЗ), термінів початку (з 6–7-го тижня гестації), урахування статі плода (доцільне тільки для дівчаток з метою запобігання вірилізації зовнішніх статевих органів). Лікування глюкокортикоїдами повинно ретельно контролюватися щодо досягнення мети такого призначення (контроль за клінічними проявами гіперандрогенії, порушень фертильності) і виникнення ускладнень (контроль вуглеводного обміну, маси тіла, артеріального тиску, мінеральної щільності кісток).

Лабораторні критерії ефективності призначення глюкокортикоїдів при НВГКНЗ:

— нормалізація рівнів тестостерону загального, андростендіону;

— досягнення зниження, але не нормалізації рівнів 17-ОПГ. Нормалізація розглядається як маркер передозування даних препаратів.

Отже, потрібні два кроки до постановки діагнозу некласичної форми ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази, визначення менеджменту пацієнтів, оцінки ризиків для майбутнього потомства й вибору препаратів глюкокортикоїдного ряду.

1-й крок — визначення 17-ОПГ.

2069. 17-α-оксипрогестерон (17-OHP).

2-й крок — генетичне тестування.

9749. Генетика. Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз. Ген CYP21A2.

9750. Генетика. Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз. Гени CYP21A2, CYP11B1, CYP17A1, HSD3B2, POR.

Лабораторний профіль повинен включати визначення таких гормонів у межах диференціальної діагностики: індекс вільного тестостерону, андростендіон, дигідротестостерон, ДГЕА-С, тиреотропний гормон, фолікулостимулюючий гормон, лютеїнізуючий гормон, інсуліноподібний фактор росту 1, кортизол у слині о 23:00.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.


Bibliography

  1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Nov 1;103(11):4043-4088. doi: 10.1210/jc.2018-01865.
  2. Carmina E, Dewailly D, Escobar-Morreale HF, et al. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Hum Reprod Update. 2017 Sep 1;23(5):580-599. doi: 10.1093/humupd/dmx014.
  3. Nordenstrom A, Falhammar H. Management of endocrine disease: Diagnosis and management of the patient with non-classic CAH due to 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2018 Dec 1. pii: EJE-18-0712.R2. doi: 10.1530/EJE-18-0712.

Similar articles

Vitamin D Supplementation Guidelines for General Population and Groups at Risk of Vitamin D Deficiency in Poland
Authors: Agnieszka Rusińska (1), Paweł Płudowski (2), Mieczysław Walczak (3), Maria K. Borszewska-Kornacka (4), Artur Bossowski (5), Danuta Chlebna-Sokół (1), Justyna Czech-Kowalska (6), Anna Dobrzańska (6), Edward Franek (7), Ewa Helwich (8), Teresa Jackowska (9), Maria A. Kalina (10), Jerzy Konstantynowicz (11), Janusz Książyk (12), Andrzej Lewiński (13), Jacek Łukaszkiewicz (14), Ewa Marcinowska-Suchowierska (15), Artur Mazur (16), Izabela Michałus (1), Jarosław Peregud-Pogorzelski (17), Hanna Romanowska (3), Marek Ruchała (18), Piotr Socha (19), Mieczysław Szalecki (20, 21), Mirosław Wielgoś (22), Danuta Zwolińska (23) and Arkadiusz Zygmunt (13)
"Pain. Joints. Spine." Том 9, №1, 2019
Date: 2019.05.22
Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics
Sections: Clinical researches
Adrenogenital syndrome: molecular mechanisms of development
Authors: Пішак В.П.(1), Ризничук М.О.(2)
(1) — Національна академія педагогічних наук України, м. Київ, Україна
(2) — Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

International journal of endocrinology Том 13, №2, 2017
Date: 2017.05.18
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Синдромна характеристика спадкової ендокринної патології
Authors: Пішак В.П., Ризничук М.О. - Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці
International journal of endocrinology 1 (57) 2014
Date: 2014.03.21
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue