Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

«Practical Oncology» Том 2, №3, 2019

Back to issue

Рецидивирующий рак яичников: возможности липосомального доксорубицина

Authors: Татьяна Чистик

Categories: Oncology

Sections: Medical forums

print version

Проблема диагностики и лечения новообразований яичников является одной из самых актуальных в онкогинекологии. Это объясняется их широкой распространенностью и высокой смертностью от данной патологии. По данным Международного агентства по изучению рака, в мире ежегодно регистрируют 225 тыс. новых случаев злокачественных опухолей яичника и 140 тыс. женщин умирают от этого заболевания. Такая же неутешительная статистика характерна для Украины: частота рака яичников (РЯ) составляет 17,2 на 100 тыс. женщин и находится на четвертом месте в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов. Смертность вследствие РЯ занимает первое место среди злокачественных опухолей женских половых органов и пятое — среди причин смерти от общей онкологической патологии у женщин.

По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость для всей популяции больных раком яичников составляет 63 %, трехлетняя — 41 %, пятилетняя — 35 %. К основным причинам низкой выживаемости больных РЯ относятся: бессимптомное течение болезни на ранних стадиях, отсутствие патогномоничных симптомов и эффективного скрининга, вследствие чего у 75 % больных РЯ диагностируют в III–IV стадии.

Лечение рака яичников включает оперативное вмешательство с радикальным удалением опухоли (при ранних формах заболевания) либо максимальную циторедукцию (при распространенном опухолевом процессе) с назначением химиотерапии в послеоперационном периоде. В настоящее время для ее оптимизации при распространенном РЯ в Украине доступен генерический пегилированный липосомальный доксорубицин (Дополо).

5–6 сентября 2019 года в г. Запорожье состоялась научно–практическая конференция «Современная онкология. Медицинский форум», организаторами которой выступили Запорожская медицинская академия последипломного образования, Запорожский областной онкологический диспансер и Ассоциация онкологов Украины. В рамках мероприятия были рассмотрены актуальные вопросы современной онкологии — онкологический скрининг в Украине и пути его организации, персонифицированный подход к лечению пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, новые подходы к лечению рака различных локализаций, в том числе рака яичников.

С докладом «Место липосомального доксорубицина в терапии рака яичников» выступил доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования Алексей Алекссевич Ковалев.

В начале своего выступления докладчик сообщил, что арсенал средств химиотерапии прогрессирующего рака яичников после длительного периода отсутствия на фармацевтическом рынке оригинального препарата пополнился пегилированным липосомальным доксорубицином (Дополо, «Др. Редди’с Лабораторис Лтд.»), являющимся антрациклиновым антибиотиком. Первым представителем группы антрациклинов был дауномицин, выделенный из микроорганизма Streptomyces peucetius в 1950 году итальянской исследовательской компанией Farmitalia Research Laboratories. Далее исследователями Farmitalia было обнаружено, что незначительные изменения в структуре соединения влияют на биологическую активность препарата. В связи с этим штамм Streptomyces был мутирован с использованием N–нитрозо–N–метилмочевины. В результате на свет появился новый антрациклиновый антибиотик, названный в честь Адриатического моря адриамицином. Позже в соответствии с установленными соглашениями он получил название «доксорубицин».

Механизм действия доксорубицина включает: ингибицию синтеза ДНК; связывание, алкилирование, сшивание ДНК; стабилизацию фермента топоизомеразы II и предотвращение репликации ДНК; блокирование фермента хеликазы, участвующей в репликации ДНК; вмешательство в разделение цепи ДНК и активность хеликазы; пероксидацию липидов и свободных радикалов. Это обеспечивает противоопухолевую активность препарата в лечении рака молочной железы, рака яичников, остеогенной саркомы, опухоли костей, рака легкого, плоскоклеточного рака любой локализации, рака мочевого пузыря, опухоли Вильмса, рака щитовидной железы, острого лейкоза, лимфомы Ходжкина.

Однако наряду с эффективностью для доксорубицина характерна выраженная антрациклиновая кардиотоксичность. Повреждение миокарда начинается с цитолиза одиночных миоцитов, затем возникают очаговые некрозы, фиброзы миокарда, мультифокальные фиброзы, разрушение структур миокарда с последующим формированием застойной сердечной недостаточности.

Антрациклиновая кардиомиопатия может быть острой и хронической. Острая кардиомиопатия развивается в первые 24 часа после инфузии доксорубицина, сопровождается нарушением ритма и обратимым снижением фракции выброса левого желудочка. Хроническая возникает в отдаленные сроки после лечения доксорубицином, проявляется симптомами кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточностью.

Кумулятивная доза — основной фактор риска развития антрациклиновой кардиомиопатии. Доказано, что при кумулятивной дозе доксорубицина выше 450 мг/м2 частота развития кардиомиопатий значительно повышается. Кроме того, риск кардиотоксичности увеличивают такие факторы, как возраст пациента менее 5 и старше 50 лет, женский пол, облучение грудной клетки в анамнезе, диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, табакокурение, генетическая предрасположенность. Так, при мутации генов СBR3:СА/АА, ответственных за метаболизм лекарств, и СBR3:GG — за оксидативный стресс кардиотоксичность доксорубицина резко повышается. Поэтому во время терапии антрациклинами необходимо осуществлять наблюдение за пациентами, а также определять сывороточные маркеры (тропонин и натрийуретический пептид), проводить ЭхоКС, МРТ сердца, использовать портативные неинвазивные беспроводные устройства.

Для профилактики кардиотоксичности существует единственный кардиопротектор, одобренный и применяемый только в США, — дексразоксан –(ICRE–187). Механизм его действия заключается в хелатировании железа, уменьшении образования активных форм кислорода и ингибировании топоизомеразы II. Однако следует помнить, что совместное применение этопозида и дексразоксана повышает риск развития острого миелоидного лейкоза. Также для профилактики кардиотоксичности доксорубицина может быть использовано раннее назначение ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов и b–блокаторов, предотвращающих переход от асимптоматической болезни к симптоматической; назначение пролонгированного (не менее 6 часов) внутривенного введения доксорубицина; применение пегилированного липосомального доксорубицина.

Далее профессор рассказал об истории создания липосомального доксорубицина. Липидное строение клеточной мембраны было обнаружено Alec D. Bangham в 1961 году. С применением электронной микроскопии автором было доказано, что клеточная мембрана является закрытой двухслойной липидной структурой. Это открытие по своей важности было сопоставимо с открытием двойной спирали ДНК и стало стартом для производства многослойных везикул (бангиосом). В 1964 году Geald Welssmann предложил использовать термин «липосомы» (греч. lipos — «жир» и soma — «тело»), а также доказал, что они могут быть получены путем разрушения биологических мембран под действием ультразвука. С этого времени начинается коммерческое производство липосомальных препаратов. Первым из них стал инъекционный амфотерицин В, затем появились липосомальные формы доксорубицина.

Докладчик подчеркнул, что липосомы получают из природных липидов — яичного желтка, соевых бобов. Они представляют собой микроскопические сферические везикулы — наночастицы, состоящие из одного или нескольких сплошных липидных слоев, разделенных водной фазой, мембрана которых образована гидрофильными и гидрофобными молекулами фосфолипидов. Липосомы не токсичны, не вызывают нежелательных иммунных реакций, их биологическая деградация в организме осуществляется с помощью обычных ферментов.

Несомненными преимуществами липосом являются хорошая биодоступность и сродство к клеткам и тканям. Они способны накапливаться в ишемизированных органах, доставлять в клетки–мишени как гидрофильные, так и гидрофобные препараты. Кроме того, липосомы обеспечивают контролируемое –освобождение активного вещества, пролонгированное действие и уменьшение токсичности. Кроме преимуществ у липосом есть и недостатки — это большой размер (100 нм в диаметре), затрудняющий проникновение в опухоль, а также возможное их поглощение макрофагами печени, селезенки, крови, костным мозгом, лимфатическими узлами. Для предотвращения поглощения липосом клетками ретикулоэндотелиальной системой было разработано дополнительное покрытие липосом полиэтиленгликолем (ПЭГ), так называемое пегилирование. ПЭГ повышает осмотическое давление около липосом, затрудняет их сближение с клетками ретикулоэндотелиальной системы, повышает время жизни ПЭГ–липосом в кровотоке до 4 суток.

Пегилированный липосомальный доксорубицин представляет собой многослойные везикулы размером 80–100 нм. Одна липосома содержит 15 000 молекул доксорубицина, 16 мг/мл липидов. При этом концентрация доксорубицина составляет 2 мг/мл. Фармакокинетические особенности пегилированного липосомального доксорубицина состоят в том, что препарат циркулирует в крови более 2 суток, не взаимодействует с клетками крови, более 90 % доксорубицина сохраняется инкапсулированным в липосомах. Липосомы не способны выходить из просвета сосудов в ткани с плотными соединениями эпителия и капилляров, такие как миокард, что уменьшает кардиотоксичность в 3 раза, зато могут легко поступать в ткани с неплотным соединением клеток, такие как опухоли. Механизмы взаимодействия терапевтических липосом с клеткой осуществляются за счет транссудации, интернализированного и неинтернализированного комплексов (Bulbake U. et al. Pharmaceutics. 2017. 9, 12).

Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя вводить болюсом, неразбавленным, внутимышечно и подкожно. Инфузионная система соединяется через боковой порт с 5% раствором глюкозы (50 мл/мг)
для внутривенной инфузии. При этом достигается минимальный риск тромбозов и экстравазаций.

Таким образом, пегилированный липосомальный доксорубицин — это специальная лекарственная форма доксорубицина гидрохлорида, разработанная для увеличения продолжительности противоопухолевого эффекта и сведения к минимуму риска возникновения тяжелой кардиотоксичности, свойственной обычному доксорубицину гидрохлориду. В связи с существенными различиями фармакокинетики, профилей токсичности и показаний пегилированный липосомальный доксорубицин не является взаимозаменяемым с другими лекарственными формами доксорубицина гидрохлорида. В рекомендации по лечению РЯ входит исключительно пегилированная липосомальная форма доксорубицина.

Затем профессор сообщил о важности химиотерапевтического лечения рака яичников, подчеркнув, что данная терапия на протяжении последних десятилетий претерпела значительные изменения. Использование комбинированной схемы циклофосфамид + доксорубицин в 1979–1985 годах позволило увеличить медиану выживаемости пациентов до 14,2 месяца. С 1980–2000 гг. для улучшения эффективности лечения стали применяться платиносодержащие схемы, повысившие выживаемость больных до 23,4–31,8 месяца. Поэтому в настоящее время химиочувствительность рака яичников определяется по отношению к препаратам платины. В зависимости от этого выделяют рефрактерный РЯ, при котором рецидив возникает на сроке 0–3 месяца, резистентный — 3–6 месяцев, чувствительный — 6–18 месяцев и высокочувствительный — 18–24 месяца.

Адъювантное лечение рака яичников направлено на снижение риска рецидива. При этом целью 1–й линии терапии является максимальная циторедукция, 2–й линии — максимальный контроль болезни, отсутствие токсичности и поддержание качества жизни, 3–й линии — продолжительный контроль болезни и поддержание качества жизни, последующего лечения — продолжительный контроль болезни, паллиативное лечение и поддержание качества жизни.

Химиотерапия 2–й линии РЯ позволяет конт–ролировать симптомы заболевания даже при резистентности опухоли к платине, увеличить продолжительность времени до прогрессирования рака, общую выживаемость отдельных пациентов. Все препараты, применяемые во 2–й линии химиотерапии, должны соответствовать таким требованиям, как отсутствие кумулятивной токсичности, перекрестной резистентности, обладать доказанной клинической эффективностью и иметь удобный режим применения. Большинству этих требований соответствует пегилированный липосомальный доксорубицин (Дополо).

Клиническая эффективность комбинированного лечения, включающего карбоплатин и пегилированный липосомальный доксорубицин, в сравнении с карбоплатином и паклитакселом была оценена в метаанализе, проведенном J.M. Gibson et al. (2013). Данный метаанализ включал три исследования: Hellenic (2010), фаза II, 2–я линия химиотерапии; MITO–2 (2011), фаза III, 1–я линия химиотерапии; CALIPSO (2012), фаза III, 2–я линия химиотерапии.

В исследовании Hellenic сравнивалась эффективность химиотерапии 2–й линии: карбоплатин + паклитаксел и карбоплатин + пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD) у пациентов с РЯ. Результаты исследования продемонстрировали сопоставимую эффективность для двух групп в отношении безрецидивной и общей выживаемости. Однако лучшая безопасность и переносимость была обнаружена в группе, получавшей карбоплатин + PLD: тяжелая нейротоксичность — 0 %, алопеция — 5 %, прекращение терапии из–за токсичности — 3 %, тогда как в группе сравнения эти показатели составили 7, 20 и 13,5 % соответственно.

Данное исследование позволило авторам сделать вывод, что комбинация пегилированного липосомального доксорубицина с карбоплатином как терапия 2–й линии у пациентов с платиночувствительным РЯ хорошо переносится и является эффективной при меньшей частоте нейротоксичности и алопеции по сравнению с режимом паклитаксел + карбоплатин.

В исследовании MITO–2 оценивалась эффективность и безопасность комбинации карбоплатин + паклитаксел в сравнении с комбинацией карбоплатин + пегилированный липосомальный доксорубицин в качестве химиотерапии 1–й линии у пациенток с РЯ. Отмечалась сопоставимая выживаемость пациенток, составившая 72 месяца. Среди осложнений терапии в группе, получающей карбоплатин + паклитаксел, значительно чаще встречались алопеция, диарея и нейтропения, в группе карбоплатина + PLD — тромбоцитопения и анемия.

В исследовании CALYPSO сравнивалась комбинация паклитаксела 175 мг/м2 с карбоплатином и PLD 30 мг/м2 с карбоплатином в популяции больных, страдающих раком яичников. Исследование включало 976 пациенток с рецидивом заболевания по прошествии более 6 месяцев от окончания 1–й или 2–й линии химиотерапии. Было показано, что при медиане наблюдения 22 месяца безрецидивная выживаемость в группе больных, получивших PLD с карбоплатином, оказалась достоверно выше (11,3 мес.) по сравнению с группой пациенток, пролеченных паклитакселом с карбоплатином (9,4 мес.).

Процент тяжелых (3–4–й степени) нейтропений был достоверно выше в группе пациенток, получавших паклитаксел с карбоплатином (45,7 по сравнению с 35,2 %, р < 0,01). Тромбоцитопения 3–4–й степени чаще встречалась в популяции больных, получавших карбоплатин с PLD (15,9 по сравнению с 6,2 %, р < 0,001). Все остальные виды гематологической токсичности встречались в незначительном проценте случаев. Тяжелая негематологическая токсичность > 2–й степени отмечалась в виде алопеции (83,6 %) в группе карбоплатина с паклитакселом, а в группе с PLD эти показатели были ниже (7 %). Тяжелая полинейропатия в группе больных, леченных карбоплатином с паклитакселом, отмечалась у 31,3 % больных по сравнению с группой леченных карбоплатином с PLD — 6,4 %. Реакции гиперчувствительности наблюдались в 18,8 % случаев в группе с паклитакселом, тогда как в группе с PLD этот показатель составил 5,6 %. Ладонно–подошвенный синдром 2–й и 3–й степени у пациенток, леченных PLD с карбоплатином, наблюдался в 12,0 % случаев по сравнению с 2,2 % в группе леченных паклитакселом с карбоплатином.

Таким образом, исследование CALYPSO продемонстрировало лучшие результаты лечения и более благоприятный токсический профиль в группе пациенток, получающих карбоплатин и пегилированный липосомальный доксорубицин, по сравнению с существующим стандартом паклитаксела и карбоплатина.

В метаанализе, проведенном J.M. Gibson et al. (2013), оценивалась эффективность и безопасность монотерапии рака яичников пегилированным липосомальным доксорубицином в сравнении с гемцитабином, топотеканом, канфосфамидом и патупилоном в 5 рандомизированных исследованиях III фазы –2–3–й линии химиотерапии.

Результаты метаанализа продемонстрировали сопоставимую эффективность пегилированного липосомального доксорубицина с гемцитабином, топотеканом и патупилоном. При этом PLD  переносился лучше, чем другие препараты в монотерапии.

Далее докладчик представил клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) при рецидиве рака яичников, согласно которым:

— химиотерапия рецидива рака яичников у пациенток с платинорезистентными опухолями необходима для улучшения качества жизни и контроля симптомов заболевания;

— режим химиотерапии следует выбирать, принимая во внимание профиль токсичности, клиническую ситуацию и удобство применения. Стандартом лечения платинонечувствительного и платинорезистентного рецидивирующего рака яичников является монотерапия;

— препаратами выбора для монотерапии платинонечувствительного и платинорезистентного рецидивного рака яичников могут быть паклитаксел, топотекан, гемцитабин, пегилированный липосомальный доксорубицин;

— для пациенток с более поздним рецидивом РЯ (6 и более месяцев после предыдущей терапии) терапией выбора является двойная комбинация с карбоплатином. Выбирая режим, следует принимать во внимание профили токсичности и удобство применения препаратов. Препараты выбора для комбинации с карбоплатином — паклитаксел, гемцитабин и пегилированный липосомальный доксорубицин;

— бевацизумаб в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином, или паклитакселом, или топотеканом рекомендован для лечения пациенток с платинорезистентным рецидивом рака яичников после двух или менее режимов химиотерапии.

В заключение своего выступления профессор А.А. Ковалев представил вниманию аудитории результаты исследования AGO–OVAR 2.21/ENGOT –ov–18, доклад о которых был сделан на конгрессе ESMO в 2018 году. В исследовании приняли участие 682 пациентки с рецидивирующим раком яичников. Все они были рандомизированы на две группы: I группу (n = 345), получающую карбоплатин + PLD + бевацизумаб, и II группу (n = 337), получающую карбоплатин + гемцитабин + бевацизумаб. Медиана безрецидивной выживаемости в первой группе составила 13,3 месяца, во второй — 11,7 месяца (различия достоверны при р = 0,013).

Таким образом, карбоплатин + пегилированный липосомальный доксорубицин + бевацизумаб является новой опцией лечения для пациенток с рецидивирующим раком яичников, подлежащих терапии на основе препаратов платины.

Заведующий отделом онкогинекологии Национального института рака, доктор медицинских наук Валентин Станиславович Свинцицкий выступил с докладом «Рак яичников: из рекомендаций Европейской ассоциации онкогинекологов».

Докладчик сообщил о том, что консенсусная конференция ESMO–ESGO состоялась в Милане в 2018 году. В ней приняли участие ведущие европейские специалисты, которые путем согласования приняли основные рекомендации по лечению рака яичников.

Рак яичников имеет разные механизмы и разные сигнальные пути своего развития. Опухоли различаются не только по антигенным свойствам, клиническим проявлениям, но и по ответу на лечение, в том числе на химиотерапию. Это представляет интерес для клиницистов, поскольку оказывается, что источником высокозлокачественной (high–grade) серозной карциномы яичника (HGSC) является так называемая STIC — серозная интраэпителиальная карцинома маточной трубы. HGSC яичникового происхождения предполагается в том случае, если обе маточные трубы макроскопически и по результатам гистологического исследования срезов не имеют признаков опухолевого поражения. При выявлении HGSC в эндометрии и маточной трубе/яичниках вероятно присутствие первичного рака одной локализации с метастазом, поскольку возникновение синхронных независимых неоплазий маловероятно. При разграничении первичной HGSC эндометрия и первичной HGSC маточной трубы/яичника необходима оценка совокупности морфологических критериев.

Правильное и единое использование критериев оценки особенно важно для точного стадирования начальных стадий опухоли. Например, при подтверждении наличия STIC и HGSC в яичнике должна быть установлена IIА стадия рака маточной трубы. Мультифокальное происхождение внематочной HGSC — исключительно редкое явление, поэтому установленную стадию IВ необходимо рассматривать как стадию IIА.

Для разделения пограничных опухолей яичников и инвазивной неоплазии используются следующие морфологические критерии:

— термин «имплант» не применяется в случае муцинозных пограничных опухолей, все внеяичниковые проявления заболевания считаются метастазами (из яичника или иного происхождения);

— пограничные эндометриоидные опухоли можно дифференцировать с высокодифференцированной эндометриоидной карциномой, применяя похожие критерии, используемые для дифференциальной диагностики атипической гиперплазии с высокодифференцированной эндометриоидной карциномой тела матки.

Далее В.С. Свинцицкий отметил, что стандартом хирургического лечения и стадирования больных при ранних стадиях серозной карциномы яичника является лапаротомия. Малоинвазивные техники хирургического лечения могут применяться для повторного стадирования. При использовании любых оперативных техник необходимо избегать разрыва капсулы опухоли для предотвращения рассеивания опухолевых клеток в брюшину. Повторное хирургическое стадирование является обязательным, даже если оно не изменяет показания для применения адъювантной терапии. При обнаружении изолированных очагов серозной интраэпителиальной карциномы маточной трубы (STIC) показано перитонеальное повторное стадирование.

Стандартом хирургического стадирования при ранних стадиях эпителиального рака яичников является системная лимфодиссекция тазовых и пара–аортальных лимфатических узлов до уровня левой почечной вены. Если состояние лимфатических узлов не изменяет тактику лечения, лимфодиссекция для повторного стадирования может не проводиться.

Докладчик подчеркнул, что при раке и пограничных опухолях яичника хирургическое лечение с сохранением фертильности безопасно при стадиях IA–IB низкозлокачественной (low–grade) карциномы яичника. При инвазивном эпителиальном раке яичника выше I полной стадии по классификации FIGO консервативное хирургическое лечение не проводят.

Адъювантная химиотерапия рекомендуется всем больным с начальными стадиями рака яичников (I–IIA), за исключением тех пациенток, которым выполнена полная процедура хирургического стадирования при low–grade IA стадии, эндометриодиной карциноме IA стадии G1, G2, муцинозной карциноме IA стадии G1, G2, при случайно обнаруженных изолированных STIC. Эффект от проведения адъювантной химиотерапии точно не известен при светлоклеточной карциноме стадий IA и IB/IC, эндометриоидной карциноме стадий IB/IC G1, G2, low–grade серозной карциноме стадий IB/IC, муцинозной карциноме стадии IC G1, G2 (экспансивная инвазия), муцинозной карциноме стадии IA (инфильтративная инвазия).

Для пациенток при ранних стадиях заболевания с показанием к проведению адъювантной химиотерапии приемлемым является назначение карбоплатина или карбоплатина и паклитаксела. Пациенткам, получающим только карбоплатин в адъювантном режиме, следует проводить 6 циклов химиотерапии, карбоплатин и паклитаксел — не менее 3 циклов, в случаях серозного подтипа карциномы или IC стадии любого гинекологического типа — 6 циклов химиотерапии.

Лечение пациенток с несерозными пограничными опухолями проводят по тем же стандартам, что и лечение серозных пограничных опухолей. Для молодых пациенток с пограничными опухолями сохранение как минимум части одного яичника и матки является стандартным подходом лечения. При муцинозных пограничных опухолях яичника с целью уменьшения риска возникновения рецидивов после цистэктомии рекомендуется выполнять одностороннюю сальпингоофорэктомию. Цистэктомия — приемлемый метод хирургического лечения с сохранением фертильности при серозных пограничных опухолях яичника для уменьшения риска возникновения рецидивов.

При серозных пограничных опухолях яичника с имплантами, которые находятся за пределами яичника, рекомендуется проводить перитонеальное хирургическое стадирование. Повторное стадирование выполняют у больных с серозными пограничными опухолями с микропапиллярными разрастаниями либо с неполным визуальным исследованием брюшной полости. Нет необходимости в выполнении аппендэктомии, не доказана польза проведения лимфодиссекции при серозных пограничных опухолях.

Все перитонеальные импланты должны быть удалены. Не рекомендуется проводить химиотерапию как первый этап лечения у больных с наличием экстраовариальных инвазивных/неинвазивных имплантов серозной пограничной опухоли.

Отбор пациенток для полной циторедуктивной операции (ПЦРО) или неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) должен осуществляться в специализированных центрах с учетом мультидисциплинарного подхода. Циторедукция с полным удалением опухоли — наиболее важный прогностический фактор для пациенток с распространенными формами рака яичников и главная цель хирургического вмешательства. При возможности проведения хирургического вмешательства с полным удалением опухоли (учитывая распространенность процесса) рекомендуется первичная циторедукция лапаротомным доступом. При этом для оценки распространенности процесса применяют такие диагностические методы, как КТ, ПЭТ–КТ, МРТ, УЗИ или диагностическая лапароскопия.

ПЦРО не рекомендуется пациенткам с диффузной инфильтрацией корня брыжейки тонкой кишки; диффузным канцероматозом тонкой кишки с поражением значительной части кишки, поскольку ее резекция может привести к синдрому короткой кишки (менее 1,5 м); диффузным поражением/глубокой инфильтрацией желудка, двенадцатиперстной кишки, головки или средней части поджелудочной железы; поражением брюшного ствола, печеночной артерии, левой желудочной артерии; центральными или мультисегментарными метастазами в паренхиму печени; многочисленными метастазами в паренхиму легких; наличием нерезектабельных метастазов лимфатических узлов; метастазами в головной мозг.

На неоадъювантную химиотерапию больные должны отбираться по остаточному принципу. Для отбора пациенток необходимо использовать КТ малого таза, брюшной полости и грудной клетки с контрастированием. Возможно проведение лапароскопии, в сомнительных случаях — лапаротомии, поскольку это предоставляет пациенткам шанс на более благоприятный прогноз.

Докладчик сообщил, что, согласно рекомендациям консенсуса ESMO–ESGO, применение схемы еженедельной терапии карбоплатином и паклитакселом улучшает качество жизни пациенток и уменьшает степень токсических проявлений (алопеции, нейропатии) в сравнении со стандартной 3–недельной схемой. Внутрибрюшная (интраперитонеальная) и гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия не является стандартным подходом в терапии первой линии.

Применение бевацизумаба (15 или 7,5 мг/кг каждые 3 недели максимум в течение 15 месяцев) увеличивает уровень выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток с III–IV стадиями рака яичников. Его назначают с карбоплатином и паклитакселом. Также бевацизумаб можно безопасно включать в НАХТ после ПЦРО, с соблюдением интервала между хирургическим вмешательством и назначением препарата не менее 4–6 недель.

При high–grade серозных, муцинозных и светлоклеточных карциномах яичника ПЦРО с удалением всех макроскопических проявлений опухоли имеет основополагающее значение. Даже при невозможности выполнения полной циторедукции операция с остаточной опухолью менее 1 см при low–grade серозной карциноме яичника может улучшить показатели выживаемости. Карбоплатин в комбинации с паклитакселом является стандартом химиотерапии. Дополнительно можно использовать бевацизумаб. Также при low–grade серозной карциноме яичника после проведения химиотерапии может быть назначена поддерживающая антиэстрогеновая терапия.

При рецидивах РЯ показано хирургическое лечение. Выполнение повторной оптимальной циторедуктивной операции с последующим системным лечением улучшает показатели выживаемости без прогрессирования и увеличивает эффективность следующей линии терапии в тщательно отобранной группе пациенток (с высокой вероятностью выполнения R0) с первым рецидивом рака яичника. При втором или последующих рецидивах оптимальная циторедуктивная операция эффективна при условии ее проведения в тщательно отобранной группе пациенток в специализированных центрах.

В исследовании AGO DESKTOP III было показано, что в группе вторичной циторедукции и химиотерапии выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 19,6 и 14,0 месяца соответственно (HR 0,66; p < 0,001). Подгрупповой анализ продемонстрировал, что полная вторичная циторедукция улучшает результаты лечения пациенток: медиана ВБП у данной категории больных составила 21,2 месяца по сравнению с 14,0 месяца в группе химиотерапии.

В качестве 2–й линии химиотерапии при рецидиве рака яичников показано назначение пегилированного липосомального доксорубицина с карбоплатином. Также эффективно комбинированное лечение: карбоплатин + пегилированный липосомальный доксорубицин + бевацизумаб, что было доказано в исследовании AGO–OVAR 2.21/ENGOT ov–18. Медиана выживаемости без прогрессии в группе, получающей данную химиотерапию, составила 13,3 месяца, тогда как в группе, получающей карбоплатин + гемцитабин + бевацизумаб, этот показатель составил 11,7 месяца (р = 0,013). Исследование не имело достаточной статистической мощности для сравнения общей выживаемости, однако численно общая выживаемость также была выше в первой группе, составляя 33,5 месяца в сравнении с 28,2 месяца в группе, получавшей карбоплатин + гемцитабин + бевацизумаб.

Далее В.С. Свинцицкий рассказал об эффективности применения таргетного лечения PARP–ингибиторами, отметив, что медиана выживаемости при их использовании значительно превосходит стандартное лечение. Однако назначение PARP–ингибиторов при раке ячников ограничивается отсутствием убедительных результатов относительно улучшения общей выживаемости при высокой стоимости терапии.

В заключение выступления докладчик сообщил о резистентности РЯ к препаратам платины, отметив, что это оказывает значительное влияние на дальнейшее лечение. В настоящее время не существует молекулярных биомаркеров, определение которых позволило бы предусмотреть ответ опухоли на препараты платины. Резистентность к препаратам платины может быть доказанной, если при лечении данными препаратами происходит прогрессия РЯ. Ожидаемая резистентность — это возникновение раннего рецидива с низкой вероятностью ответа к препаратам платины.

Чувствительность к препаратам платины — ответ опухоли на лечение ими. В целях поддерживающей терапии таким пациенткам могут быть назначены PARP–ингибиторы. При ожидаемой чувствительности пациенткам рекомендуется назначение платиносодержащих препаратов с добавлением бевацизумаба или с последующей поддерживающей терапией PARP–ингибиторами.

Подготовила Татьяна Чистик


Similar articles

Authors: И.Е. Седаков, Донецкий областной противоопухолевый центр, ДонНМУ
"News of medicine and pharmacy" Маммология (298) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.06.01
Альтернатива таксансодержащей химиотерапии в лечении распространенного первичного и рецидивного рака яичников
Authors: Бондарь В.Г., Лисовская Н.Ю., Никитина О.А., Кайряк О.В., Аль-Баргути А.A., Лифарь Ю.Ю. - Донецкий областной противоопухолевый центр
«Neoplasm» 1(13) 2014
Date: 2014.06.13
Categories: Oncology
Sections: Clinical researches
Authors: А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый, Е.В. Гайдамака, Московский государственный медико-стоматологический университет; С.В. Козлов, И.А. Королева, Самарский медицинский государственный университет
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)
Date: 2008.08.08
Categories: Obstetrics and gynecology, Oncology
Sections: Specialist manual

Back to issue