Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology Том 15, №8, 2019

Back to issue

The reno-protective effect of metformin against type 2 diabetic rats via up-regulating renal tissue pigment epithelium-derived factor expression

Authors: Jiarui Liu (1), Shuangjie Bi (2), Shandong Ye (1)
1 - Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Hefei, China
2 - The First Affiliated Hospital of USTC, Hefei, China

Categories: Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Діабетична нефропатія стала основною причиною термінальної стадії ниркової недостатності. Фактор пігментного епітелію (ФПЕ) є ендогенним протизапальним фактором in vivo, що може пригнічувати експресію патогенних чинників трансформуючого фактора росту β1 и фактора росту сполучної тканини, а також продукцію білка позаклітинного матриксу в нирці за наявності цукрового діабету. Мета дослідження: вивчити вплив метформіну на експресію ФПЕ у тканині нирок щурів із цукровим діабетом 2-го типу і встановити його можливі основні захисні механізми при ураженні нирок. Матеріали та методи. Десять самців щурів лінії Sprague-Dawley були рандомізовані як нормальна контрольна група. Цукровий діабет 2-го типу індукували дієтою з високим вмістом жиру і внутрішньоперитонеальним введенням 30 мг/кг стрептозотоцину. Загалом 30 щурів із діабетом 2-го типу були розподілені на 3 групи, які отримували метформін 300 мг/(кг • д) (група МЕТ, n = 10), глібенкламід 5 мг/(кг • д) (група ГЛІ, n = 10) або фізіологічний розчин (група ФР, n = 10) шляхом введення протягом восьми тижнів. Аналізували різні біохімічні показники, дані гістопатологічного дослідження нирок і рівні експресії ФПЕ у нирковій тканині. Результати. На восьмому тижні рівні глюкози крові натще (ГН), глікованого гемоглобіну (HbA1c), тригліцеридів, екскреції альбуміну із сечею і ФПЕ, сироваткового креатиніну й азоту сечовини крові в групі МЕТ і групі ГЛІ вірогідно знизилися порівняно з групою ФР, вірогідних відмінностей у показниках глюкози крові натщесерце і глікованого гемоглобіну між групою МЕТ і групою ГЛІ не виявлено. При гістологічному дослідженні виявлено поліпшення гломерулярних патологічних змін, спричинених цукровим діабетом, після лікування МЕТ і ГЛІ порівняно з групою ФР. Крім того, зменшувалася екскреція альбуміну із сечею і ФПЕ, спостерігалася менша вираженість патологічних змін у клубочках і підвищувалася експресія білка і мРНК ФПЕ ниркової тканини в групі MЕТ порівняно з групою ГЛІ. Висновки. Метформін знижує екскрецію альбуміну із сечею в діабетичних щурів, покращує морфологію і зменшує вираженість структурних уражень подоцитів. Це може бути частково пов’язане з його роллю у відновленні експресії ФПЕ та інгібуванні екскреції ФПЕ із сечею.

Актуальность. Диабетическая нефропатия стала основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности. Фактор пигментного эпителия (ФПЭ) является эндогенным противовоспалительным фактором in vivo, который может подавлять экспрессию патогенных факторов — трансформирующего фактора роста β1 и фактора роста соединительной ткани, а также продукцию белка внеклеточного матрикса в почках при наличии сахарного диабета, что указывает на антифиброгенную активность. Цель исследования: изучить влияние метформина на экспрессию ФПЭ в ткани почек крыс с сахарным диабетом 2-го типа и установить его возможные основные защитные механизмы при поражении почек. Материалы и методы. Десять самцов крыс линии Sprague-Dawley были рандомизированы в качестве нормальной контрольной группы. Сахарный диабет 2-го типа индуцировали посредством диеты с высоким содержанием жира и внутриперитонеального введения 30 мг/кг стрептозотоцина. Всего 30 крыс с диабетом 2-го типа были разделены на 3 группы, которые получали метформин 300 мг/кг/сут (группа MET, n = 10), глибенкламид 5 мг/кг/сут (группа ГЛИ, n = 10) или физиологический раствор (группа ФР, n = 10) в течение восьми недель. Анализировали различные биохимические показатели, данные гистопатологического исследования почек и уровни экспрессии ФПЭ в почечной ткани. Результаты. На восьмой неделе уровни глюкозы крови натощак, гликированного гемоглобина, триглицеридов, экскреции альбумина и ФПЭ с мочой, сывороточного креатинина и азота мочевины крови в группе MET и группе ГЛИ достоверно снизились по сравнению с группой ФР, достоверных различий в показателях глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина между группой MET и группой ГЛИ не обнаружено. При гистологическом исследовании выявлено улучшение гломерулярных патологических изменений, вызванных сахарным диабетом, после лечения MET и ГЛИ по сравнению с группой ФР. Кроме того, уменьшилась экскреция альбумина и ФПЭ с мочой, наблюдалась меньшая выраженность патологических изменений в клубочках и повысилась экспрессия белка и мРНК ФПЭ почечной ткани в группе MET по сравнению с группой ГЛИ. Выводы. Метформин снижает экскрецию альбумина с мочой у крыс с диабетом, улучшает морфологию и уменьшает выраженность структурных поражений подоцитов. Это может быть частично связано с его ролью в восстановлении экспрессии ФПЭ и ингибировании экскреции ФПЭ с мочой.

Background. Diabetic nephropathy has become the primary cause of end-stage renal disease worldwide. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) is an endogenous anti-inflammatory factor in vivo, which can inhibit the expression of pathogenic factors — transforming growth factor β1 and connective tissue growth factor, and suppresses extracellular matrix protein production in diabetic kidney, suggesting an antifibrogenic activity. The aim of this study was to investigate the effect of metformin on renal tissue PEDF expression in type 2 diabetic rats and explore its possible underlying protective mechanisms in renal injury. Materials and methods. Ten clean male Sprague-Dawley rats were randomly selected as the normal control group. Type 2 diabetes model were induced by a high-fat diet and intraperitoneal injection of 30 mg/kg streptozotocin. A total of 30 type 2 diabetic rats were divided into 3 groups, which were treated with metformin 300 mg/kg/day (MET group, n = 10), glibenclamide 5 mg/kg/day (GLY group, n = 10), or saline (DM group, n = 10) by gavage for 8 weeks. Various biochemical parameters, kidney histopathology and renal tissue PEDF expression levels were examined. Results. At the 8th week, fasting blood glucose, glycated hemoglobin, triglyceride levels, urinary albumin and PEDF excretion, serum creatinine and blood urea nitrogen in MET group and GLY group decreased significantly compared to DM group, there were no significant differences in fasting blood glucose and glycated hemoglobin between MET group and GLY group. The histological examinations revealed amelioration of diabetes-induced glomerular pathological changes following treatment with MET and GLY when compared to DM group. In addition, urinary albumin and PEDF excretion were decreased, glomerular pathological changes was lightened and protein and mRNA expression of renal tissue PEDF were increased more in MET group compared with GLY group. Conclusions. Metformin reduced urinary albumin excretion in diabetic rats, and improved podocyte morphology and structural damage. The mechanism may be partly related to its role in restoring PEDF expression and inhibiting urinary excretion of PEDF.


Keywords

цукровий діабет 2-го типу; діабетична хвороба нирок; метформін; фактор пігментного епітелію; глібенкламід

сахарный диабет 2-го типа; диабетическая болезнь почек; метформин; фактор пигментного эпителия; глибенкламид

type 2 diabetes mellitus; diabetic kidney disease; metformin; pigment epithelium-derived factor; gli­benclamide


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

  1. Futrakul N, Butthep P, Futrakul P, Sitprija V. Improvement of renal function in type 2 diabetic nephropathy. Ren Fail. 2007;29(2):155-8. doi: 10.1080/08860220601095835.
  2. Wang JJ, Zhang SX, Mott R, et al. Anti-inflammatory effects of pigment epithelium-derived factor in diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 May;294(5):F1166-73. doi: 10.1152/ajprenal.00375.2007.
  3. Wang JJ, Zhang SX, Mott R, et al. Salutary Effect of Pigment Epithelium-Derived Factor in Diabetic Nephropathy: Evidence for Antifibrogenic Activities. Diabetes. 2006 Jun;55(6):1678-85. doi: 10.2337/db05-1448.
  4. Duh EJ, Yang HS, Suzuma I, et al. Pigment epithelium-derived factor suppresses ischemia-induced retinal neovascularization and VEGF-induced migration and growth. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Mar;43(3):821-9.
  5. Ide Y, Matsui T, Ishibashi Y, Takeuchi M, Yamagishi S. Pigment epithelium-derived factor inhibits advanced glycation end product-elicited mesangial cell damage by blocking NF-κB activation. Microvasc Res. 2010 Sep;80(2):227-32. doi: 10.1016/j.mvr.2010.03.015.
  6. Ishibashi Y, Matsui T, Takeuchi M, Yamagishi S. Metformin inhibits advanced glycation end products (AGEs)-induced renal tubular cell injury by suppressing reactive oxygen species generation via reducing receptor for AGEs (RAGE) expression. Horm Metab Res. 2012 Nov;44(12):891-5. doi: 10.1055/s-0032-1321878.
  7. Wendt TM, Tanji N, Guo J, et al. RAGE drives the development of glomerulosclerosis and implicates podocyte activation in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Am J Pathol. 2003 Apr;162(4):1123-37. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63909-0.
  8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.
  9. Zhai L, Gu J, Yang D, Wang W, Ye S. Metformin Ameliorates Podocyte Damage by Restoring Renal Tissue Podocalyxin Expression in Type 2 Diabetic Rats. J Diabetes Res. 2015;2015:231825. doi: 10.1155/2015/231825.
  10. Gundersen HJ, Seefeldt T, Osterby R. Glomerular epithelial foot processes in normal man and rats. Distribution of true width and its intra- and inter-individual variation. Cell Tissue Res. 1980;205(1):147-55. doi: 10.1007/bf00234450.
  11. Mishra M, Tiwari S, Gomes AV. Protein purification and analysis: next generation Western blotting techniques. Expert Rev Proteomics. 2017 Nov;14(11):1037-1053. doi: 10.1080/14789450.2017.1388167.
  12. Nolan T, Hands RE, Bustin SA. Quantification of mRNA using real-time RT-PCR. Nat Protoc. 2006;1(3):1559-82. doi: 10.1038/nprot.2006.236.
  13. Tryggestad JB, Wang JJ, Zhang SX, Thompson DM, Short KR. Elevated plasma pigment epithelium-derived factor in children with type 2 diabetes mellitus is attributable to obesity. Pediatr Diabetes. 2015 Dec;16(8):600-5. doi: 10.1111/pedi.12226.
  14. Moradi M, Rahimi Z, Amiri S, Rahimi Z, Vessal M, Nasri H. AT1R A1166C variants in patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy. J Nephropathol. 2015 Jul;4(3):69-76. doi: 10.12860/jnp.2015.14.
  15. Seki R, Yamagishi S, Matsui T, et al. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) inhibits survival and proliferation of VEGF-exposed multiple myeloma cells through its anti-oxidative properties. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Feb 22;431(4):693-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.057.
  16. Yamagishi S, Matsui T, Nakamura K, Takeuchi M, Imaizumi T. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) prevents diabetes- or advanced glycation end products (AGE)-elicited retinal leukostasis. Microvasc Res. 2006 Jul-Sep;72(1-2):86-90. doi: 10.1016/j.mvr.2006.04.002.
  17. Coughlan MT, Thorburn DR, Penfold SA, et al. RAGE-induced cytosolic ROS promote mitochondrial superoxide generation in diabetes. J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;20(4):742-52. doi: 10.1681/ASN.2008050514.
  18. Maeda S, Matsui T, Takeuchi M, et al. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) inhibits proximal tubular cell injury in early diabetic nephropathy by suppressing advanced glycation end products (AGEs)-receptor (RAGE) axis. Pharmacol Res. 2011 Mar;63(3):241-8. doi: 10.1016/j.phrs.2010.11.008.
  19. Yamagishi S, Matsui T, Nakamura K, et al. Pigment-epithelium-derived factor suppresses expression of receptor for advanced glycation end products in the eye of diabetic rats. Ophthalmic Res. 2007;39(2):92-7. doi: 10.1159/000099244.
  20. Yamagishi S, Matsui T, Nakamura K, Takeuchi M, Imaizumi T. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) prevents diabetes- or advanced glycation end products (AGE)-elicited retinal leukostasis. Microvasc Res. 2006 Jul-Sep;72(1-2):86-90. doi: 10.1016/j.mvr.2006.04.002.
  21. Chen X, Li C, He T, et al. Metformin inhibits prostate cancer cell proliferation, migration, and tumor growth through upregulation of PEDF expression. Cancer Biol Ther. 2016 May 3;17(5):507-14. doi: 10.1080/15384047.2016.1156273.
  22. Turan GA, Eskicioglu F, Sivrikoz ON, et al. Erratum to: Myo-inositol is a promising treatment for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): an animal study. Arch Gynecol Obstet. 2016 Mar;293(3):691. doi: 10.1007/s00404-016-4021-1.
  23. Akın S, Aksoy DY, Cınar N, et al. Pigment epithelium-derived factor increases in type 2 diabetes after treatment with metformin. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Dec;77(6):852-6. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04341.x.
  24. Chen H, Jia W, Xu X, et al. Upregulation of PEDF expression by PARP inhibition contributes to the decrease in hyperglycemia-induced apoptosis in HUVECs. Biochem Biophys Res Commun. 2008 May 2;369(2):718-24. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.02.100.
  25. Ho TC, Chen SL, Yang YC, et al. PEDF induces p53-mediated apoptosis through PPAR gamma signaling in human umbilical vein endothelial cells. Cardiovasc Res. 2007 Nov 1;76(2):213-23. doi: 10.1016/j.cardiores.2007.06.032.
  26. Ho TC, Yang YC, Chen SL, et al. Pigment epithelium-derived factor induces THP-1 macrophage apoptosis and necrosis by the induction of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Mol Immunol. 2008 Feb;45(4):898-909. doi: 10.1016/j.molimm.2007.08.004.
  27. Ho TC, Chen SL, Shih SC, et al. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) promotes tumor cell death by inducing macrophage membrane tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). J Biol Chem. 2011 Oct 14;286(41):35943-54. doi: 10.1074/jbc.M111.266064.
  28. Ho TC, Chen SL, Shih SC, et al. Pigment epithelium-derived factor is an intrinsic antifibrosis factor targeting hepatic stellate cells. Am J Pathol. 2010 Oct;177(4):1798-811. doi: 10.2353/ajpath.2010.091085.
  29. Wang SH, Liang CJ, Wu JC, et al. Pigment epithelium-derived factor reduces the PDGF-induced migration and proliferation of human aortic smooth muscle cells through PPARγ activation. Int J Biochem Cell Biol. 2012 Feb;44(2):280-9. doi: 10.1016/j.biocel.2011.10.023.
  30. Lu H, Zhou X, Kwok HH, et al. Ginsenoside-Rb1-Mediated Anti-angiogenesis via Regulating PEDF and miR-33a through the Activation of PPAR-γ Pathway. Front Pharmacol. 2017 Nov 13;8:783. doi: 10.3389/fphar.2017.00783.
  31. Zhu C, Zhang X, Qiao H, et al. The intrinsic PEDF is regulated by PPARγ in permanent focal cerebral ischemia of rat. Neurochem Res. 2012 Oct;37(10):2099-107. doi: 10.1007/s11064-012-0831-0.
  32. Ishibashi Y, Matsui T, Ohta K, et al. PEDF inhibits AGE-induced podocyte apoptosis via PPAR-gamma activation. Microvasc Res. 2013 Jan;85:54-8. doi: 10.1016/j.mvr.2012.10.007.
  33. Chung C, Doll JA, Stellmach VM, et al. Pigment epithelium-derived factor is an angiogenesis and lipid regulator that activates peroxisome proliferator-activated receptor alpha. Adv Exp Med Biol. 2008;617:591-7. doi: 10.1007/978-0-387-69080-3_61.
  34. Qiu F, Zhang H, Yuan Y, et al. A decrease of ATP production steered by PEDF in cardiomyocytes with oxygen-glucose deprivation is associated with an AMPK-dependent degradation pathway. Int J Cardiol. 2018 Apr 15;257:262-271. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.01.034.
  35. Fu YN, Xiao H, Ma XW, Jiang SY, Xu M, Zhang YY. Metformin attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy via AMPK activation. Acta Pharmacol Sin. 2011 Jul;32(7):879-87. doi: 10.1038/aps.2010.229.
  36. Elia EM, Pustovrh C, Amalfi S, Devoto L, Motta AB. Link between metformin and the peroxisome proliferator-activated receptor γ pathway in the uterine tissue of hyperandrogenized prepubertal mice. Fertil Steril. 2011 Jun 30;95(8):2534-7.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.02.004.
  37. Helmy MM, Helmy MW, El-Mas MM. Additive Renoprotection by Pioglitazone and Fenofibrate against Inflammatory, Oxidative and Apoptotic Manifestations of Cisplatin Nephrotoxicity: Modulation by PPARs. PLoS One. 2015 Nov 4;10(11):e0142303. doi: 10.1371/journal.pone.0142303.
  38. Qu RN, Qu W. Metformin inhibits LPS-induced inflammatory response in VSMCs by regulating TLR4 and PPAR-gamma. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Jun;23(11):4988-4995. doi: 10.26355/eurrev_201906_18090.
  39. Ji Y, Wang Z, Li Z, Liu J. Modulation of LPS-mediated Inflammation by Fenofibrate via the TRIF-dependent TLR4 Signaling Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells. Cell Physiol Biochem. 2010;25(6):631-40. doi: 10.1159/000315082.
  40. Mansour HH, El Kiki SM, Galal SM. Metformin and low dose radiation modulates cisplatin-induced oxidative injury in rat via PPAR-γ and MAPK pathways. Arch Biochem Biophys. 2017 Feb 15;616:13-19. doi: 10.1016/j.abb.2017.01.005.

Back to issue