New books
СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий
АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
"News of medicine and pharmacy" №3 (715), 2020
Back to issue
Возможности лечения инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2
Authors: Мельник А.А., к.б.н.
руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина
Categories: Infectious diseases
Sections: Specialist manual
print version
Вспышка новой коронавирусной инфекции COVID-19, которая сейчас официально называется «тяжелый острый респираторный синдром, связанный с коронавирусом SARS-CoV-2», представляет пандемическую угрозу для здоровья людей во всем мире [1, 2]. Хотя эпицентр вспышки COVID-19 в декабре 2019 года находился в городе Ухань (Китай), на момент подготовки данного материала это заболевание распространилось в более чем 180 странах с 1 000 000 подтвержденных случаев, которые привели к 50 000 летальных исходов. В результате этого миллионы людей изменили свой привычный образ жизни путем изоляции или карантина. Волновой эффект от вспышки COVID-19 может создать серьезные проблемы в системе здравоохранения многих стран и иметь далеко идущие последствия для мировой экономики, если распространение вируса не будет остановлено, а в дальнейшем эффективно контролироваться [3, 4].
Коронавирусы (CoVs) представляют собой относительно крупные вирусы, содержащие инкапсулированный одноцепочечный РНК-геном. На мембране вируса расположены гликопротеиновые шипы, которые создают короноподобный внешний вид. Вирион проникает в клетку путем эндоцитоза. В процессе этого S-белок связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ-2), затем расщепляется, вследствие чего мембраны вируса и эндосомы сливаются, и РНК выходит. Геном транслируется в полипротеины (pp1a и 1ab), с помощью которых формируется копия РНК вируса и восемь мРНК-шаблонов для генерации его белков в просвете (ERGIC) между эндоплазматическим ретикулумом (ER) и аппаратом Гольджи. Вирионы собираются в цитоплазме и выходят из клетки путем экзоцитоза [5].
Существует четыре класса коронавирусов, которые обозначаются как альфа, бета, гамма и дельта. Класс бета-коронавирусов включает тяжелый острый респираторный синдром (SARS) — вирус SARS-CoV, ближневосточный респираторный синдром (MERS) — вирус MERS-CoV и заболевание COVID-19 — вирус SARS-CoV-2. Так же как SARS-CoV и MERS-CoV, вирус SARS-CoV-2 действует на нижнюю дыхательную систему, вызывая вирусную пневмонию. Однако он может повлиять на желудочно-кишечную и нервную системы, сердце, почки, печень, что приведет к полиорганной недостаточности [6, 7]. Текущая информация из научных изданий указывает на то, что SARS-CoV-2 более контагиозный и трансмиссивный, чем SARS-CoV [8].
Геном бета-коронавируса кодирует несколько структурных белков, в том числе гликированный белок S (S-белок), который функционирует в качестве основного индуктора иммунного ответа хозяина. Белок S опосредует инвазию клеток хозяина как SARS-CoV, так и SARS-CoV-2 посредством связывания с рецепторным белком, называемым АПФ-2, который находится на поверхности мембраны [5, 9, 10]. Кроме того, геном вируса также кодирует несколько неструктурных белков, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), главную коронавирусную протеазу (3CLpro) и папаиноподобную протеазу (PLpro) [11, 12]. Взаимодействие между вирусным белком S и АПФ-2 на поверхности клетки-хозяина представляет значительный интерес, так как это инициирует инфекционный процесс. Cry-EM структурный анализ показал, что аффинность связывания SARS-CoV-2 с АПФ-2 в 10–20 раз выше, чем у SARS-CoV [13]. Это может способствовать более высокой контагиозности по сравнению с SARS-CoV.
На сегодняшний день задача ученых состоит в исследовании целевых терапевтических агентов, связанных как с SARS-CoV, так и с SARS-CoV-2 [14–16]. RdRp и 3CLpro SARS-CoV-2 имеют более 95 % сходства последовательностей с SARS-CoV, несмотря на то, что эти два вируса демонстрируют только 79 % сходства последовательностей в геноме.
Механизм, симптомы и диагностика COVID-19
Zhao et al. [17] обнаружили, что АПФ-2 является рецептором для SARS-CoV-2. В нормальном легком человека АПФ-2 экспрессируется на альвеолярных эпителиальных клетках I и II типа. Среди них 83 % альвеолярных клеток типа II экспрессируют АПФ-2. У мужчин уровень АПФ-2 в альвеолярных клетках выше, чем у женщин. Азиаты имеют более высокий уровень экспрессии АПФ-2 по сравнению с белой и афроамериканской популяциями. Присоединение SARS-CoV-2 к АПФ-2 вызывает повышенную экспрессию АПФ-2, что может привести к повреждению альвеолярных клеток. Это, в свою очередь, вызывает ряд системных реакций и даже смерть.
В работе Huang et al. [18] было показано, что пациенты с SARS-CoV-2 имели следующие симптомы: лихорадка — 98 %, температура выше 38 °С — 78 %, кашель — 76 %, усталость и мышечные боли — 44 %, одышка — 55 %. У небольшого числа пациентов появилась мокрота — 28 %, головные боли — 8 %, кровохарканье — 5 % и диарея — 2 %. Лабораторные тесты обнаружили, что 25 % инфицированных пациентов имели лейкопению и 63 % — лимфоцитопению. Уровень аспартатаминотрансферазы повышен у 73 % пациентов. Миокардит диагностирован у 12 % пациентов, а уровень тропонина I лишь незначительно увеличен у этих больных. Специфические изменения картины с использованием компьютерной томографии обнаружены в 100 % случаев. Анализ почти 140 сканирований коронавируса показал многочисленные уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» на обоих легких, что является отличительной чертой вируса и встречается у 98 % инфицированных.
К сожалению, для лечения инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, на сегодняшний день ни лекарственных препаратов, ни вакцины не существует.
В зависимости от поставленных целей потенциальная антикоронавирусная терапия может быть разделена на две категории, одна из которых воздействует на иммунную систему человека или клетки, а другая — на сам коронавирус.
Ученые используют три стратегии для разработки новых лекарственных препаратов. Первая стратегия заключается в тестировании существующих антивирусных средств широкого спектра действия. Преимуществом этих препаратов является то, что их метаболизм, дозирование, потенциальная эффективность и побочные эффекты очевидны, поскольку они одобрены для лечения вирусных инфекций. Однако недостатком является то, что эти методы слишком широкого спектра и не могут целенаправленно воздействовать на коронавирусы. Вторая стратегия заключается в использовании существующих баз данных для выявления молекул, которые могут оказывать влияние на коронавирус. Третья стратегия напрямую основана на геномной информации и патологической особенности различных коронавирусов для разработки новых целевых препаратов с нуля. Теоретически лекарственные препараты, найденные с помощью этих методов, будут проявлять лучшие противокоронавирусные эффекты, однако эта процедура может длиться до 10 лет. В целом эти три стратегии взаимодополняющие и способны помочь человечеству побороть COVID-19. Поэтому работы ведутся во всех направлениях.
В настоящее время для лечения COVID-19 применяется симптоматическая терапия и специфическое лечение.
I. Симптоматическая и поддерживающая терапия вирусной инфекции COVID-19
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при тяжелой острой респираторной вирусной инфекции (SARI) с подозрением на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2 предполагается проведение ряда поддерживающих мероприятий:
- незамедлительная кислородная терапия при дыхательной недостаточности, гипоксемии или шоке;
- консервативная инфузионная терапия, если нет признаков шока;
- эмпирическая противомикробная терапия, нацеленная на все вероятные патогены, вызывающие SARI. В случае сепсиса ее следует назначить в течение часа после поступления пациента;
- не следует назначать кортикостероиды в плановом порядке ввиду отсутствия пользы на фоне возможного вреда, что было засвидетельствовано в ряде систематических обзоров терапии пациентов с SARS-CoV, MERS-CoV;
- необходимо внимательно отслеживать состояние пациента для раннего выявления признаков клинического ухудшения, таких как быстропрогрессирующая дыхательная недостаточность и сепсис. В этом случае следует незамедлительно принять все необходимые меры;
- необходимо выяснить наличие сопутствующих болезней, чтобы оценить прогноз и откорректировать терапию критического заболевания: какие лекарственные препараты оставить, а какие временно отменить.
II. Специфическое лечение коронавирусной инфекции COVID-19
1. Ремдесивир
Remdesivir (Gilead Sciences, Inc., Foster City, California, США) — нуклеозидный аналог, являющийся пролекарством и ингибирующий РНК-зависимую РНК-полимеразу. В результате отложенного прекращения роста РНК-цепи останавливается синтез новых РНК по матрице РНК, что делает невозможной репликацию вируса. Ремдесивир имитирует аденозинтрифосфорную кислоту, конкурируя с ней. В ходе лечения первого заболевшего COVID-19 человека в США ввиду ухудшения клинического статуса, кроме стандартной поддерживающей терапии, ему назначили ремдесивир. Согласно данным M.L. Holshue et al. [19], все симптомы заболевания исчезли (за исключением кашля). В Китае ремдесивир проходит рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование III фазы, которое установит, действительно ли ремдесивир безопасен и эффективен в лечении COVID-19. С 20 марта 2020 года, несмотря на то, что ремдесивир пока не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), решено использовать его для лечения пациентов с положительным тестом на COVID-19, находящихся в критическом состоянии. По предварительным данным, препарат хорошо себя зарекомендовал. Так как препарат зарегистрирован фирмой Gilead Sciences как орфанный, это предоставляет ряд льгот его производителям. Рекомендуемая доза составляет 200 мг в 1-й день (внутривенно в течение 30 мин), затем 100 мг (один раз в день) со 2-го по 10-й день.
2. Лопинавир и ритонавир
Комбинация Lopinavir/Ritonavir, известная под названием Kaletra/Aluvia (AbbVie, Deutschland GmbH, Германия) входит в состав схем высокоактивной антиретровирусной терапии вируса иммунодефицита человека-1. Лопинавир является ингибитором протеазы (PI), препятствующим синтезу вирусных белков, что приводит к формированию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир также относится к классу PI, но самостоятельно не используется, а находит применение в качестве «усилителя» других PI. Он ингибирует цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) — печеночный фермент, который метаболизирует ксенобиотики. Назначение лопинавира и ритонавира вместе с рибавирином, индуцирующим гипермутации в механизме репликации РНК-вирусов, пациентам с инфекцией SARS-CoV проявилось в более мягком течении заболевания. Потенциал лопинавира подтвердила компания Innophore (Германия), специализирующаяся на структурной энзимологии. Поскольку основная протеаза, известная как 3CLpro, в случае SARS-CoV-2 на 96 % гомологична SARS-CoV, против новой коронавирусной инфекции COVID-19 можно применять препараты этого класса. В Китае применяли комбинацию лопинавира и ритонавира (400 и 100 мг соответственно дважды в день) в течение 10–14 дней вместе с интраназальным интерфероном альфа-2b. В результате были отмечены многочисленные случаи полного излечения [20–22]. Между тем в исследовании B. Cao et al. [23] при использовании лопинавира/ритонавира не было обнаружено снижения вирусной нагрузки РНК по сравнению со стандартным лечением.
3. Галидесивир
Galidesivir (BioCryst Pharmaceuticals, Inc., Darham, North Carolina, США) — это нуклеозидный аналог, ингибирующий РНК-репликазу, что вызывает преждевременное прекращение роста РНК-цепи. In vitro галидесивир показал антивирусное действие против РНК-вирусов из девяти различных семейств.
Другие потенциальные ингибиторы протеаз:
- Indinavir (Crixivan) компании Merck & Co;
- Saquinavir (Invirase/Fortovase) компании Roche;
- Atazanavir (Reyataz) компании Bristol-Myers Squibb;
- Darunavir (Prezista) компании Janssen/Johnson & Johnson;
- Tipranavir (Aptivus) компании Boehringer Ingelheim;
- Foseprenavir (Lexiva/Telzir) компании Viiv Healthcare/GlaxoSmithKline.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI):
- Abacavir (Ziagen) компании Viiv Healthcare/GlaxoSmithKline.
Ингибиторы интегразы:
- Elvitegravir (Vitecta) компании Gilead Sciences;
- Raltegravir (Isentress) компании Merck & Co.
Протеасомные ингибиторы:
- Bortezomib (Velcade) компании Millennium Pharmaceuticals/Takeda Pharmaceutical;
- Carfilzomib (Kyprolis) компании Onyx Pharmaceuticals/Amgen.
Ингибиторы белка слияния:
- Enzaplatovir компании Takeda;
- Tibeglusid компании Amo Pharma;
- TDZD-8 компании Panther Biolotecnology.
4. Арбидол
Arbidol («Фармстандарт», Россия). К запуску готовят клинические исследования NCT04246242 фазы IV (рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые), которые проверят эффективность арбидола в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19. Пациентам (n = 500) в трех группах будут назначать стандартную антивирусную терапию, при этом две группы будут получать кроме нее арбидол в дозе 200 или 400 мг 3 раза в день на протяжении 5 дней. Первичная конечная точка установлена показателем летальности через 28 дней. Среди вторичных конечных точек: время нахождения в реанимационном отделении, период в необходимости искусственной вентиляции легких и др.
5. Хлорохин
Хлорохин используется для лечения и профилактики малярии и в качестве иммуномодулятора при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. При множественных инфекциях вирусами хлорохин ингибирует рН-зависимые стадии репликации вируса in vitro. Хлорохин обладает иммуномодулирующими свойствами, которые потенциально могут влиять на течение заболевания COVID-19. Рекомендуемая доза: 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней [24–26]. В связи с возможностью возникновения побочных реакций (гипогликемия и кардиотоксичность) необходимо измерение уровня глюкозы и электрокардиография.
6. Гидроксихлорохин
Гидроксихлорохин (коммерческое название Plaquenil®) используется более 70 лет при лечении малярии, ревматоидного артрита и красной волчанки. Препарат имеет похожую структуру с хлорохином, но для снижения токсичности к нему добавлена гидроксиэтильная группа. Исследователи из Франции Gautret et al. [27] провели испытание с выборкой из 36 пациентов, у которых был обнаружен SARS-CoV-2. Шестнадцати пациентам проводили обычное симптоматическое лечение, предупреждая развитие бактериальных осложнений при помощи антибиотиков, а двадцати другим назначен экспериментальный курс, который включал 200 мг гидроксихлорина сульфата трижды в день (перорально), а также шестерым пациентам — по 500 мг азитромицина (для предупреждения пневмонии) в первый день, а затем четыре дня — по 250 мг. На рис. 1 представлены данные влияния гидроксихлорохина у пациентов с положительным тестом на SARS-CoV-2.
Рекомендуемая дозировка гидроксихлорохина сульфата для лечения COVID-19 составляет 400 мг 2 раза в первые сутки, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней [28].
7. Аскорбиновая кислота
Аскорбиновая кислота (витамин С) широко используется в качестве терапии коронавирусной инфекции, однако протоколы лечения варьируют от пациента к пациенту в зависимости от решения лечащего врача.
Рекомендуемая доза: пациенты с коронавирусной инфекцией немедленно получают 1500 мг витамина С внутривенно, затем повторно такое же количество 3 или 4 раза в день. Эта схема основана на экспериментальном методе лечения пациентов с коронавирусом, который практиковали врачи в Шанхае.
8. Азитромицин
Азитромицин применяется при лечении воспалительных заболеваний легких. Обладает иммуномодулирующими свойствами и снижает выработку цитокинов. Иммуномодулирующие механизмы включают снижение хемотаксиса нейтрофилов в легкие путем ингибирования цитокинов, снижение продукции активных форм кислорода, ускорение апоптоза нейтрофилов и блокирование активации ядерных факторов транскрипции [29]. В открытом нерандомизированном клиническом исследовании азитромицин вводили в комбинации с гидроксихлорохином для предотвращения бактериальной инфекции [27]. На 6-й день у всех пациентов, получавших комбинацию гидроксихлорохин и азитромицин, не обнаружен SARS-CoV-2 по сравнению с пациентами, получавшими только гидроксихлорохин (рис. 2). Эти предварительные данные предполагают потенциальную выгоду в качестве дополнительной терапии.
/21_u.jpg)
9. Рибавирин
Рибавирин (таблетки, перорально) используется в комбинации с интерфероном. Действие изучалось у пациентов с другими коронавирусами [30]. Отмечен ряд значительных побочных эффектов (анемия), особенно в дозах для MERS-Cov (800–3600 мг/день). Кроме того, необходимая концентрация, приводящая к ингибированию репликации вируса in vitro, не может быть достигнута при введении людям. Поэтому рибавирин не считается вариантом для лечения COVID-19.
10. Интерфероны
Обычно используемые в комбинации с рибавирином интерфероны были изучены у пациентов с другими коронавирусами. Отмечено их неблагоприятное воздействие. Вопрос о том, возможно ли их использовать для лечения инфекции, связанной с SARS-CoV-2, остается до конца не ясным и спорным.
11. Реконвалесцентная сыворотка
Антитела к SARS-Cov-2, имеющиеся в сыворотке крови недавно переболевших этим коронавирусом пациентов, могут затем вводиться другим людям. Это не вакцинация, и такая мера не будет предотвращать заболевания долго, но она обеспечит еще не болевшим кратковременную защиту.
В исследовании Arturo Casadevall [31] отмечается то, что получить антитела сегодня несложно. Хорошая изученность самого метода (опирается на стандартную практику работы банков крови) позволит быстро развернуть систему помощи, тогда как многие разрабатываемые сейчас методы защиты требуют еще достаточно длинных проверок. Если извлечь и обработать антитела, их можно будет вводить прежде всего людям из групп риска, неинфицированным членам семьи зараженного пациента или для укрепления иммунитета у медицинских работников, подвергающихся постоянному воздействию патогенов. Исследователи отмечают, что пассивное введение таких антител — единственное средство обеспечения немедленного иммунитета восприимчивых людей. Они могут в зависимости от количества и состава вводимого препарата антител защищать от нескольких недель до нескольких месяцев. Необходимо отметить, что заражение медработников — одна из ключевых проблем в эпицентрах заболевания: их не хватает, даже если все здоровы, а каждый заболевший врач или медсестра — потерянные жизни пациентов. Ученые подчеркивают, что вместе с карантинными мерами и усилиями по повышению уровня личной гигиены метод может помочь сгладить кривую роста числа заболевших. Это, в свою очередь, поможет системам здравоохранения не захлебнуться в потоке больных и не терять пациентов из-за одномоментной нехватки персонала и оборудования. Вместе с тем пока неизвестно, сколько такой сыворотки необходимо для эффективной защиты (рис. 3). В Китае, по неподтвержденным данным, уже начали подобную терапию, так как сам факт формирования антител у переболевших подтвержден. Исторический опыт показывает, что реконвалесцентные сыворотки могут быть более эффективными в профилактике, чем в лечении установленных заболеваний.
/22_u.jpg)
12. Фавипиравир
Favipiravir (коммерческое название Avigan, компания-производитель Fujifilm Toyama Chemical, Япония) является ингибитором вирусной полимеразы и зарегистрирован в Японии для лечения гриппа. Китайское правительство официально решило использовать разработанный в Японии противогриппозный препарат Avigan для лечения COVID-19. Препарат был признан эффективным в клинических исследованиях двумя медицинскими организациями в Китае. Исследования проводились в городах Ухань (240 пациентов) и Шэньчжень (80 пациентов). При использовании данного препарата было показано, что в среднем температура у тех, кто принимал Avigan, возвращалась к норме в течение 2,5 дня, избавление от кашля — за 4,57 дня, отрицательный тест на коронавирус — после 4 дней по сравнению с пациентами, не получавшими препарат (соответственно — 4,2; 5,98; 11). Рентгеновские снимки подтвердили улучшение состояния легких примерно у 91 % пациентов против 62 % среди тех, кто не получал препарат. Сейчас в Китае и Японии проводятся исследования фавипиравира в качестве терапевтического средства для лечения COVID-19.
13. Осельтамивир
Oseltamivir (Tamiflu, Hoffmann-LaRoche Ltd., Швейцария) является пролекарством. Его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В, фермент, который катализирует процесс высвобождения вновь вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки и дальнейшее распространение вируса в организме.
В систематическом обзоре [32] установлено, что осельтамивир и занамивир оказывают решительно незначительный неспецифический терапевтический эффект: они сокращают время, которое проходит до избавления от симптомов гриппа лишь на полдня — на медианных 16,4 и 14,4 часа. Они не способствуют снижению риска госпитализации и серьезных осложнений гриппа.
С учетом того, что осельтамивир обнаружил некоторую активность в ходе эмпирической терапии инфекции MERS-CoV, его массово назначили в больницах Китая пациентам с диагнозом COVID-19 или подозрением на него. Подобная специфическая антивирусная терапия никак не проявилась выраженным улучшением клинических исходов [33–35]. Тем не менее в Таиланде удалось вылечить пациента, получавшего осельтамивир. Однако терапия была комплексной (пациенту назначили лопинавир/ритонавир).
14. Тоцилизумаб
Tocilizumab (Aktemra®, Roche) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных, остеопороза и новообразований. Показанием для применения — как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами — является ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых.
Тоцилизумаб для лечения COVID-19 был успешно использован для лечения «тяжелых» пациентов в Китае и Италии. Однако препарат имеет много побочных реакций, лечение им переносится тяжело.
19 марта 2020 г. компания Roche объявила о проведении совместной работы с FDA по запуску рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с целью оценки безопасности и эффективности препарата тоцилизумаб (Aktemra®) в дополнение к стандартной терапии у взрослых госпитализированных пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией.
15. Дарунавир
Дарунавир (торговая марка Prezista) является антиретровирусным препаратом, используемым для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа. Обычно рекомендуется для использования с другими антиретровирусными препаратами.
Компания Janssen, входящая в состав Jonhson & Jonhson, уведомила о бессмысленности клинической проверки препарата дарунавир + кобистат в задаче терапии COVID-19. Как утверждает фармпроизводитель, нет никаких клинических или фармакологических доказательств, которые с достаточной достоверностью и убедительностью поддерживали бы идею включения этого препарата в протоколы лечения COVID-19. Результаты клинических исследований DACO-nCoV фазы III (рандомизированных открытых) в Китае засвидетельствовали неэффективность добавления дарунавира к стандартной терапии COVID-19. Структурный анализ установил, что дарунавир характеризуется незначительным взаимодействием с активным сайтом основной протеазы (Mpro) коронавируса SARS-CoV-2 и не способен заблокировать этот фермент, необходимый для репликации вируса. Поэтому дарунавир не является терапевтическим вариантом для лечения COVID-19.
16. Моноклональные антитела
Иммунотерапия рассматривается как эффективный метод клинического лечения инфекционных заболеваний. Использование моноклональных антител — это новая эра в профилактике инфекционных заболеваний, которая имеет преимущества с точки зрения специфичности, чистоты, низкого риска заражения переносимым кровью патогеном и является безопасной [36–39]. В последние годы были разработаны многие моноклональные антитела против вирусов для применения в клинической практике [40–42]. Инфекция CoV начинается со взаимодействия рецептор-связывающего домена, расположенного в белке S, и рецептора-мишени на поверхности клетки-хозяина такого АПФ-2. Эффективные варианты лечения SARS-CoV-2 могут основываться либо на применении противовирусных препаратов широкого спектра действия, либо на использовании специфических терапевтических молекул, которые напрямую прерывают любые стадии жизненного цикла вируса или белка-рецептора, расположенные на поверхности клетки-хозяина, сдерживая связывание вируса и тем самым блокируя прикрепление и его проникновение в клетку. Это может быть достигнуто с помощью пептидных ингибиторов слияния, моноклональных антител, нейтрализующих анти-SARS-CoV-2, моноклональных антител против АПФ-2 и ингибиторов протеаз. S-белок, присутствующий на мембране вируса, играет жизненно важную роль в этом процессе и является основным антигенным компонентом, ответственным за индукцию иммунного ответа хозяина [43]. Следовательно, он рассматривается в качестве ключевой цели для разработки потенциальных эффективных терапевтических средств против коронавирусной инфекции. Связывающий рецептор, расположенный в рецептор-связывающем домене субъединицы S-белка, взаимодействует с клеточным рецептором и опосредует прикрепление вируса к клетке-хозяину [44, 45]. Специфические нейтрализующие моноклональные антитела против рецептор-связывающего домена в S-белке или специфические антитела, которые связываются с АПФ-2, могут эффективно блокировать проникновение вируса (рис. 4).
/22_u2.jpg)
Эффективность и безопасность этих методов лечения оцениваются в проводимых сейчас клинических исследованиях.
17. Кортикостероиды
Кортикостероидная терапия не рекомендуется при вирусной пневмонии. Тем не менее ее использование может рассматриваться для пациентов с рефрактерным шоком или острым респираторным дистресс-синдромом [46, 47].
18. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
При введении ингибиторов АПФ происходит увеличение количества рецепторов АПФ-2, с которыми связывается вирус SARS-CoV-2. Поэтому увеличивается вероятность попадания вируса в клетку. Эта гипотеза доказана по итогам исследования, в рамках которого ученые изучили состояние здоровья почти 1100 пациентов в Китае. Однако профессиональные общества в области кардиологии и нефрологии, проанализировав текущие данные, пришли к выводу, что пациенты, которым назначены ингибиторы АПФ, не должны прекращать эту терапию [48].
19. Ибупрофен
Обновленные рекомендации ВОЗ и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) подтверждают отсутствие современных научных доказательств против использования ипуброфена для лечения симптомов COVID-19. На основании имеющейся на данный момент информации сообщается следующее:
- ВОЗ не предоставляет рекомендаций против применения ибупрофена;
- ВОЗ консультируется с врачами, которые лечат пациентов с COVID-19, и не получала сообщений о каких-либо негативных эффектах ибупрофена, кроме уже известных побочных явлений, которые ограничивают его использование у определенных групп пациентов.
По информации EMA, на данный момент нет научных доказательств, устанавливающих связь между ибупрофеном и ухудшением состояния при COVID-19.
20. Иммуносупрессанты
Проявляют ли противовирусный эффект такие препараты-иммуносупрессанты, как циклоспорин, микофенолата мофетил и др., пока неизвестно.
III. Разрабатываемые лекарственные препараты
В обзоре реестров клинических исследований по данным на 24 марта 2020 года зарегистрировано 536 исследований, из которых 332 связаны с COVID-19 [49, 50].
Некоторые из проектов для лечения COVID-19 представлены в табл. 1.
/23_u.jpg)
IV. Вакцинация
Согласно реестрам исследований и объявлениям компаний, сейчас в разработке принимает участие более 40 вакцин.
1. NIAID. Государственное финансирование
Исследования, проводимые в академических учреждениях, спонсируемых Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID), и его собственных научных лабораториях, основываются на массиве предшествующих работ, сделанных во время эпидемий коронавирусов MERS-CoV и SARS-CoV. Имеющиеся наработки, адаптированные под создание вакцины против нового коронавируса SARS-CoV-2, позволят существенно сократить время, которое понадобится для полного цикла разработки.
2. CEPI
CEPI — созданная в январе 2017 года Коалиция за инновации в сфере готовности к эпидемиям, некоммерческая организация (спонсируется правительствами Норвегии, Германии, Японии и некоторыми благотворительными фондами). Выделила денежные средства трем разработчикам (Moderna, Inovio Pharmaceuticals, CureVac) и поставила цель получить вакцину, готовую к испытаниям на людях, за 16 недель. За полгода CEPI надеется предоставить полностью рабочую вакцину для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19. Американская биотехнологическая компания Moderna направила первую партию экспериментальной вакцины mRNA-1273 для защиты от COVID-19 в NIAID для проведения клинических исследований первой фазы. По словам специалистов из Moderna, первую партию mRNA-1273 удалось предоставить спустя всего 42 дня с момента секвенирования генома вируса, а клиническое исследование должно начаться к концу апреля. Если оно будет успешным, то далее следует длительный процесс исследований и одобрения.
Заключение
Всемирная организация здравоохранения объявила о начале масштабных исследований известных лекарственных препаратов, которые могут показать результаты при лечении новой коронавирусной инфекции. Учитывая длительный, дорогостоящий и сложный процесс разработки новых лекарственных средств, в настоящее время стратегия их перепрофилирования является приоритетной задачей для немедленного лечения пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. По мнению ВОЗ, наиболее перспективными и многообещающими вариантами терапии COVID-19 могут стать ремдесивир, хлорохин и гидроксихлорохин, комбинация лопинавир/ритонавир, а также комбинация лопинавир/ритонавир с интерфероном бета. Разработка и практическое применение вакцины также является еще одним важным аспектом для профилактики COVID-19. В Украине для лечения COVID-19 действует Приказ МЗ Украины от 02.04.2020 № 762 «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)».
Bibliography
Список литературы находится в редакции