Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology Том 16, №2, 2020

Back to issue

The effect of obesity on the formation of cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus (literature review)

Authors: Вацеба Т.С.(1), Соколова Л.К.(2), Пушкарьов В.М.(2)
(1) — Івано-Франківський національний медичний університет, м. Івано-Франківськ, Україна
(2) — ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Підвищений ризик онкологічних захворювань у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу обґрунтовує актуальність наукових досліджень щодо механізмів асоціації цих захворювань. Встановлено, що патогенетичні фактори ЦД 2-го типу спричиняють порушення на рівні сигнальних шляхів, що контролюють процеси внутрішньоклітинного метаболізму та виживаності. Ожиріння значно збільшує онкологічний ризик. Проканцерогенний вплив ожиріння відбувається за рахунок поєднання дисметаболічних і дисгормональних порушень. Доведена роль гіперінсулінемії, гіперглікемії та цитокінового дисбалансу як факторів дисметаболічного впливу. Гіперінсулінемія спричиняє мітогенний та антиапоптичний ефекти. Гіперглікемія через оксидативний стрес зумовлює хромосомні аберації та зміни експресії регуляторних генів. Прозапальні цитокіни сприяють формуванню хронічного запалення та сприятливого мікрооточення для виживаності злоякісних клітин. Дисметаболічні зміни, в свою чергу, спричиняють дисгормональні порушення, що сприяють канцерогенезу в гормонзалежних органах. Гіперінсулінемія зумовлює гіперестрогенемію, а гіперлептинемія порушує синтез гонадотропних гормонів, сприяючи гіперпластичним процесам ендо­метрія. Надмірна концентрація інтерлейкіну-6 та гіперлептинемія стимулюють локальний синтез естрогенів у жировій тканині молочної залози, активуючи проліферативні процеси. Гіпоадипонектинемія сприяє пригніченню імунної відповіді та вказує на потенційно несприятливий перебіг онкологічних захворювань. Розуміння взаємообтяжливого проонкогенного впливу дисметаболічних і дисгормональних порушень при ожирінні повинно акцентувати увагу фахівців на важливості корекції маси тіла у пацієнтів з ЦД, а також в осіб без порушення вуглеводного обміну не лише з позиції профілактики серцево-судинних захворювань, але й з метою запобігання онкологічним захворюванням. Вибір цукрознижуючих препаратів повинен враховувати необхідність корекції маси тіла пацієнтів, а неефективне консервативне лікування ожиріння є приводом до застосування методів баріатричної хірургії за медичними показаннями.

Повышенный риск онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа подтверждает актуальность научных исследований механизмов ассоциации данных заболеваний. Установлено, что патогенетические факторы СД 2-го типа вызывают нарушения на уровне сигнальных путей, которые контролируют процессы внутриклеточного метаболизма и выживаемости. Ожирение значительно увеличивает онкологический риск. Проканцерогенное влияние ожирения происходит за счет сочетания дисметаболических и дисгормональных нарушений. Доказана роль гиперинсулинемии, гипергликемии и цитокинового дисбаланса в качестве факторов дисметаболического влияния. Гиперинсулинемия вызывает митогенный и антиапоптичный эффекты. Гипергликемия через оксидативный стресс способствует возникновению хромосомных аберраций и изменению экспрессии регуляторных генов. Провоспалительные цитокины способствуют формированию хронического воспаления и благоприятного микроокружения для выживаемости злокачественных клеток. Дисметаболические изменения, в свою очередь, вызывают дисгормональные нарушения, которые способствуют канцерогенезу в гормонзависимых органах. Гиперинсулинемия приводит к гиперэстрогенемии, а гиперлептинемия нарушает синтез гонадотропных гормонов, способствуя гиперпластическим процессам эндометрия. Избыточная концентрация интерлейкина-6 и гиперлептинемия стимулируют локальный синтез эстрогенов в жировой ткани молочной железы, активируя пролиферативные процессы. Гипоадипонектинемия способствует подавлению иммунного ответа и указывает на потенциально неблагоприятное течение онкологических заболеваний. Понимание взаимоотягощающего проонкогенного влияния дисметаболических и дисгормональных нарушений при ожирении должно акцентировать внимание специалистов на важности коррекции массы тела у пациентов с СД, а также у лиц без нарушения углеводного обмена не только с позиции профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, но и с целью профилактики онкологических заболеваний. Выбор сахароснижающих препаратов должен учитывать необходимость коррекции массы тела пациентов, а неэффективное консервативное лечение ожирения является поводом к применению методов бариатрической хирургии при медицинских показаниях.

The increased risk of cancer in patients with type 2 diabetes mellitus substantiates the relevance of scientific researches on the mechanisms of association of these diseases. It was found that pathogenetic factors of type 2 diabetes mellitus cause disorders at the level of signaling pathways that control the processes of intracellular metabolism and survival. Obesity significantly increases cancer risk. The procarcinogenic effect of obesity is due to a combination of metabolic and hormonal disorders. The role of hyperinsulinemia, hyperglycemia and cytokine imbalance as factors for dysmetabolic influence has been proved. Hyperinsulinemia causes mitogenic and anti-apoptotic effects. Hyperglycemia due to oxidative stress determines chromosomal aberrations and changes in regulatory gene expression. Proinflammatory cytokines promote the formation of chronic inflammation and microenvironment conducive for the survival of malignant cells. Dysmetabolic changes, in turn, cause hormonal disorders that promote carcinogenesis in hormone-dependent organs. Hyperinsulinemia leads to hyperoestrogenemia, and hyperleptinemia disrupts the synthesis of gonadotropic hormones, contributing to hyperplastic endometrial processes. Excessive concentrations of interleukin-6 and hyperleptinemia stimulate local oestrogen synthesis in adipose tissue of the mammary gland, activating proliferative processes. Hypoadiponectinemia promotes suppression of the immune response and indicates a potentially unfavourable course of cancer di­seases. Understanding the mutually confounding pro-oncogenic effects of metabolic and hormonal disorders in obesity should emphasize the importance of body weight correction in patients with diabetes mellitus, as well as in individuals without carbohydrate metabolism disorders, from the standpoint of preventing not only cardiovascular diseases, but also cancer. The choice of antidiabetic drugs should take into account the need for correction of the body weight of patients, and ineffective conservative treatment of obesity is a pretext for the use of bariatric surgery methods according to medical indications.


Keywords

цукровий діабет 2-го типу; ожиріння; онкологічний ризик

сахарный диабет 2-го типа; ожирение; онкологический риск

type 2 diabetes mellitus; obesity; cancer risk


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

  1. International Diabetes Federation Diabetes Atlas 9th edition, 2019, IDF, Brussels. Available at: https://diabetesatlas.org/upload/resources/2019/IDF_Atlas_9th_Edition_2019.pdf.
  2. Zimmet P.Z. Diabetes and its drivers: the largest epidemic in human history? Clin. Diabetes Endocrinol. 2017. 3. 1. doi: 10.1186/s40842-016-0039-3. 
  3. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015. 136(5). E359-86. doi: 10.1002/ijc.29210. 
  4. Global health observatory: the data repository [website]. Geneva: World Health Organization. 2017. Available from http://www.who.int/gho/database/en.
  5. Ukrainian cancer registry statistics, 2017. “Cancer in Ukraine”, 2017–2018, Bulletin of national cancer registry of Ukraine. 2017. 20. Available from http://www.ncru.inf.ua.
  6. Tsilidis K.K., Kasimis J.C., Lopez D.S., Ntzani E.E., Ioannidis J.P. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ. 2015 Jan 2. 350. g7607. doi: 10.1136/bmj.g7607. 
  7. Pushkarev V.M., Sokolova L.K., Pushkarev V.V., Tronko M.D. Biochemical mechanisms connecting diabetes and cancer. Effects of metformine. Endokrynologia. 2018. 23(2). 167-179 (in Ukrainian).
  8. Vatseba T.S. Activation of intracellular enzyme systems under the influence of pathogenetic factors of oncogenesis in patients with type 2 diabetes mellitus. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2019. 15(3). 217-222. doi: 10.22141/2224-0721.15.3.2019.172107 (in Ukrainian).
  9. World Health Organization Obesity and overweight fact sheet [Internet]. Available from http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf.
  10. Nikitin Yu.P., Openko T.G., Simonova G.I. Metabolic syndrome and its components as possible modifiable cancer risk factors (literature review). Siberian Oncology Journal. 2012. 2 (50). 68-72 (in Russian).
  11. Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C. et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care. 2010. 33(7). 1674-85. doi: 10.2337/dc10-0666. 
  12. Alderete T.L., Byrd-Williams C.E., Toledo-Corral C.M., Conti D.V., Weigensberg M.J., Goran M.I. Relationships between IGF-1 and IGFBP-1 and adiposity in obese African-American and Latino adolescents. Obesity (Silver Spring). 2011. 19(5). 933-8. doi: 10.1038/oby.2010.211. 
  13. Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C. et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J. Clin. 2010. 60(4). 207-21. doi: 10.3322/caac.20078. 
  14. Sanli T., Steinberg G.R., Singh G., Tsakiridis T. AMP-activated protein kinase (AMPK) beyond metabolism: a novel genomic stress sensor participating in the DNA damage response pathway. Cancer Biol. Ther. 2014. 15(2). 156-69. doi: 10.4161/cbt.26726. 
  15. Marín-Aguilar F., Pavillard L.E., Giampieri F., Bullón P., Cordero M.D. Adenosine Monophosphate (AMP)-Activated Protein Kinase: A New Target for Nutraceutical Compounds. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(2). 288. doi: 10.3390/ijms18020288. 
  16. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. 144(5). 646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. 
  17. Misnikova I.V. Diabetes mellitus and cancer. Russian medical journal. 2016. 20. 1346-1350 (in Russian).
  18. García-Jiménez C., Gutiérrez-Salmerón M., Chocarro-Calvo A., García-Martinez J.M., Castaño A., De la Vieja A. From obesity to diabetes and cancer: epidemiological links and role of therapies. Br. J. Cancer. 2016. 114(7). 716-22. doi: 10.1038/bjc.2016.37. 
  19. Chen G., Goeddel D.V. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science. 2002. 296(5573). 1634-5. doi: 10.1126/science.1071924. 
  20. Landskron G., De la Fuente M., Thuwajit P., Thuwajit C., Hermoso M.A. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J. Immunol. Res. 2014. 2014. 149185. doi: 10.1155/2014/149185. 
  21. Gnacińska M., Małgorzewicz S., Guzek M., Lysiak-Szydłowska W., Sworczak K. Adipose tissue activity in relation to overweight or obesity. Endokrynol. Pol. 2010. 61(2). 160-8. PMID: 20464701.
  22. Ibrahim M.M. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. Obes. Rev. 2010. 11(1). 11-8. doi: 10.1111/j.1467-789X.2009.00623.x. 
  23. Fontana L., Eagon J.C., Trujillo M.E., Scherer P.E., Klein S. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes. 2007. 56(4). 1010-3. doi: 10.2337/db06-1656. 
  24. Eder K., Baffy N., Falus A., Fulop A.K. The major inflammatory mediator interleukin-6 and obesity. Inflamm. Res. 2009. 58(11). 727-36. doi: 10.1007/s00011-009-0060-4.
  25. Hodge D.R., Hurt E.M., Farrar W.L. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer. Eur. J. Cancer. 2005. 41(16). 2502-12. doi: 10.1016/j.ejca.2005.08.016. 
  26. Chen W.C., Chen M.F., Lin P.Y. Significance of DNMT3b in oral cancer. PLoS One. 2014. 9(3). Е89956. doi: 10.1371/journal.pone.0089956. 
  27. Zak K.P., Tronko M.D., Popova V.V., Butenko A.K. Diabetes. Immunity. Cytokines. Book plus. 2015. 488 p. (in Ukrainian).
  28. Kurzrock R., Voorhees P.M., Casper C. et al. A phase I, open-label study of siltuximab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, or Castleman disease. Clin. Cancer Res. 2013. 19(13). 3659-70. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3349. 
  29. Champ C.E., Volek J.S., Siglin J., Jin L., Simone N.L. Weight gain, metabolic syndrome, and breast cancer recurrence: are dietary recommendations supported by the data? Int. J. Breast Cancer. 2012. 2012. 506868. doi: 10.1155/2012/506868. 
  30. Yom C.K., Lee K.M., Han W. et al. Leptin as a potential target for estrogen receptor-positive breast cancer. J. Breast Cancer. 2013. 16(2). 138-45. doi: 10.4048/jbc.2013.16.2.138. 
  31. Andò S., Catalano S. The multifactorial role of leptin in driving the breast cancer microenvironment. Nat. Rev. Endocrinol. 2011. 8(5). 263-75. doi: 10.1038/nrendo.2011.184. 
  32. Bartella V., Cascio S., Fiorio E., Auriemma A., Russo A., Surmacz E. Insulin-dependent leptin expression in breast cancer cells. Cancer Res. 2008. 68(12). 4919-27. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0642. 
  33. Sánchez-Jiménez F., Pérez-Pérez A., de la Cruz-Merino L., Sánchez-Margalet V. Obesity and Breast Cancer: Role of Leptin. Front. Oncol. 2019. 9. 596. doi: 10.3389/fonc.2019. 00596. 
  34. Cymbaluk A., Chudecka-Głaz A., Rzepka-Górska I. Leptin levels in serum depending on Body Mass Index in patients with endometrial hyperplasia and cancer. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. 136(1). 74-7. doi: 10.1016/j.ejogrb.2006.08.012. 
  35. Hoda M.R., Popken G. Mitogenic and anti-apoptotic actions of adipocyte-derived hormone leptin in prostate cancer cells. BJU Int. 2008. 102(3). 383-8. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008. 07534.x. 
  36. Endo H., Hosono K., Uchiyama T. et al. Leptin acts as a growth factor for colorectal tumours at stages subsequent to tumour initiation in murine colon carcinogenesis. Gut. 2011. 60(10). 1363-71. doi: 10.1136/gut.2010.235754. 
  37. Kim H.R. Obesity-Related Colorectal Cancer: The Role of Leptin. Ann. Coloproctol. 2015. 31(6). 209-10. doi: 10.3393/ac.2015.31.6.209. 
  38. Vona-Davis L., Rose D.P. Adipokines as endocrine, paracrine, and autocrine factors in breast cancer risk and progression. Endocr. Relat. Cancer. 2007. 14(2). 189-206. doi: 10.1677/ERC-06-0068. 
  39. Williams C.J., Mitsiades N., Sozopoulos E. et al. Adiponectin receptor expression is elevated in colorectal carcinomas but not in gastrointestinal stromal tumors. Endocr. Relat. Cancer. 2008. 15(1). 289-99. doi: 10.1677/ERC-07-0197. 
  40. Xiao B., Sanders M.J., Underwood E. et al. Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP. Nature. 2011. 472(7342). 230-3. doi: 10.1038/nature09932. 
  41. Engelman J.A., Chen L., Tan X. et al. Effective use of PI3K and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA H1047R murine lung cancers. Nat. Med. 2008. 14(12). 1351-6. doi: 10.1038/nm.1890. 
  42. Ouedraogo R., Wu X., Xu S.Q. et al. Adiponectin suppression of high-glucose-induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells: evidence for involvement of a cAMP signaling pathway. Diabetes. 2006. 55(6). 1840-6. doi: 10.2337/db05-1174. 
  43. Tan P.H., Tyrrell H.E., Gao L. et al. Adiponectin receptor signaling on dendritic cells blunts antitumor immunity. Cancer. Res. 2014. 74(20). 5711-22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1397. 
  44. Yu H., Lee H., Herrmann A., Buettner R., Jove R. Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpected biological functions. Nat. Rev. Cancer. 2014. 14(11). 736-46. doi: 10.1038/nrc3818. PMID: 25342631. 
  45. Katira A., Tan P.H. Evolving role of adiponectin in cancer-controversies and update. Cancer. Biol. Med. 2016. 13(1). 101-19. doi: 10.28092/j.issn.2095-3941.2015.0092. 
  46. Chernyshova A.L., Kolomiyets L.A., Yunusova N.V., Kondakova I.V., Bulanova A.A., Shanshashvili Ye.V. Pathogenetic substantiation of the need for correction of the metabolic syndrome in patients with hyperplastic processes and endometrial cancer. Russian biotherapeutic Journal. 2013. 1. 3-10 (in Russian).
  47. Vona-Davis L., Howard-McNatt M., Rose D.P. Adiposity, type 2 diabetes and the metabolic syndrome in breast cancer. Obes. Rev. 2007. 8(5). 395-408. doi: 10.1111/j.1467-789X.2007. 00396.x. 
  48. Parkin E., O’Reilly D.A., Sherlock D.J., Manoharan P., Renehan A.G. Excess adiposity and survival in patients with colorectal cancer: a systematic review. Obes. Rev. 2014. 15(5). 434-51. doi: 10.1111/obr.12140. 
  49. Welzel T.M., Graubard B.I., Zeuzem S., El-Serag H.B., Davila J.A., McGlynn K.A. Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer in the United States: a study in the SEER-Medicare database. Hepatology. 2011. 54(2). 463-71. doi: 10.1002/hep.24397. 
  50. Lavalette C., Trétarre B., Rebillard X., Lamy P.J., Cénée S., Menegaux F. Abdominal obesity and prostate cancer risk: epidemiological evidence from the EPICAP study. Oncotarget. 2018. 9(77). 34485-34494. doi: 10.18632/oncotarget.26128. 

Back to issue