Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

«Practical Oncology» Том 3, №1, 2020

Back to issue

Современные принципы эндокринотерапии рака молочной железы

Authors: Татьяна Чистик

Categories: Oncology

Sections: Specialist manual

print version

Рак молочной железы (РМЖ) — социально значимое заболевание, занимающее ведущее место в мире в структуре онкологической заболеваемости и смертности. В 2/3 случаев рак молочной железы сохраняет зависимость от гормональной стимуляции. Он характеризуется более благоприятным течением и ответом на специфическую гормонотерапию. Даже при наличии висцеральных метастазов терапией выбора при гормонзависимом РМЖ остается эндокринотерапия (ЭТ). 
23 июня состоялся вебинар, посвященный эндокринотерапии рака молочной железы, в рамках которого были рассмотрены основные принципы гормональной терапии РМЖ и ее эффективность, подтвержденная многочисленными клиническими исследованиями.
С докладом «Современные принципы эндокринотерапии рака молочной железы: правильно ли мы лечим?» выступил доцент кафедры онкологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Алексей Сергеевич Зотов. 
В начале выступления докладчик сообщил, что эндокринная противоопухолевая терапия — это совокупность лечебных воздействий, направленных на замедление или прекращение роста гормончувствительных опухолей путем прекращения продукции гормонов или модуляции их действия. 
На сегодняшний день существует несколько типов современной эндокринотерапии рака. Аддитивная ЭТ подразумевает дополнительное введение гормонов в дозах, превышающих физиологические, и осуществляется с помощью назначения эстрогенов, прогестинов, андрогенов. Аблятивная ЭТ направлена на удаление (подавление функции) органов — продуцентов гормонов. Она включает овариэктомию, лучевую кастрацию, адреналэктомию и гипофизэктомию. Конкурентная (стандартная) эндокринотерапия вступает в конкурентный антагонизм с эстрадиолом в отношении эстрогеновых рецепторов (ЭР) опухолевой клетки и реализуется путем применения SERM — селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен) либо селективных ингибиторов эстрогеновых рецепторов (фулвестрант). Также возможен антагонизм с прогестероном в отношении прогестероновых рецепторов (ПР), с этой целью в качестве лечебных методов используются антипрогестины (мифепристон). Ингибирующая ЭТ основана на ингибиции активности фермента ароматазы, конвертирующего андрогены в эстрогены (аминоглутетимид), либо ингибиции выделения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).
Докладчик подчеркнул, что эндокринная терапия РМЖ имеет несомненные преимущества перед другими видами терапии: обладает чувствительностью в 80 % случаев, может осуществляться на амбулаторном приеме, имеет минимальный профиль токсичности и влияния на качество жизни, а также меньшую финансовую токсичность. В отличие от ЭТ химиотерапия (ХТ) эффективна при гормоннегативных опухолях, причем эффект достигается быстрее, чем при ЭТ. Однако назначение ХТ сопряжено с высокой стоимостью цитостатиков и препаратов сопровождения, развитием нежелательных проявлений, угрожающих жизни пациентов, проведением только в условиях стационара. Таргетная терапия ограничивается более узкими показаниями для определенной когорты пациентов, не лишена побочных эффектов и обладает высокой стоимостью, недоступной для рутинной медицинской практики.
Далее Алексей Сергеевич отметил, что существует несколько видов медикаментозного лечения рака молочной железы. Основными задачами неоадъювантной (дооперационной) терапии является уменьшение размеров опухоли (downstading), перевод неоперабельных опухолей в операбельные, повышение процента органосохраняющих операций. Проведение адъювантной (послеоперационной) терапии направлено на подавление и уничтожение возможных микрометастазов. Паллиативная терапия, как правило используемая при распространенном и метастатическом раке, оказывает влияние на размер опухоли и замедление темпов ее роста, улучшение качества жизни пациенток и продолжительности их жизни. 
Докладчик сообщил, что противоопухолевая полихимиотерапия (ПХТ) долгое время считалась основным методом лечения метастатического гормончувствительного рака молочной железы, тогда как ЭТ не занимала подобающего места в терапии. Однако в последнее время ПХТ стала сдавать позиции единственного эффективного метода лечения метастатического РМЖ. Кроме достижений эндокринной терапии этому способствовали рост стоимости, токсичности и числа побочных эффектов ХТ, ухудшение качества жизни получающих ее пациенток, не вполне оправдавшиеся надежды на таргетную терапию.
В настоящее время эндокринотерапия — метод выбора в терапии гормонзависимого метастатического РМЖ. В рекомендациях ESO-ESMO подчеркивается, что при лечении гормончувствительного РМЖ предпочтение отдается ЭТ, даже если есть висцеральные метастазы, тогда как ХТ следует сохранить для случаев быстро прогрессирующего заболевания или доказанной эндокринной резистентности. Это согласуется с рекомендациями NCCN, в которых также указывается, что применение гормональных средств, обладающих минимальной токсичностью, является предпочтительным по сравнению с цитотоксической терапией, если позволяет ситуация. По рекомендациям ASСO, эндокринотерапия, а не химиотерапия должна предлагаться пациенткам с гормонзависимым РМЖ в качестве стандартного лечения 1-й линии, за исключением жизнеугрожающих ситуаций.
Для выбора лечения РМЖ необходимо пользоваться специально разработанным алгоритмом, позволяющим принять правильное решение. Первый шаг алгоритма — определение наличия либо отсутствия висцерального криза у пациентки с РМЖ. Для этого следует помнить, что висцеральный криз — это не просто висцеральные метастазы, а состояние, сопровождающееся серьезным нарушением функции внутреннего органа/органов, определяемое на основании клинических признаков и/или данных лабораторных анализов. Только в этом случае 1-й линией терапии является ХТ, поскольку ее эффект реализуется быстрее. В остальных случаях методом выбора является эндокринная терапия.
Второй шаг алгоритма — определение менопаузы/менструации у пациентки с РМЖ. Менопауза — последний менструальный цикл, ретроспективный клинический диагноз, поскольку о том, являлся ли менструальный цикл последним, станет известно лишь через 12 месяцев. Менопауза — естественное и неизбежное событие, наступающее в среднем в возрасте 51 года (у белых европейских женщин).
Точное стадирование репродуктивного возраста важно с клинической и научной точки зрения. Для стадирования репродуктивного возраста женщины используется система STRAW+10. Каждой стадии соответствуют определенные критерии:
— пременопауза — период жизни женщины, когда при нормальном менструальном цикле наблюдаются изменения продолжительности цикла, предменструальных симптомов и периодических болей;
— перименопауза — период жизни, когда большинство женщин имеют нерегулярный менструальный цикл перед менопаузой. Появляются первые симптомы — «приливы», ночная потливость, проблемы со сном. Длится данный период 4–8 лет;
— постменопауза — период, начинающийся через год после последней менструации.
NCCN выделяет такие критерии менопаузы, как двусторонняя овариэктомия, возраст ≥ 60 лет, возраст < 60 лет при аменорее ≥ 12 месяцев при условии отсутствия химиотерапии, приема тамоксифена, торемифена, овариальной супрессии (ОС), как правило требующий подтверждения менопаузального уровня эстрадиола и ФСГ. Аменорея у женщин, получающих овариальную супрессию агонистами/антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, не является подтверждением менопаузы и требует мониторирования эстрадиола и ФСГ.
Третий шаг алгоритма — определение резистентности к эндокринотерапии. Первичная резистентность к ЭТ — это развитие рецидива в течение первых 2 лет адъювантной ЭТ или прогрессирование заболевания в течение первых 6 мес. первой линии ЭТ при метастатическом РМЖ. Вторичная (приобретенная) резистентность к ЭТ — развитие рецидива во время адъювантной ЭT после первых 2 лет лечения либо в течение 12 мес. после завершения адъювантной ЭТ или прогрессирование заболевания через 6 мес. после проведенной ЭТ у пациенток с метастатическим РМЖ.
Согласно концепции проведения паллиативной ЭТ, предложенной ASCO, эндокринотерапия показана при любой положительной экспрессии рецепторов эстрогена и/или рецепторов прогестерона в опухоли. Выбор варианта ЭТ зависит от вида предшествующей адъювантной ЭТ, длительности безрецидивного интервала, распространенности болезни на момент установления факта наличия отдаленных метастазов. Правильная оценка менопаузального статуса женщины — это один из важнейших критериев выбора ЭТ, которая может быть назначена в качестве 1-й линии терапии при гормончувствительном РМЖ, за исключением висцерального криза. Смена эндокринотерапии проводится на основании регистрации прогрессирования болезни по объективным данным или появления симптомов болезни. При этом комбинации ЭТ и ХТ не рекомендуются.
Четвертый шаг — определение конкретных лекарственных средств и методики проведения эндокринотерапии. Среди лекарственных средств препаратами выбора являются ингибиторы ароматазы (ИА), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, селективные блокаторы эстрогеновых рецепторов и их сочетание с ингибиторами циклинзависимых киназ. В некоторых случаях могут быть полезны препараты прогестинов и эстрадиола.
Оптимальной тактикой ЭТ у женщин в пременопаузальном периоде, согласно данным EBCTCG, является овариальная абляция (ОА). Анализ 12 исследований, в которых участвовали 3500 пациенток, показал существенное улучшение 15-летней выживаемости (52 versus 46 %) у женщин моложе 50 лет, получавших овариальную абляцию, в сравнении с ее отсутствием. Это единственный результат EBCTCG, оказавшийся недолговечным.
В клиническом практическом руководстве ESMO по диагностике, лечению и наблюдению первичного РМЖ, изданном в 2011  г., было определено, что применение аналогов ГнРГ вызывает супрессию яичников, достаточную для терапевтического эффекта, такую же, как и овариэктомия. Авторы руководства указывали, что аналоги ГнРГ следует назначать не менее чем на 2 года, хотя оптимальная длительность лечения не установлена. Комбинация ГнРГ и ИА у пациенток в период пременопаузы не показана вне рамок клинических исследований; наилучшие варианты использования ГнРГ (совместно или последовательно с ХТ) неизвестны. Сходное мнение по этому поводу имели и эксперты ASCO.
Однако в 2011 г. в официальном журнале ASCO — Journal of Clinical Oncology — появилась публикация, после которой отношение к овариальной абляции изменилось. Фактической основой публикации явился отчет группы канадских онкологов в рамках исследовательской инициативы нескольких онкологических организаций (Program in Evidence-based Care, Cancer Care Ontario, Breast Cancer Disease Site Group). Три группы экспертов провели масштабное изучение опубликованных данных для оценки результатов использования ГнРГ в лечении РМЖ. Было проанализировано около 50 авторитетных публикаций, отобранных из более чем 700, реферированных в базах данных MEDLINE (с 1966 до 2009 г.), EMBASE (1980–2009 гг.), библиотеки Кокрановского сообщества (до 2009 г.), материалы ряда американских и канадских профессиональных онкологических организаций.
Исследование должно было ответить на вопрос: каким образом ОА (ОС) в качестве системной терапии в адъювантном режиме может улучшать клинически значимые исходы (безрецидивный период, общую выживаемость, качество жизни, токсичность) в сравнении и/или в дополнение к другим видам системной терапии, особенно ХТ и тамоксифену?
Для получения ответа были изучены всевозможные комбинации этих видов лечения: ОА в сравнении с отсутствием адъювантного лечения; ОА + ХТ против только ХТ и другие, в целом 9 различных вариантов адъювантной терапии, результаты оценки применения которых были опубликованы. Вывод: рутинное добавление ОА к системной ПХТ, тамоксифену или их сочетанию не рекомендуется.
ОА самостоятельно не рекомендуется как альтернатива любой другой форме системной терапии, кроме специфических случаев, когда пациентки, которым такая системная терапия показана, не могут ее получать по каким-либо причинам (например, из-за непереносимости или желания получать альтернативные варианты системной терапии).
В связи с нерешенными вопросами значения ОА/ОС в адъювантной терапии РМЖ International Breast Cancer Study Group (IBCSG) в 2003 году инициировала 2 многоцентровых рандомизированных исследования по оценке эффективности ОС, ХТ и ИА в адъювантном режиме в пременопаузе на ранних стадиях. 
Исследования SOFT (Suppresion of Ovarian Function Trial) и TEXT (Tamoxifen and Exemestan Trial) — это рандомизированные клинические исcледования III фазы. С ноября 2003 по апрель 2011 года в них были включены соответственно 2672 и 3066 женщин в пременопаузе с ранним положительным по гормональным рецепторам (ГР+) РМЖ; суммарно были рандомизированы 4690 пациенток. Для подавления функции яичников использовали ежемесячные инъекции трипторелина в течение 5 лет (наиболее распространенный выбор), хирургическую или лучевую абляцию. В обоих исследованиях около 55 % включенных пациенток получали адъювантную ХТ, которая назначалась и проводилась до рандомизации в соответствии с общепринятыми клинико-морфологическими факторами риска.
При первичном анализе результатов исследования не было обнаружено значимых различий в выживаемости у пациенток, подвергшихся ОС. Также было установлено, что комбинация ОА и такмоксифена у ЭР-позитивных пациенток по меньшей мере так же эффективна, как ПХТ по программе CMF, и может использоваться как ее альтернатива.
В 2017 г. на конференции в Сан-Антонио было сообщено о последних результатах исследования SOFT. Безрецидивная 8-летняя выживаемость в группе пациенток до 35 лет, получавших тамоксифен, составила 78,9 %; тамоксифен + ОС  — 83,2 %; экземестан + ОС  — 85,9 %. Сочетание ОС и тамоксифена по сравнению с монотерапией тамоксифеном продемонстрировало улучшение безрецидивной выживаемости  — первичной конечной точки исследования и общей выживаемости. Между тем сочетание экземестана и ОС значимо не улучшало общую выживаемость по сравнению с тамоксифеном.
В 2018 г. на ежегодном съезде ASCO, состоявшемся в Чикаго, были обнародованы данные объединенного анализа 4096 пациенток, участвовавших в исследованиях SOFT/TEXT. Степень различий между изученными режимами ЭТ значительно зависела от исходного риска развития рецидива. При разделении на группы в зависимости от исходного риска отдаленного рецидива учитывали возраст (с интервалом 5 лет), количество пораженных регионарных лимфатических узлов (0; 1–3; ≥ 4), размер первичной опухоли (≤ 2 см; > 2 см), экспрессию рецепторов эстрогенов, получение адъювантной ХТ. У больных с высоким риском применение экземестана на фоне ОС по сравнению с тамоксифеном + ОС или монотерапией тамоксифеном увеличивало 8-летнюю выживаемость без отдаленных рецидивов на 10–15 %. У пациенток промежуточного риска, большинство из которых получали адъювантную ХТ, различия составили 4–5 %. У больных с низким риском рецидива потенциальный эффект добавления ОС по сравнению с монотерапией может быть минимальным, так как даже в группе монотерапии тамоксифеном 8-летняя выживаемость без отдаленных рецидивов превысила 97 %.
В обнародованном на форуме ASCO-2018 рандомизированном клиническом исследовании III фазы ASTRRA оценена роль добавления ОС к адъювантной терапии тамоксифеном у молодых женщин с ГР+ РМЖ и индуцированной адъювантной ХТ пременопаузой или восстановленной менструальной функцией. 
В отличие от предыдущих исследований SOFT и TEXT в программу ASTRRA включали только пациенток после адъювантной ХТ (т.е. с высоким риском рецидива); 1293 пациентки были рандомизированы, 1282 получали лечение по протоколу. Тамоксифен назначали сроком на 5 лет, в экспериментальной группе добавляли ОС в течение первых 2 лет терапии (это более короткая продолжительность ОС по сравнению с исследованиями SOFT и TEXT, в которых ОС проводилась в течение всех 5 лет лечения). 
При медиане наблюдения 63 месяца 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 91,1 % в группе тамоксифена + ОС и 87,5 % в группе монотерапии тамоксифеном; 5-летняя общая выживаемость составила 99,4 % в группе тамоксифена + ОС и 97,8 % в группе монотерапии тамоксифеном. Исследователи пришли к выводу, что добавление ОС к тамоксифену достоверно увеличивает 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость.
В отличие от испытаний SOFT и TEXT, исследование ABCSG-12 не продемонстрировало существенной разницы показателей бессобытийной выживаемости в группах пациентов в пременопаузе, получавших анастрозол в комбинации с гозерелином или тамоксифен с гозерелином в течение 3 лет с золедроновой кислотой или без нее. При более длительном наблюдении показатель общей выживаемости был хуже в группе анастрозола с гозерелином.
Возможные причины разных результатов ABCSG-12 и SOFT/TEXT, вероятно, связаны с применением различных ингибиторов ароматазы и агонистов эстрогеновых рецепторов, разной длительностью ЭТ, отличием когорт пациенток, наличием и последовательностью ХТ, различным размером выборок и статистической мощности исследований.
Суммируя результаты данных исследований, докладчик перечислил случаи, в которых показана овариальная абляция/супрессия у женщин в пременопаузе:
— если пациентке показана адъювантная ПХТ, но по ряду причин она не может быть проведена (непереносимость, нежелание);
— при желании пациентки сохранить репродуктивную функцию и избежать токсического воздействия цитостатиков на яичники (при их совместном применении);
— у пациенток высокого риска развития рака яичников, прежде всего носителей мутаций онкогенов BRCA1 и BRCA2, как кандидатов на хирургическую овариэктомию;
— у пациенток в пременопаузе с высоким риском продолжения болезни: при сохраненном пременопаузальном статусе после окончания ПХТ; в возрасте моложе 35 лет; при поражении более 4 лимфатических узлов; при высоком риске рецидива по данным мультигенного анализа.
Далее докладчик рассказал об ЭТ и ее длительности в постменопаузальном периоде у женщин с гормончувствительным раком молочной железы. В метаанализе EBCTCG (2011) cреди пациенток, получавших в течение 5 лет тамоксифен, 15-летняя частота рецидива составила 33 % против 46,2 % в сравнении с группой без тамоксифена, смертность от РМЖ составила 23,9 и 33,1 % соответственно. Причем польза от применения тамоксифена сохранялась даже после прекращения его приема.
В международном исследовании ATLAS свыше 12 000 больных с ранним раком молочной железы, завершивших пятилетнее лечение тамоксифеном, были рандомизированы на две группы — группу тамоксифена и группу плацебо. Пациентки первой группы продолжили лечение тамоксифеном до десяти лет, пациентки второй прекратили лечение. Результаты терапии 6846 женщин с известными ER+ показали, что десятилетнее лечение тамоксифеном сокращает риск рецидива и смертности от РМЖ на 1/3 и смертности от всех причин на 1/2 по сравнению с пятилетним лечением.
В исследовании aTTom с аналогичным дизайном участвовали 6953 британские женщины. Пациентки одной группы после пятилетней терапии тамоксифеном продолжили ее еще в течение пяти лет, пациентки другой приостановили терапию. Результаты aTTom усилили достижения программы ATLAS. Частота рецидива заболевания составила 16,7 % в группе десятилетнего лечения тамоксифеном и 19,3 % в группе пятилетнего лечения. Как и в исследовании ATLAS, имел место зависимый от времени риск сокращения рецидива при десятилетнем лечении тамоксифеном. Более продолжительное лечение сокращало также риск смертности от РМЖ на 14 %.
Оптимальная стратегия и длительность адъювантной терапии зависят от вида лечения. При upfront (непрерывной) терапии применение экземестана, анастрозола или летрозола в монорежиме рекомендуется в течение 5 лет. При использовании switсhing therapy («переключения») необходимо назначение тамоксифена в течение 2–3 лет с дальнейшим переключением на 2–3-летний прием ИА. Согласно исследованиям, проведенным в данном направлении, такая стратегия позволяет незначительно повысить выживаемость пациенток с метастазами в лимфатические узлы. Extended therapy (продленная ЭТ) предусматривает 5-летнее назначение тамоксифена с последующим 5-летним применением любого ингибитора ароматазы.
Затем докладчик сообщил о роли неоадъювантной эндокринной терапии (НЭТ), отметив, что на сегодняшний день данный вид терапии не является общепринятым стандартом лечения. Только некоторые руководства рассматривают ее как опцию у пожилых пациенток с сопутствующей патологией. Однако потенциальная польза от НЭТ возможна при люминальных РМЖ, менее чувствительных к ХТ. Она имеет лучшую переносимость, меньшую токсичность и не требует госпитализации, что обеспечивает и меньшую стоимость курса лечения. НЭТ считается методом выбора при лечении гормончувствительного распространенного РМЖ (кроме случаев висцеральных кризов).
Публикации последних лет свидетельствуют о возможности проведения НЭТ пациенткам в пременопаузе с использованием овариальной супрессии/абляции. По имеющимся на сегодня данным клинических исследований, неоадъювантная ЭТ имеет эффективность по крайней мере не меньшую, чем ХТ. Длительность НЭТ должна составлять не менее 4–6 месяцев, при проведении продленной НЭТ — длительность до получения максимального ответа на терапию.
В настоящее время важным этапом развития ЭТ является возможность использования комплементарности противоопухолевых средств, и прежде всего традиционной ЭТ и блокаторов конечных точек, являющихся потенциальными мишенями фармакологических воздействий. Второй путь прогресса ЭТ — деэскалация терапии на основании данных молекулярного типирования.
В рандомизированном исследовании III фазы TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment) оценивавалась адъювантная ХТ и ЭТ по сравнению с одной ЭТ у пациенток с гормонзависимым HER2-негативным РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (N0) и промежуточным прогнозом по данным анализа 21 гена (тест OncoType Dx). Из 10 273 женщин, включенных в исследование, к его концу под наблюдением находились 9719 пациенток, среди которых 6711 (69 %) имели промежуточные результаты OncoType Dx (от 11 до 25) и были случайным образом распределены на 2 указанные выше группы.
Результаты показали, что эффективность ЭТ нисколько не уступает таковой при комбинированном лечении. В течение 9 лет в обеих группах больных наблюдались примерно одинаковые показатели выживаемости без прогрессирования (83,3 % в группе ЭТ и 84,3 % в группе ХТ + ЭТ), отсутствия локорегионарного рецидивирования (92,2 против 92,9 %), отдаленного метастазирования (94,5 против 95,0 %).
Удалось выделить когорту больных, которым, скорее всего, нужна профилактическая ХТ. Это женщины моложе 50 лет с риском развития рецидива 16–25 баллов по данным OncoType Dx. Если сумма баллов составляла 16–20, то риск отдаленного рецидива у таких пациенток при проведении ХТ был ниже на 2 %, если 21–25 баллов — ниже на 7 %.
Один из авторов исследования, J.A. Sparano, представляя его результаты на ежегодной конференции ASCO в 2018 г., заключил, что около 70 % женщин с гормонзависимым HER2-негативным РМЖ без метастазов в лимфатических узлах могут избежать адъювантной ХТ, ограничившись только ЭТ.
Далее докладчик рассмотрел вопрос о последовательном либо одновременном сочетании ХТ и ЭТ, представив результаты метаанализа Poggio et al., проведенного в 2017 году. Данный метаанализ не обнаружил связи между временем назначения адъювантной ХТ/ЭТ и показателями общей и безрецидивной выживаемости среди пациенток, которым были показаны оба эти метода. Вследствие небольшого количества опубликованных исследований, а также недостатка данных о последовательности назначения современных средств терапии (таксаны, ИА) данная проблема остается нерешенной и требует последующих исследований.
В заключение своего выступления докладчик сделал следующие выводы:
— средством выбора терапии 1-й линии метастатического ЭР+ РМЖ при отсутствии висцерального криза являются средства эндокринотерапии; 
— при недостаточной эффективности 1-й линии ЭТ и отсутствии висцерального криза целесообразно перейти на 2-ю (в последующем — 3-ю) линию ЭТ; 
— полихимиотерапию следует начинать при исчерпании средств ЭТ или появлении висцерального криза;
— помимо традиционной стратегии адъювантной ЭТ (тамоксифен или ИА сроком на 5 лет) существуют альтернативные варианты терапии — продленной либо с переключением;
— неоадъювантная ЭТ является перспективной методикой с минимальной токсичностью, которая интенсивно изучается; 
— вектор повышения эффективности ЭТ на сегодня состоит в сочетании традиционных средств с новыми цитостатиками, таргетными препаратами и блокаторами конечных точек, что сопровождается увеличением токсичности и стоимости лечения.
Кандидат медицинских наук, врач-онколог высшей категории НМУ им. А.А. Богомольца Юлианна Александровна Тимовская выступила с докладом «Клинические аспекты применения фулвестранта».
В начале выступления Юлианна Александровна сообщила, что РМЖ является распространенным заболеванием, которое в 8–10 % случаев выявляется на IV стадии процесса. У 50 % всех больных, пролеченных по поводу неметастатических форм РМЖ, в течение 10 лет возникают локорегионарные рецидивы или отдаленные метастазы. Среди всех форм РМЖ наиболее часто обнаруживается эстрогенпозитивный (ER+) Her2-(neu) мРМЖ. 
Нередко мы считаем, что выявление на ранних стадиях ER+ Her2-(neu) мРМЖ обеспечивает более благоприятные результаты лечения и лучший исход заболевания, однако, к сожалению, так бывает не всегда. В крупном метаанализе были рассмотрены данные более 50 000 пациенток с ER+ Her2-(neu) мРМЖ, которым диагноз был установлен на I, II и III стадиях и которые получали комплексное лечение, дополненное стандартной гормонотерапией, на протяжении 5 лет с последующим 10-летним наблюдением. При анализе 10-летней выживаемости было установлено, что даже при установленной I стадии на момент начала лечения у 12 % пациенток возникают локорегионарные рецидивы или отдаленные метастазы, что свидетельствует в пользу недостаточной длительности или эффективности 5-летней эндокринотерапии у всех пациентов с РМЖ, даже при ранних стадиях опухолевого процесса.
В другом крупном метаанализе (Раn Н. et al., 2017) изучался риск развития метастазов после прекращения эндокринотерапии у 63 000 женщин с ER+ Her2-(neu) мРМЖ. Все пациентки в течение 5 лет принимали гормонотерапию, после чего анализировалась 20-летняя безрецидивная выживаемость. Было установлено, что риск развития метастазов увеличивается со временем, а также зависит от тройного негативного (TN) статуса опухоли. Среди пациенток с болезнью стадии T1 риск отдаленного рецидива составил 13 % без вовлечения узлов (T1N0), 20 % — с вовлечением одного-трех узлов (T1N1–3) и 34 % — с вовлечением четырех-девяти узлов (T1N4–9).
В иccледовании ATHENA с участием 5000 пациенток с ER+ Her2-(neu) мРМЖ было установлено, что больший шанс на 5-летнюю общую выживаемость при наличии метастатического процесса имели больные с диагностированным РМЖ IV стадии. При этом наихудшие показатели выживаемости были обнаружены у пациенток с возникновением метастазов в первые 2 года после адъювантной терапии.
Прогностическими факторами более благоприятного прогноза, коррелирующего с показателями общей выживаемости, у пациентов из этого исследования являлись наличие IV стадии на момент постановки диагноза, продолжительность безрецидивного периода более 24 месяцев, ECOG 0–1, отсутствие терапии анальгетиками и кортикостероидами (исключительно для повышения ECOG). Факторы неблагоприятного прогноза — продолжительность безрецидивного периода менее 24 месяцев, наличие метастазов в печень, лечение антрациклинами и/или таксонами в режиме адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, ECOG 2.
Результаты исследования продемонстрировали, что 1/3 случаев ER+ Her2-(neu) мРМЖ по агрессивности не уступают трижды негативному раку молочной железы (ТН РМЖ). У 37 % больных с ER+ Her2-(neu) мРМЖ было не менее 2 факторов неблагоприятного прогноза, которые коррелировали с меньшей продолжительностью жизни. При наличии 3 факторов неблагоприятного прогноза медиана общей выживаемости составила 18,5 месяца, что соответствовало общей выживаемости больных ТН РМЖ с 3 факторами неблагоприятного прогноза. При наличии 1 фактора неблагоприятного прогноза либо при их отсутствии общая выживаемость пациенток составила 40 месяцев. При этом 1/3 пациенток с ER+ Her2-(neu) мРМЖ имели агрессивное течение заболевания и требовали индивидуального подхода к терапии, который не ограничивался рамками стандартных назначений.
Далее докладчик акцентировала внимание на выборе терапевтической опции, подчеркнув, что важными аспектами являются продолжительность ответа на проводимую терапию и частота объективного ответа среди всех пациентов, принимающих лечение. Продолжительность ответа на 1-ю линию терапии у больных с ER+ Her2-(neu) мРМЖ составляет 6–9 месяцев для тамоксифена, 10–13 месяцев для ингибиторов ароматазы, 17 месяцев для фулвестранта в монорежиме и 22–24 месяца для комбинации фулвестранта и ингибиторов циклинзависимых киназ. Основной терапевтической стратегией лечения ER+ Her2-(neu) мРМЖ является последовательное, одна за одной, назначение линий эндокринотерапии. При этом необходимо учитывать, что продолжительность ответа на каждую последующую линию меньше, чем на предыдущую. Интересным является факт, что назначение более сильной комбинации как первой линии паллиативной терапии суммарно удлиняет общую длительность ответа на все проводимое лечение. 
В двух клинических исследованиях фазы III, 0020 и 0021, оценивалась эффективность применения ЭТ. Было продемонстировано, что, несмотря на уникальный механизм действия, который заключается в разрушении рецепторов эстрогена, после прогрессии на фоне фулвестранта чуствительность к последующим линиям ЭТ сохраняется. 
В исследовании Falcon сравнивали эффективность фулвестранта и ингибитора ароматазы третьего поколения (анастрозола) у постменопаузальных больных с ER+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне приема тамоксифена (вторая линия ЭТ). Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания или отказа от лечения. Клинический эффект (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация более 24 нед.), достигнутый при приеме фулвестранта (42,3 %), был выше, чем у анастрозола (36,1 %); еще более значительной оказалась разница в продолжительности эффекта (соответственно 19,3 и 10,5 месяца) при анализе подгруппы без висцеральных метастазов. Была установлена небольшая разница в частоте общего эффекта фулвестранта (36,9 %) и анастрозола (29,7 %); схожими были также частота клинического улучшения и период времени до прогрессирования. Обобщенный анализ результатов указанных исследований показал близкую эффективность фулвестранта и анастрозола по частоте ответа среди популяции пациентов с висцеральными метастазами. Но фулвестрант существенно превосходил анастрозол в эффективности у пациентов без висцеральных метастазов.
Было проведено еще одно исследование — по определению эффективности 3-й линии терапии мРМЖ. Второй линией была терапия фулвестрантом. После прогрессирования опухоли на фоне приема последнего пациенткам в 3-й линии назначалась гормонотерапия либо химиотерапия. Было показано, что безрецидивная выживаемость зависит от продолжительности ответа на фулвестрант. Если прогрессирование ER+ Her2-(neu) мРМЖ при применении фулвестранта составляло 6 месяцев, безрецидивная выживаемость после 3-й линии терапии составляла 7,5 месяца, если более 6 месяцев — выживаемость без прогрессирования (ВБП) для ЭТ составляла 6 месяцев, для ХТ — 12 месяцев (как для ЭТ, так и для химиотерапии). Это указывает на то, что эффективная терапия после использования фулвестранта возможна. 
Докладчик отметила, что эффективность фулвестранта снижается при наличии висцеральных метастазов. БВП при приеме фулвестранта у больных с ER+ Her2-(neu) мРМЖ и отсутствием висцеральных метастазов имеет показатель 22,5 месяца, при наличии висцеральных метастазов — 14 месяцев.
При исследовании эффективности фулвестранта у пациенток с ER+ Her2-(neu) мРМЖ и висцеральными метастазами в печень и легкие было установлено, что наилучший ответ на фулвестрант наблюдается у пациенток с метастазами в легкие, для которых безрецидивная выживаемость была такой же, как и для подгруппы без висцеральных метастазов. У пациенток с метастазами в печень ответ на терапию был недостаточно длительным, что требовало поиска другой ЭТ или ХТ.
Согласно рекомендациям NCCN 2020, пациенткам с ER+ Her2-(neu) мРМЖ в 1-й линии терапии следует назначать фулвестрант в комбинации с ингибиторами цитокинзависимых киназ, ингибиторами ароматазы, во 2-й линии терапии — в комбинации с эверолимусом. В США, Канаде, Японии в качестве терапии 1-й линии назначают комбинацию «фулвестрант + ИА» для пациенток с ER+ Her2-(neu) мРМЖ, которые не получали адъювантную терапию либо завершили лечение более 10 лет назад. У пациенток с эндокринорезистентностью и факторами неблагоприятного прогноза следует использовать комбинацию «фулвестрант + ингибиторы циклинзависимых киназ».
Результаты исследования, проведенного в США (2019), показали эффективность комбинации фулвестранта и ингибитора циклинзависимых киназ у пациенток, имеющих эндокринную резистентность. Выживаемость без прогрессирования составила 13–14 месяцев, что свидетельствует о целесообразности применения данной комбинации при ER+ Her2-(neu) мРМЖ и эндокринной резистентности.
Также рассматриваются возможные комбинации фулвестранта со «старыми» препаратами — бортезомибом и капецитабином, что позволяет эффективно использовать синергизм действия без повышения токсичности. Как свидетельствуют отдаленные результаты исследований, проведенных в последнее время в США, Канаде, Японии, комбинация «фулвестрант + бортезомиб» и «фулвестрант + капецитабин» показаны при эндокринорезистентном ER+ Her2-(neu) мРМЖ либо при наличии неблагоприятных факторов риска, обладая сопоставимой эффективностью с дорогими терапевтическими опциями. 
Интересные результаты использования фулвестранта при метастатическом гормональном РМЖ, не реагирующем на ингибиторы ароматазы, были получены в одном из исследований. Женщинам в постменопаузе давали либо только фулвестрант, либо фулвестрант + бортезомиб. Через три месяца лечения были обнаружены улучшения в плане выживаемости без прогрессирования в группе, получавшей фулвестрант + бортезомиб, по сравнению с группой фулвестранта — 9 и 5,4 месяца соответственно. 
В другом рандомизированном исследовании II фазы фулвестрант использовался в комбинации с капецитабином как вторая линия терапии при ER+ Her2-(neu) мРМЖ. Было продемонстрировано, что при использовании данной комбинации медиана выживаемости без прогрессирования составляет 15 месяца, медиана общей выживаемости — 28 месяцев без существенного повышения токсичности терапии. Кроме того, исследователи сделали очень важный вывод, что по эффективности терапии комбинация «фулвестрант + капецитабин» не уступала комбинации «фулвестрант + ингибитор циклинзависимых киназ». А цена исследуемой комбинации была на порядок ниже.
В заключение выступления докладчик отметила, что фулвестрант представляет собой препарат с уникальным механизмом действия, отличным от других антиэстрогенов и SERM. Фулвестрант более эффективен, чем тамоксифен или ИА, в качестве терапии первой и второй линии у пациенток в постменопаузе с распространенным РМЖ, а также не приводит к развитию перекрестной резистентности с другими эндокринными препаратами, используемыми для лечения метастатического РМЖ, с наличием рецепторов к стероидным гормонам.
В настоящее время изучение фулвестранта продолжается. На сегодняшний день в мире проводится более 43 крупных исследований с изучением эффективности фулвестранта как в монорежиме, так и в комбинации с различными препаратами, в том числе у пациенток не только с распространенным раком молочной железы, но и с раком эндометрия и яичника.

Similar articles

Ovarian suppression in breast cancer management
Authors: Зотов А.С.
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

«Practical Oncology» Том 2, №1, 2019
Date: 2019.05.17
Categories: Oncology
Sections: Specialist manual
Authors: Г.В. БОНДАРЬ, д.м.н., профессор, академик АМН Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, зав. кафедрой онкологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, генеральный директор Донецкого областного противоопухолевого центра; И.Е. СЕДАКОВ, д.м.н., доцент кафедры онкологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, зав. отделом маммологии Донецкого областного противоопухолевого центра; В.Г. ШЛОПОВ, д.м.н., профессор, зав. отделом патоморфологии Центральной научно-исследовательской лаборатории Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" 8(212) 2007
Date: 2007.12.18
Categories: Obstetrics and gynecology, Oncology
Sections: Specialist manual
Authors: И.Е. Седаков, Донецкий областной противоопухолевый центр, ДонНМУ
"News of medicine and pharmacy" Маммология (298) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.06.01

Back to issue