Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.









International neurological journal Том 16, №5, 2020

Back to issue

Нейропротекторные эффекты Церебролизина при тромболизисе и тромбэктомии: научное обоснование и клиническое применение

Authors: Natan Bornstein
Tel-Aviv Faculty of Medicine/Neurology, Shaare-Zedek Medical Center, Brain Division, Tel- Aviv, Israel

Categories: Neurology

Sections: Medical forums

print version

Фармакологический профиль Церебролизина совершенствовался на протяжении многих лет, и были получены убедительные доказательства безопасности и эффективности данного препарата в острой и под-острой фазах инсульта. Доктор N. Bornstein в своем докладе сделал обзор наиболее важных результатов клинических исследований, проведенных на сего-дняшний день. В исследование CASTA, в проведении которого участвовал доктор N. Bornstein, были включены 1070 пациентов с острым ишемическим инсультом разной степени тяжести [1]. Пациентам в первые 12 часов после начала острого ишемического инсульта назначали Церебролизин в дозе 30 мл/сут, который продолжали применять в течение 10 дней. Комбинированная конечная точка (состоящая из mRS, NIHSS и индекса Бартел на 90-й день) исследования была нейтральной. Тем не менее дальнейший анализ продемонстрировал важные клинические результаты. Прежде всего, чем более легкой была степень инсульта, тем менее выраженным был наблюдаемый лечебный эффект. В то же время анализы результатов в подгруппах пациентов с более тяжелым инсультом (исходный показатель по NIHSS > 12 и > 17) продемонстрировали достоверный терапевтический эффект Церебролизина, что позволило говорить о потенциале данного препарата в поддержке ранней мобилизации пациентов, перенесших инсульт. Такое же явление наблюдалось при анализе безопасности. У пациентов, получавших Церебролизин (подгруппа NIHSS > 12), суммарный уровень смертности составил 10,5 % по сравнению с 20,2 % в группе плацебо (рис. 6).
Эти значимые результаты в отношении безопасности и эффективности позволяют предположить, что в будущих исследованиях следует изучить сочетание стандартных методов лечения (например, реканализации, ранней мобилизации и реабилитации) с применением Церебролизина. 
В дополнение к нарушениям физической активности и двигательных функций у пациентов с инсультом наблюдаются серьезные когнитивные, эмоциональные, коммуникационные и личностные изменения, которые часто приводят к депрессии. Этот нефизический компонент инвалидности часто игнорируется в клинике, несмотря на то, что он оказывает огромное влияние на качество жизни пациента после инсульта. Поэтому было важно выяснить, может ли Церебролизин способствовать улучшению восстановления пациентов, перенесших инсульт, в том числе вызывая уменьшение нарушений, отличных от физических. Целью исследования CARS было прояснение этого вопроса наряду с изучением влияния Церебролизина (в дозе 50 мл/сут в течение 21 дня) на восстановление двигательных функций [2]. Помимо подтверждения положительного эффекта Церебролизина на функциональное восстановление (шкалы ARAT, mRS, NIHSS, индекс Бартел) исследование продемонстрировало его достоверное влияние на снижение частоты депрессии среди пациентов основной группы по сравнению с группой плацебо (рис. 7).
В дополнение к этому благоприятному фармакологическому профилю в кокрановском обзоре шести исследований Церебролизина при сосудистой деменции было продемонстрировано его влияние на уменьшение когнитивных нарушений после инсульта при применении в дозах от 10 до 30 мл в сутки [3]. Безопасность Церебролизина была сопоставима с плацебо, что позволяет предположить благоприятное соотношение риска и пользы у пациентов с сосудистой деменцией легкой и средней степени. Резюмируя имеющиеся на сегодняшний день результаты всех исследований, в которых изучалось применение Церебролизина для лечения деменции, N. Bornstein предположил, что Церебролизин сочетает в себе симптоматическое действие с долгосрочными эффектами лечения. Он улучшает когнитивные функции на ранних стадиях болезни Альцгеймера (БА) при применении в более низких дозах (10–30 мл). В более высоких дозах (60 мл) Церебролизин улучшает поведенческие симптомы (на более поздних стадиях БА). Было показано, что при использовании вместе с симптоматическим лечением БА Церебролизин так же эффективен, как и ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ), и, кроме того, он был безопасным и хорошо переносился, в том числе и в сочетании с ИХЭ.
Важно отметить, что Церебролизин был эффективен как в стационарных, так и в амбулаторных условиях и как инъекционный препарат имел лучший комплайенс, чем препараты для перорального приема. Этот благоприятный фармакологический профиль Церебролизина, сочетающий улучшение функциональных результатов с улучшенным качеством жизни, способствовал началу нового исследования, инициатором которого выступил N. Bornstein, в медицинском центре «Шаарей-Цедек» в Тель-Авиве. Цель исследования — оценить эффективность Церебролизина в качестве дополнения к проведению тромболизиза и тромбэктомии, уделив основное внимание постинсультной депрессии и снижению когнитивных функций. В данное исследование будут включены до 50 пациентов, а пациенты основной группы будут получать Церебролизин в суточной дозе 30 мл в течение 7 дней. Когнитивные параметры будут оцениваться на 90-й день с помощью Монреальской когнитивной шкалы и гериатрической шкалы депрессии. Все пациенты будут получать стандартизированное пост-инсультное лечение.

 

Ответы на вопросы слушателей

Сессия вопросов и ответов началась с вопроса об оптимальном временном окне для назначения Церебролизина в контексте лечения острого инсульта и применения данного препарата в качестве дополнения к реканализационной терапии. Доктор Z. Poljakovic в своем ответе высказала предположение, что оптимальным является назначение Церебролизина как можно раньше, насколько это возможно, в том числе в машине скорой помощи. Она объяснила, что в исследовании, проводимом под ее руководством, Церебролизин вводили через 24 часа, а не раньше, лишь для того, чтобы убедиться, что реканализация действительно была неудачной. Однако в повседневной клинической практике имеющиеся доказательства свидетельствуют о том, что чем раньше начато лечение Церебролизином, тем более выражены его терапевтические преимущества для пациента.
В следующем вопросе доктор N.V. Ramani попросил обосновать назначение Церебролизина в случаях, когда rtPA нельзя использовать из-за позднего поступления пациента в отделение или из-за неприемлемости такого лечения. Доктор Z. Poljakovic ответила, что Церебролизин следует использовать в любом случае, независимо от статуса реканализации, поскольку его фармакологический профиль воздействует как на немедленные, так и на отсроченные компоненты сложных патофизиологических последствий инсульта. В частности, нейропротекторные, противовоспалительные и нейрорегенеративные свойства Церебролизина могут помочь в случаях, когда реканализационная терапия потерпела неудачу или была недоступна, как было указано в исследовании, представленном Z. Poljakovic.
Следующий вопрос касался возможности применения нейропротекторных препаратов для расширения терапевтического окна для rtPA. Например, использование Церебролизина в машине скорой помощи теоретически может обеспечить более безопасное введение альтеплазы в течение более продолжительного временного интервала, чем тот, который утвержден в настоящее время. Доктор Z. Poljakovic согласилась с этими рассуждениями. Мы часто теряем время на ожидание результатов диагностических методов, и, следовательно, идея использования Церебролизина до принятия решения о реканализационной терапии вполне оправдана. Однако расширение временного интервала для тромболизиса с использованием нейропротекторных препаратов требует соответствующих клинических данных, которые в настоящее время отсутствуют.
Доктору N. Bornstein был задан вопрос о том, какой стандарт для определения состояния коллатералей у пациента является наилучшим для применения в качестве критериев исключения и включения в исследования. В настоящее время наилучшим стандартом в этом случае является многофазная КТ-ангиография, поскольку она позволяет наиболее точно оценить коллатеральный кровоток у пациентов с инсультом. После более чем 30-летнего опыта клинических исследований в области нейропротекции мы понимаем, что основной проблемой была неудачная доставка препарата к месту его предполагаемого действия — зоне ишемической полутени. Таким образом, удовлетворительное состояние коллатералей является важным критерием включения в будущие исследования нейропротекторных препаратов.
N. Bornstein также прокомментировал расширение временного окна тромболизиса. В медицинском центре, где он работает, для определения, возможности применения позднего тромболизиса у конкретного пациента используется протокол для «инсульта пробуждения» с отличными результатами и без дополнительных проблем с безопасностью. Применение Церебролизина в качестве дополнения к этому протоколу приветствуется, поскольку он может обеспечить дополнительную пользу при применении протоколов позднего тромболизиса.
Следующий вопрос был адресован доктору Z. Poljakovic касательно применения mRS 0–3 вместо mRS 0–1 или 0–2, которые чаще используются в качестве точек отсечения для положительного функционального исхода в исследованиях инсульта. Z. Poljakovic отметила, что применение дихотомических шкал вместо порядкового подхода является вопросом исторического выбора, но этот выбор не обязательно является лучшим. Что следует считать хорошим результатом у пациентов, перенесших инсульт, — вопрос спорный. По мнению Z. Poljakovic, поскольку mRS 3 свидетельствует о том, что пациент способен самостоятельно передвигаться, это последняя точка на шкале mRS, четко связанная с улучшением качества жизни после лечения. Разница между mRS 3 и mRS 4 часто считается наибольшей с точки зрения качества жизни после инсульта. Это причина того, почему mRS 3 была использована в качестве положительной точки в исследовании, проводимом Z. Poljakovic. Доктор N. Bornstein подтвердил, что в настоящее время подход опроса пациента для оценки хорошего клинического исхода рассматривается в качестве необходимой смены парадигмы в лечении инсульта. Прислушиваться к тому, что пациент говорит о качестве своей жизни, важнее, чем просто проводить техническую оценку его статуса по шкале исходов.
Далее был задан вопрос о том, использовалась ли в исследовании доктора Z. Poljakovic ранняя реабилитация. Z. Poljakovic ответила, что у всех пациентов применялись стандартные протоколы лечения, однако не у всех ранняя реабилитация проводилась в медицинском центре, где она работает. Это зависело от состояния пациента при выписке: например, те пациенты, у которых отсутствовала способность к самообслуживанию, проходили реабилитацию в специализированном институте реабилитации.
Следующий вопрос затрагивал потенциальные проблемы безопасности лечения Церебролизином, если таковые имеются. N. Bornstein отметил, что на протяжении всех клинических исследований, завершенных к настоящему времени, ни в одном протоколе лечения не было указано каких-либо опасений касательно применения Церебролизина. Во всех рандомизированных клинических испытаниях профиль безопасности был идентичен профилю плацебо. Z. Poljakovic согласилась с этим утверждением и добавила, что работать с Церебролизином очень удобно, поскольку можно не беспокоиться о его безопасности при исследованиях в различных персонализированных протоколах, как того требует клиническая практика для каждого отдельного пациента.
Доктор Bornstein также прокомментировал раннюю реабилитацию как концепцию. Действующие руководства требуют проведения реабилитации у всех пациентов, кроме тяжелых, уже через 24 часа после развития инсульта. Данные исследования Lang (комбинация Церебролизина с rtPA) показывают, что добавление Церебролизина в очень раннем периоде может ускорить функциональное восстановление и обеспечить более раннюю реабилитацию (или раннюю мобилизацию). Это просто еще один аргумент в поддержку идеи использования тромболизиса вместе с Церебролизином.
Лекторы поблагодарили слушателей за активное участие и попросили их следить за дальнейшими новостями об исследованиях Церебролизина в различных клинических протоколах, включая комбинированную терапию, а также монотерапию для нейропротекции и восстановления после инсульта.

Bibliography

1. Stroke. 2012 Mar. № 43(3). Р. 630-6.

2. Cochrane Systematic Review. Intervention Version published: 31 January 2013. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008900.pub2

3. Stroke. 2016 Jan. № 47(1). Р. 151-9. 


Back to issue