Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal Том 16, №6, 2020

Back to issue

Stem cell technologies in the comprehensive treatment of autism spectrum disorders

Authors: Петрів Т.І.(1), Татарчук М.М.(1), Цимбалюк Ю.В.(1), Цимбалюк В.І.(2)
(1) — ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова НАМН України», м. Київ, Україна
(2) — Національна академія медичних наук України, м. Київ, Україна

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Розлади аутистичного спектра (РАС) є досить поширеною патологією, що діагностується у 1 % дітей і чинить значний вплив на життєдіяльність індивіда та його близьких. РАС на даному етапі є невиліковною хворобою, але рання діагностика і вчасно початі лікувально-реабілітаційні заходи можуть покращити розуміння особливих потреб пацієнта та допомогти з адаптацією в суспільстві. Велика кількість факторів асоційовані з ризиком розвитку РАС: низька вага дитини при народженні, немолодий вік батьків на момент зачаття, порушення метаболізму й автоімунні захворювання у матері (діабет, ожиріння), внутрішньоутробні інфекції, прийом вальпроєвої кислоти або інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, інтоксикація пестицидами. Часто у дітей з РАС зустрічаються порушення імунітету, шлунково-кишкові розлади та дисбактеріоз кишечника. Дослідження імунного статусу дітей із РАС підтвердили наявність патології щонайменше в половини з них, що відображається в патологічному цитокіновому профілі. Крім того, встановлений прямо пропорційний зв’язок між зростанням рівня прозапальних цитокінів і поглибленням порушень соціальної поведінки. Отримані також дані, що свідчать про активацію астроглії та мікроглії в пацієнтів з РАС. Зважаючи на особливості етіопатогенезу РАС, одним із перспективних методів лікування може бути клітинна терапія. Клітинні регенеративні технології є надзвичайно перспективними у лікуванні хронічних інвалідизуючих захворювань нервової системи, ефективні методи лікування яких на сьогодні відсутні. Дані численних in vitro, доклінічних і клінічних досліджень демонструють позитивний ефект від застосування мезенхімальних стовбурових клітин при низці захворювань, що мають нейроавтоімунну та нейродегенеративну складову. Даний огляд висвітлює сучасний стан проблеми лікування пацієнтів з розладами аутистичного спектра за допомогою регенеративних клітинних технологій.

Расстройства аутистического спектра (РАС) являются довольно распространенной патологией, которая диагностируется у 1 % детей и оказывает значительное влияние на жизнедеятельность индивида и его близких. РАС на данном этапе является неизлечимым заболеванием, но ранняя диагностика и своевременно начатые лечебно-реабилитационные мероприятия могут улучшить понимание особых потребностей пациента и помочь с адаптацией в обществе. Большое количество факторов ассоциированы с риском развития РАС: низкий вес ребенка при рождении, пожилой возраст родителей на момент зачатия, нарушения метаболизма и аутоиммунные заболевания у матери (диабет, ожирение), внутриутробные инфекции, прием вальпроевой кислоты или ингибиторов обратного захвата серотонина, интоксикация пестицидами. Часто у детей с РАС встречаются нарушения иммунитета, желудочно-кишечные расстройства и дисбактериоз кишечника. Исследования иммунного статуса детей с РАС подтвердили наличие патологии как минимум у половины из них, что отображается в патологическом цитокиновом профиле. Кроме того, установлена прямо пропорциональная связь между ростом уровня провоспалительных цитокинов и углублением нарушений социального поведения. Получены также данные, свидетельствующие об активации астроглии и микроглии у пациентов с РАС. Ввиду особенностей этиопатогенеза РАС одним из перспективных методов лечения может быть клеточная терапия. Клеточные регенеративные технологии являются чрезвычайно перспективными в лечении хронических инвалидизирующих заболеваний нервной системы, методы лечения которых в настоящее время отсутствуют. Данные многочисленных in vitro, доклинических и клинических исследований демонстрируют положительный эффект применения мезенхимальных стволовых клеток при ряде заболеваний, имеющих нейроаутоиммунную и нейродегенеративную составляющую. Данный обзор освещает современное состояние проблемы лечения пациентов с расстройствами аутистического спектра с помощью регенеративных клеточных технологий.

Autism spectrum disorders (ASD) is a common patho­logy diagnosed in 1 % of children, it has a significant impact on the life of patients and their relatives. ASD is an incurable disease nowadays, but early diagnosis and timely treatment and rehabilitation can improve understanding of the patient’s special needs and help with adaptation in society. A large number of factors are associated with the risk of developing ASD: low birth weight, older parents, metabolic disorders and autoimmune diseases in mother (diabetes, obesity), intrauterine infections, taking valproic acid or serotonin reuptake inhibitors, pesticide poisoning. Immune diseases, gastrointestinal disorders and intestinal dysbacteriosis are common in children with ASD. Studies of the immune status of children with ASD have confirmed the presence of pathology in at least half of them that is reflected in the pathological cytokine profile. In addition, there is a directly proportional relationship between an increase in proinflammatory cytokines and the deepening of social behavior disorders. Evidence for activation of astroglia and microglia in patients with ASD was also obtained. Given the peculiarities of the etiopathogenesis of ADS, one of the promising treatments may be cell therapy. Stem cells regenerative technologies are extremely promising in the treatment of chronic debilitating diseases of the nervous system, the effective treatment of which is currently lacking. Data from numerous in vitro, preclinical and clinical studies show a positive effect from the use of mesenchymal stem cells in a number of diseases with neuroautoimmune and neurodegenerative components. This review considers the current state of the problem of treating patients with autism spectrum disorders using regenerative stem cells technologies.


Keywords

розлади аутистичного спектра; регенеративні клітинні технології; мезенхімальні стовбурові клітини; огляд

расстройства аутистического спектра; регенеративные клеточные технологии; мезенхимальные стволовые клетки; обзор

autism spectrum disorders; regenerative stem cell technologies; mesenchymal stem cells; review


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Наказ Міністерства охорони здоров’я України 15.06.2015 № 341. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації. Розлади аутистичного спектра (розлади загального розвитку).

2. Famitafreshi H., Karimian M. Overview of the Recent Advances in Pathophysiology and Treatment for Autism. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2018. № 17(8). Р. 590-594. doi: 10.2174/1871527317666180706141654.

3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. 2013. https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596

4. Vuong H.E., Hsiao E.Y. Emerging Roles for the Gut Microbiome in Autism Spectrum Disorder. Biol. Psychiatry. 2017. № 81(5). Р. 411-423. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.08.024.

5. Marler S., Ferguson B.J., Lee E.B. et al. Brief Report: Whole Blood Serotonin Levels and Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder. J. Autism. Dev. Disord. 2016. № 46(3). Р. 1124-1130. doi: 10.1007/s10803-015-2646-8.

6. Gesundheit B., Ashwood P., Keating A., Naor D., Melamed M., Rosenzweig J.P. Therapeutic properties of mesenchymal stem cells for autism spectrum disorders. Med. Hypotheses. 2015. № 84(3). Р. 169-177. doi: 10.1016/j.mehy.2014.12.016.

7. Kordulewska N.K., Kostyra E., Piskorz-Ogórek K. et al. Serum cytokine levels in children with spectrum autism disorder: Differences in pro- and anti-inflammatory balance. J. Neuroimmunol. 2019. № 337. Р. 57-66. doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.577066.

8. Kordulewska N.K., Kostyra E., Chwała B. et al. A novel concept of immunological and allergy interactions in autism spectrum disorders: Molecular, anti-inflammatory effect of osthole. Int. Immunopharmacol. 2019. № 72. Р. 1-11. doi: 10.1016/j.intimp.2019.01.058.

9. Xu N., Li X., Zhong Y. Inflammatory cytokines: potential biomarkers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders. Mediators Inflamm. 2015. 2015. 531518. doi: 10.1155/2015/531518.

10. Vargas D.L., Nascimbene C., Krishnan C., Zimmerman A.W., Pardo C.A. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Annals of neurology. 2005. № 57(1). Р. 67-81. https://doi.org/10.1002/ana.20315

11. Giunti D., Parodi B., Usai C., Vergani L., Casazza S., Bruz-zone S., Mancardi G., Uccelli A. Mesenchymal stem cells shape microglia effector functions through the release of CX3CL1. Stem. cells (Dayton, Ohio). 2012. № 30(9). Р. 2044-2053. https://doi.org/10.1002/stem.1174

12. Abrahams B.S., Geschwind D.H. Connecting genes to brain in the autism spectrum disorders. Archives of neurology. 2010. № 67(4). Р. 395-399. doi: 10.1001/archneurol.2010.47.

13. Liu Q., Chen M.X., Sun L., Wallis C.U., Zhou J.S., Ao L.J., Li Q., Sham P.C. Rational use of mesenchymal stem cells in the treatment of autism spectrum disorders. World journal of stem cells. 2019. № 11(2). Р. 55-72. https://doi.org/10.4252/wjsc.v11.i2.55

14. Wong C.C., Meaburn E.L., Ronald A., Price T.S., Jeffries A.R., Schalkwyk L.C., Plomin R., Mill J. Methylomic analysis of monozygotic twins discordant for autism spectrum disorder and related behavioural traits. Molecular psychiatry. 2014. № 19(4). Р. 495-503. https://doi.org/10.1038/mp.2013.41

15. Ding D.C., Chang Y.H., Shyu W.C., Lin S.Z. Human umbilical cord mesenchymal stem cells: a new era for stem cell therapy. Cell Transplant. 2015. № 24(3). Р. 339-347. doi: 10.3727/096368915X686841.

16. Lee H., Yun S., Kim I.S. et al. Human fetal brain-derived neural stem/progenitor cells grafted into the adult epileptic brain restrain seizures in rat models of temporal lobe epilepsy. PLoS One. 2014. № 9(8). e104092. Published 2014 Aug 8. doi: 10.1371/journal.pone.0104092.

17. Suman S., Domingues A., Ratajczak J., Ratajczak M.Z. Potential Clinical Applications of Stem Cells in Regenerative Medicine. Adv. Exp. Med. Biol. 2019. № 1201. Р. 1-22. doi: 10.1007/978-3-030-31206-0_1.

18. Teshigawara R., Cho J., Kameda M., Tada T. Mechanism of human somatic reprogramming to iPS cell. Lab. Invest. 2017. № 97(10). Р. 1152-1157. doi: 10.1038/labinvest.2017.56.

19. Ohnuki M., Takahashi K. Present and future challenges of induced pluripotent stem cells. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2015. № 370(1680). Р. 201-206. doi: 10.1098/rstb.2014.0367.

20. Viswanathan S., Shi Y., Galipeau J. et al. Mesenchymal stem versus stromal cells: International Society for Cell & Gene Therapy (ISCT®) Mesenchymal Stromal Cell committee position statement on nomenclature. Cytotherapy. 2019. № 21(10). Р. 1019-1024.

21. Horwitz E.M., Le Blanc K., Dominici M., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F.C. et al. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2005. № 7. Р. 393-395. https://doi.org/10.1080/14653240500319234

22. Mushahary D., Spittler A., Kasper C., Weber V., Charwat V. Isolation, cultivation, and characterization of human mesenchymal stem cells. Cytometry A. 2018. № 93(1). Р. 19-31. doi: 10.1002/cyto.a.23242.

23. Naji A., Eitoku M., Favier B., Deschaseaux F., Rouas-Freiss N., Suganuma N. Biological functions of mesenchymal stem cells and clinical implications. Cell. Mol. Life Sci. 2019. № 76(17). Р. 3323-3348. doi: 10.1007/s00018-019-03125-1.

24. Samsonraj R.M., Raghunath M., Nurcombe V., Hui J.H., van Wijnen A.J., Cool S.M. Concise Review: Multifaceted Characterization of Human Mesenchymal Stem Cells for Use in Regenerative Medicine. Stem. Cells Transl. Med. 2017. № 6(12). Р. 2173-2185. doi: 10.1002/sctm.17-012.

25. Li H., Ghazanfari R., Zacharaki D., Lim H.C., Scheding S. Isolation and characterization of primary bone marrow mesenchymal stromal cells. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016. № 1370(1). Р. 109-118. doi: 10.1111/nyas.13102.

26. Galipeau J., Sensébé L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell. 2018. № 22(6). Р. 824-833. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.004.

27. Schmelzer E., McKeel D.T., Gerlach J.C. Characterization of Human Mesenchymal Stem Cells from Different Tissues and Their Membrane Encasement for Prospective Transplantation Therapies. Biomed. Res. Int. 2019. Vol. 2019. № 3. doi: 10.1155/2019/6376271.

28. Rybachyk O.A., Pivneva T.A. Prospects of the use of me-senchymal and neuromesenchymal stem cells. Neurophysiology. 2013. № 45(5–6). Р. 477-494. doi.org/10.1007/s11062-013-9397-y

29. Sullivan R., Dailey T., Duncan K., Abel N., Borlongan C.V. Peripheral Nerve Injury: Stem Cell Therapy and Peripheral Nerve Transfer. Int. J. Mol. Sci. 2016. № 17(12). Р. 2101. doi: 10.3390/ijms17122101. PMID: 27983642; PMCID: PMC5187901.

30. Spejo A.B., Carvalho J.L., Goes A.M., Oliveira A.L. Neuroprotective effects of mesenchymal stem cells on spinal motoneurons following ventral root axotomy: synapse stability and axonal regeneration. Neuroscience. 2013. № 250. Р. 715-732. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.07.043.

31. Pramanik S., Sulistio Y.A., Heese K. Neurotrophin Signaling and Stem Cells-Implications for Neurodegenerative Diseases and Stem Cell Therapy. Mol. Neurobiol. 2017. № 54(9). Р. 7401-7459. doi: 10.1007/s12035-016-0214-7.

32. Sirerol-Piquer M.S., Belenguer G., Morante-Redolat J.M., Duart-Abadia P., Perez-Villalba A., Fariñas I. Physiological Interactions between Microglia and Neural Stem Cells in the Adult Subependymal Niche. Neuroscience. 2019. № 405. Р. 77-91. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.01.009.

33. Denu R.A., Hematti P. Effects of Oxidative Stress on Me-senchymal Stem Cell Biology. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. 2016. 2989076. doi: 10.1155/2016/2989076.

34. Zhang L., Issa Bhaloo S., Chen T., Zhou B., Xu Q. Role of Resident Stem Cells in Vessel Formation and Arteriosclerosis. Circ. Res. 2018. № 122(11). Р. 1608-1624. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313058.

35. Gruchot J., Weyers V., Göttle P. et al. The Molecular Basis for Remyelination Failure in Multiple Sclerosis. Cells. 2019. № 8(8). Р. 825. Published 2019 Aug 3. doi: 10.3390/cells8080825.

36. De Miguel M.P., Fuentes-Julián S., Blázquez-Martínez A. et al. Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications. Curr. Mol. Med. 2012. № 12(5). Р. 574-591. doi: 10.2174/156652412800619950.

37. Rameshwar P., Moore C.A., Shah N.N., Smith C.P. An Update on the Therapeutic Potential of Stem Cells. Methods Mol. Biol. 2018. № 1842. Р. 3-27. doi: 10.1007/978-1-4939-8697-2_1.

38. Meisel R., Zibert A., Laryea M., Göbel U., Däubener W., Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation. Blood. 2004. № 103(12). Р. 4619-4621. doi: 10.1182/blood-2003-11-3909.

39. Zhang Z., Huang S., Wu S. et al. Clearance of apoptotic cells by mesenchymal stem cells contributes to immunosuppression via PGE2. EBioMedicine. 2019. № 45. Р. 341-350. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.06.016.

40. Zafranskaya M., Nizheharodava D., Yurkevich M. et al. PGE2 contributes to in vitro MSC-mediated inhibition of non-specific and antigen-specific T cell proliferation in MS patients. Scand. J. Immunol. 2013. № 78(5). Р. 455-462. doi: 10.1111/sji.12102.

41. Ma S., Xie N., Li W., Yuan B., Shi Y., Wang Y. Immunobio-logy of mesenchymal stem cells. Cell. Death Differ. 2014. № 21(2). Р. 216-225. doi: 10.1038/cdd.2013.158.

42. Gao F., Chiu S.M., Motan D.A., Zhang Z., Chen L., Ji H.L., Tse H.F., Fu Q.L., Lian Q. Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects. Cell. Death Dis. 2016. № 7. e2062. doi: 10.1038/cddis.2015.327.

43. Aggarwal S., Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood. 2005. № 105. Р. 1815-1822. doi: 10.1182/blood-2004-04-1559.

44. Ha S., Park H., Mahmood U., Ra J.C., Suh Y.H., Chang K.A. Human adipose-derived stem cells ameliorate repetitive behavior, social deficit and anxiety in a VPA-induced autism mouse model. Behav. Brain Res. 2017. № 317. Р. 479-484. doi: 10.1016/j.bbr.2016.10.004.

45. Gobshtis N., Tfilin M., Wolfson M., Fraifeld V.E., Turgeman G. Transplantation of mesenchymal stem cells reverses beha-vioural deficits and impaired neurogenesis caused by prenatal exposure to valproic acid. Oncotarget. 2017. № 8. Р. 17443-17452. doi: 10.18632/oncotarget.15245.

46. Ellegood J., Crawley J.N. Behavioral and Neuroanatomical Phenotypes in Mouse Models of Autism. Neurotherapeutics. 2015. № 12. Р. 521-533. doi: 10.1007/s13311-015-0360-z.

47. Uccelli A., Milanese M., Principato M.C. et al. Intravenous mesenchymal stem cells improve survival and motor function in experimental amyotrophic lateral sclerosis. Mol. Med. 2012. № 18(1). Р. 794-804. Published 2012 Jul 18. doi: 10.2119/molmed.2011.00498.

48. Van Velthoven C.T., Kavelaars A., van Bel F., Heijnen C.J. Mesenchymal stem cell treatment after neonatal hypoxic-ischemic brain injury improves behavioral outcome and induces neuronal and oligodendrocyte regeneration. Brain. Behav. Immun. 2010. № 24(3). Р. 387-393. doi: 10.1016/j.bbi.2009.10.017.

49. Segal-Gavish H., Karvat G., Barak N., Barzilay R., Ganz J., Edry L., Aharony I., Offen D., Kimchi T. Mesenchymal Stem Cell Transplantation Promotes Neurogenesis and Ameliorates Autism Related Behaviors in BTBR Mice. Autism Res. 2016. № 9. Р. 17-32. doi: 10.1002/aur.1530.

50. Perets N., Segal-Gavish H., Gothelf Y., Barzilay R., Barhum Y., Abramov N., Hertz S., Morozov D., London M., Offen D. Long term beneficial effect of neurotrophic factors-secreting mesenchymal stem cells transplantation in the BTBR mouse model of autism. Behav. Brain. Res. 2017. № 331. Р. 254-260. doi: 10.1016/j.bbr.2017.03.047.

51. Lv Y.T., Zhang Y., Liu M., Qiuwaxi J.N., Ashwood P., Cho S.C., Huan Y., Ge R.C., Chen X.W., Wang Z.J., Kim B.J., Hu X. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J. Transl. Med. 2013. № 11. Р. 196. doi: 10.1186/1479-5876-11-196.

52. Riordan N.H., Hincapié M.L., Morales I. et al. Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels. Stem. Cells Transl. Med. 2019. № 8(10). Р. 1008-1016. doi: 10.1002/sctm.19-0010.

53. Dawson G., Sun J.M., Davlantis K.S., Murias M., Franz L., Troy J., Simmons R., Sabatos-DeVito M., Durham R., Kurtzberg J. Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial. Stem. Cells Transl. Med. 2017. № 6. Р. 1332-1339. doi: 10.1002/sctm.16-0474.

54. Sharma A., Gokulchandran N., Sane H., Nagrajan A., Paranjape A., Kulkarni P., Shetty A., Mishra P., Kali M., Biju H., Badhe P. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy for autism: an open label proof of concept study. Stem. Cells Int. 2013. № 2013. 623875. doi: 10.1155/2013/623875.

55. Lalu M.M., McIntyre L., Pugliese C. et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS One. 2012. № 7(10). e47559. doi: 10.1371/journal.pone.0047559.

56. Weitlauf A.S., McPheeters M.L., Peters B. et al. Therapies for Children with Autism Spectrum Disorder: Behavioral Interventions Update [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2014. (Comparative Effectiveness Review, No. 137). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK241444/

Similar articles

The possibility of stem cells application in kidney transplantation: experimental studies (literature review)
Authors: Вороняк О.С., Зограб’ян Р.О.
Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова, м. Київ, Україна

"Kidneys" Том 9, №4, 2020
Date: 2020.12.18
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual
Problems of Somatic Pathology in Children with Autistic Spectrum Disorders
Authors: Pakulova-Trotska Yu.V., Niankovskyi S.L. - Lviv National Medical University named after Danylo Halytskyi, Lviv, Ukraine
"Child`s Health" 1 (69) 2016
Date: 2016.04.13
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
Fibrin biomatrix as an environment for viability support, direct differentiation and transplantation for neuronal progenitors of different origin
Authors: Олексенко Н.П.
ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова Національної академії медичних наук України», м. Київ, Україна

International neurological journal №3 (105), 2019
Date: 2019.06.22
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Application of cellular technologies in the treatment of the femoral head avascular necrosis
Authors: Зазірний І.М.(1), Семенів І.П.(1), Климовицький В.Г.(2), Андреєв А.(3)
(1) — Клінічна лікарня «Феофанія» ДУС, м. Київ, Україна
(2) — Донецький науково-дослідний інститут травматології та ортопедії, м. Лиман, Україна
(3) — Університетська багатопрофільна лікарня активного лікування «Свята Анна», м. Софія, Болгарія

"Тrauma" Том 21, №3, 2020
Date: 2020.07.30
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual

Back to issue