Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" №14 (737), 2020

Back to issue

Небиар® Плюс (небиволол/гидрохлортиазид) — рациональная комбинированная терапия артериальной гипертензии, сопровождающейся тахикардией

Authors: Татьяна Чистик 

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

На сегодняшний день артериальная гипертензия (АГ) остается одним из наиболее распространенных заболеваний во всем мире, в том числе в Украине. Согласно результатам эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране, данной патологией страдает около 31,5 % взрослого населения [1]. Среди них около 30 % имеют АГ с тахикардией (частота сердечных сокращений (ЧСС) превышает 80 уд/мин) [2]. В ходе эпидемиологических исследований установлено, что повышенная частота сердечных сокращений у пациентов с АГ является независимым фактором риска, увеличивающим общую смертность, частоту внезапной сердечной смерти и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как в общей популяции [4, 5], так и у отдельных категорий больных [6–8].
Результаты 36-летнего наблюдения за 4530 участниками Фрамингемского исследования с нелеченой АГ (уровень систолического или диастолического АД ≥ 140 и 90 мм рт.ст. соответственно) свидетельствовали о том, что независимо от пола и возраста с увеличением ЧСС в покое прогрессивно увеличивалась как общая, так и сердечно-сосудистая смертность. При увеличении ЧСС на каждые 40 уд/мин отношение шансов (ОШ) смерти от осложнений ССЗ составляло 1,68 и 1,70, а ОШ смерти от любой причины — 2,14 и 2,18 соответственно для мужчин и женщин [8]. Причем положительная связь между ЧСС и осложнениями ССЗ сохранялась даже после исключения случаев преждевременной смерти, зарегистрированных в течение первых лет наблюдения, которые могли быть связаны с нераспознанными в начале исследования скрытыми формами сердечной недостаточности (СН) или других хронических заболеваний. Последнее подтверждает, что ЧСС является не только маркером тяжести заболевания, но и независимым предиктором фатальных исходов при АГ [8, 9].
Аналогичные результаты получены в ходе выполнения других исследований, включавших как больных АГ, так и лиц с предгипертонией [10]. Так, высокая ЧСС в покое (≥ 80 уд/мин) у лиц с предгипертонией ассоциировалась с 1,5-кратным увеличением смертности от всех причин даже после поправки на другие факторы риска [11].
Это получило отражение в последней редакции ESH/ESC (2018) по ведению больных с АГ, в которой высокая ЧСС отнесена к специфическим факторам риска артериальной гипертензии, наряду с полом (у мужчин риск больше, чем у женщин), курением, наследственностью, сахарным диабетом, ожирением, ранней менопаузой и другими факторами. Для лечения пациентов с АГ и тахикардией ESH/ESC (2018) рекомендует применение комбинированной антигипертензивной терапии [12].
Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии (ESH/ESC, 2018): фокус на комбинированную антигипертензивную терапию
Важным инструментом, определяющим подходы к лечению АГ в широкой врачебной практике, являются регулярно обновляемые международные рекомендации, посвященные этому вопросу. В 2018 г. опубликованы несколько подобных документов, созданных авторитетными группами экспертов. В первую очередь это рекомендации Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов по лечению АГ (ESH/ESC, 2018) и ASH/ISH, 2017 [12, 13].
К числу наиболее актуальных особенностей этих рекомендаций можно отнести необходимость повторного измерения офисного и внеофисного АД с использованием СМАД и/или домашнего самоконтроля для диагностики артериальной гипертензии в тех случаях, когда это удобно и экономически оправданно. Первичной целью в лечении АГ является снижение максимального риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленный период. Ее достижение требует контроля АД, а также коррекции всех обратимых факторов риска. АД следует снижать по крайней мере до < 140/90 мм рт.ст. и более низких значений, если переносятся, у всех больных АГ [12].
Антигипертензивную терапию рекомендуется начинать с комбинации двух лекарственных препаратов, предпочтительно в виде фиксированной комбинации, уже на этапе стартовой терапии. В первую очередь такая терапия показана пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, имеющим АГ 2-й или 3-й степени, и/или при наличии трех факторов риска и более с субклиническим поражением органов-мишеней, имеющим сахарный диабет, метаболический синдром, ЧСС > 80 уд/мин, а также ассоциированные клинические состояния [14]. Кроме того, применение комбинированной антигипертензивной терапии обосновано у пациентов низкого/умеренного риска при неэффективности начальной монотерапии, повышении АД более 160/100 мм рт.ст., резистентной АГ [15].
Неоспоримыми преимуществами комбинированной антигипертензивной терапии является возможность одновременного влияния на несколько патогенетических механизмов формирования и прогрессирования АГ, что способствует достижению целевого уровня АД невысокими дозами обоих лекарственных средств, при меньшем количестве побочных эффектов. Назначение комбинированной антигипертензивной терапии позволяет избежать эффекта «ускользания», обеспечивает наиболее действенную органопротекцию и позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений [16]. Кроме того, комбинированное использование антигипертензивных препаратов позволяет уменьшить стоимость лечения, частоту приема препаратов, количество посещений врача, времени, необходимого для подбора эффективного режима, что значительно повышает приверженность пациента к лечению и, таким образом, улучшает клинические исходы [17].
На сегодняшний день, с точки зрения благоприятного сочетания фармакологических свойств препаратов, для пациентов с АГ в качестве терапии 1-й линии эксперты ESH/ESC (2018) и ASH/ISH (2017)  [12, 13] рекомендуют следующие комбинации: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) + диуретик; блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) + диуретик; блокатор кальциевых каналов (БКК) + диуретик; иАПФ + БКК; β-адреноблокатор + диуретик. Подчеркивается, что назначение последней комбинации для лечения АГ имеет особое значение в таких клинических ситуациях, как стенокардия, тахиаритмия, высокая ЧСС, у пациентов после инфаркта миокарда, у больных сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса, а также в качестве альтернативы иАПФ и БРА у молодых женщин, планирующих беременность или находящихся в репродуктивном возрасте [12, 13].
Среди препаратов группы β-адреноблокаторов эксперты рекомендуют делать выбор в пользу вазодилатирующих β-адреноблокаторов — небиволола, карведилола, целипролола. Их комбинация с тиазидными диуретиками наиболее эффективна при АГ с тахикардией, причем даже у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Это объясняется тем фактом, что небиволол, карведилол, целипролол, в отличие от атенолола и бисопролола, являются метаболически нейтральными [19].
Комбинация селективного блокатора β-адренорецепторов (небиволол) и тиазидного диуретика (ГИДРОХЛОРТИАЗИД) — рациональный выбор терапии артериальной гипертензии, сопровождающейся тахикардией
Комбинация вазодилатирующего β-блокатора и тиазидного диуретика отвечает требованиям рациональности при АГ, сопровождающейся высокой частотой сердечных сокращений. Среди β-адреноблокаторов наибольший интерес представляет небиволол, имеющий максимально высокий индекс β-селективности — 1 : 300, что выгодно отличает его от других препаратов этой группы. У бисопролола этот показатель равен 1 : 75, у бетаксолола — 1 : 35–40, у метопролола — 1 : 25–80 и у атенолола — 1 : 15–35 [21].
Небиволол — рацемат, состоящий из 2 энантиомеров: SRRR (D-небиволол) и RSSS (L-небиволол). D-энантиомер выступает конкурентным и селективным блокатором β1-адренорецепторов, L-энантиомер обладает мягкими вазодилатирующими свойствами за счет метаболического взаимодействия с L-аргинином и оксидом азота [20]. Сочетание двух механизмов действия — антагониста β-адренорецепторов и NO-опосредованной вазодилатации усиливает эффективность препарата в отношении снижения артериального давления [19]. Кроме того, подтверждены антиоксидантные свойства небиволола, а также доказано отсутствие негативного влияния препарата и даже его благоприятное действие на углеводный и липидный обмен. Эти свойства отличают небиволол от других β-блокаторов без вазодилатирующего эффекта (атенолола, метопролола, бисопролола). Вазодилатирующие свойства небиволола реализуются по L-аргинин-NO-зависимому пути, в отличие от других β-блокаторов, например лабеталола, карведилола и бусиндолола, вазодилатирующие свойства которых реализуются через антагонизм к α1-адренорецепторам [19].
В клинических исследованиях [22–24] показано, что терапия небивололом в дозе 5 мг/сут оказывает выраженный антигипертензивный эффект у 59–75 % пациентов с артериальной гипертензией. При его применении снижение максимальных значений АД и скорости повышения систолического АД наблюдалось в утренние часы, что особенно важно в плане уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ [25].
Под влиянием антигипертензивной терапии небивололом наблюдается тенденция к уменьшению индекса массы миокарда левого желудочка, отмечается снижение общего периферического сопротивления сосудов, что свидетельствует о вазодилатирующих свойствах этого препарата, не характерных для других представителей β-адреноблокаторов.
Интересные с позиций клинической фармакологии данные получены Г.В. Дзяк [26]: применение небиволола в дозе 5 мг/сут на протяжении 4 недель приводит к улучшению вегетативного баланса сердечной деятельности как за счет ослабления симпатического влияния, так и путем повышения парасимпатического тонуса. Наряду с этим исследователи отмечают, что небиволол в достаточной степени значимо (на 13 %) снижает максимальную частоту сердечных сокращений (при стабильных величинах средней и минимальной ЧСС за сутки), что значительно снижает летальность среди пациентов.
Нельзя не отметить и тот факт, что активность небиволола проявляется и в увеличении сердечного выброса, сопровождаемого повышением величин конечно-диастолического и конечно-систолического объема левого желудочка. Это, в свою очередь, еще раз подтверждает вазодилатирующий эффект препарата, опосредуемый индукцией синтеза эндогенного фактора релаксации — NO. Важно и то обстоятельство, что небиволол оказывает определенное антиаритмическое действие у больных с эссенциальной АГ и постинфарктным кардиосклерозом посредством снижения частоты как суправентрикулярных, так и желудочковых экстрасистол [26]. Такое позитивное влияние небиволола авторы связывают с улучшением адаптации миокарда к физической нагрузке и эффективной профилактикой ишемии.
Поскольку нарушение микроциркуляции является ключевым механизмом в повышении периферического сопротивления при АГ, ряд авторов [27–30] исследовали динамику кровотока в микроциркуляторном русле в ответ на изменения системного АД на фоне фармакотерапии АГ, включающей применение небиволола. Установлено, что у больных с АГ и гиперемическим типом микроциркуляции под влиянием терапии небивололом существенно снижается исходно повышенный показатель микроциркуляции с одновременным увеличением (на 15 %) индекса эффективности микроциркуляции [27]. Более того, полученные в данном клиническом исследовании результаты свидетельствуют об эффективности небиволола и в плане увеличения (на 23 %) амплитуды низкочастотных колебаний кровотока путем повышения миогенного тонуса артериол и прекапиллярных сфинктеров, что, в свою очередь, сопровождается снижением притока крови в микроциркуляторное русло и является благоприятным фактором для гиперемического типа микроциркуляции, обусловливающим уменьшение проявлений гиперемии и исчезновение спазма приносящих микрососудов.
Убедительным доказательством эффективности небиволола у больных с АГ послужили также результаты тестов на вазоконстрикцию (дыхательная проба Вальсальвы) и на вазодилатацию (окклюзионная проба), указывающие на существенное снижение (на 11 %) разницы между исходной и минимальной скоростью кровотока, что еще раз свидетельствует о вазодилатирующем действии препарата [27, 28]. Результаты исследования этих же авторов по оценке влияния препарата на гемодинамику у больных с АГ убедительно доказали его способность снижать количество активирующихся тромбоцитов и подавлять их функциональную активность, а также вызывать стабильное уменьшение относительного среднего размера агрегатов как при спонтанной агрегации, так и при агрегации, индуцированной низкими дозами АДФ.
Немаловажное клиническое значение имеют выявленные в недавних исследованиях преимущества небиволола в отношении метаболического профиля, а именно: снижение уровня липидов сыворотки крови, повышение чувствительности к инсулину и отсутствие новых случаев развития сахарного диабета при приеме этого препарата. Такие преимущества отмечаются и при его применении у пациентов с метаболическим синдромом, который часто встречается у больных с артериальной гипертензией [19].
Для усиления антигипертензивного эффекта и достижения контроля АД небиволол комбинируется с тиазидным диуретиком — гидрохлортиазидом [12, 13]. Гидрохлортиазид влияет на почечные тубулярные механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение ионов натрия и хлорида в приблизительно равных количествах. Снижение артериального давления при его применении осуществляется за счет уменьшения объема циркулирующей крови, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих лекарственных средств и усиления депрессорного влияния на ганглии [30].
При совместном применении небиволола и гидрохлортиазида не только усиливается антигипертензивное действие, но и нейтрализуется ряд побочных эффектов, присущих обоим препаратам. Небиволол, будучи активным антигипертензивным препаратом, может вызывать задержку натрия и повышение тонуса периферических сосудов, что ослабляет его антигипертензивную эффективность. Назначение гидрохлортиазида, механизм действия которого связан с мочегонным и вазодилатирующим действием, приводит к выведению жидкости из организма с потерей натрия и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что позволяет усилить действие небиволола, а также предотвратить или по крайней мере уменьшить негативные реакции, возникающие при его назначении. Небиволол, в свою очередь, подавляя активность симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, усиливает антигипертензивное действие гидрохлортиазида и уменьшает выраженность нежелательных побочных реакций, связанных с его действием. Есть данные, что β-блокаторы препятствуют развитию гипокалиемии, возникающей при применении мочегонных препаратов [31].
Небиар® Плюс (корпорация «Артериум», Украина) — эффективный и безопасный контроль АД у пациентов с АГ и тахикардией
Небиар® Плюс таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/12,5 мг, производства АТ «Киевмедпрепарат» (корпорация «Артериум») представляет собой фиксированную комбинацию 5 мг небиволола, селективного антагониста β-рецепторов, и 12,5 мг гидрохлортиазида, тиазидного диуретика. Комбинация этих препаратов имеет аддитивный антигипертензивный эффект и снижает артериальное давление в большей степени, чем небиволол, что позволяет достичь целевого АД у большего количества пациентов. При этом данная комбинация является метаболически нейтральной и экономически доступной широкому кругу населения, страдающего АГ. Эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации небиволол/гидрохлортиазид (Небиар® Плюс) доказана в ряде клинических исследований [32, 33].
В исследовании, проведенном E. Malacco et al. (2008) с участием 233 пациентов с артериальной гипертензией, сравнивалась эффективность небиволола и комбинации небиволол/гидрохлортиазид, а также их влияние на углеводный и липидный профиль. После полного клинически-лабораторного обследования пациентам был назначен небиволол в дозе 5 мг/день. Через 1 месяц тем участникам исследования, у которых не нормализовался уровень АД, был дополнительно назначен гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг в день. Спустя еще месяц тем пациентам, у которых АД не нормализовалось, доза небиволола увеличивалась до 10 мг, далее к нему добавляли гидрохлортиазид в дозе 25 мг в день. Все участники исследования проходили полное клинически-лабораторное обследование 1 раз в месяц в течение последующих 5 месяцев [32].
Результаты исследования показали (рис. 1), что назначение небиволола 5 мг в день позволяет достичь целевого АД у 74 % пациентов, небиволола 10 мг — у 80 %, небиволола 5 мг/гидрохлортиазида 12,5 мг — у 81 % и небиволола 10 мг/гидрохлортиазида 25 мг — у 88 % больных.
По мнению автора, это свидетельствует о том, что комбинация небиволол/гидрохлортиазид обеспечивает более эффективное снижение и контроль АД по сравнению с небивололом.
При определении уровня глюкозы, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности [32] до и после проведенного лечения отмечалось снижение уровня глюкозы на 26 %. Значимых изменений других лабораторных показателей выявлено не было.
В другом исследовании E. Malacco et al. (2010) изучалась эффективность и безопасность комбинации небиволола с гидрохлортиазидом при лечении артериальной гипертензии у пожилых лиц и пациентов с диабетом в реальной клинической практике [33]. Для анализа были отобраны данные лиц пожилого возраста (> 70 лет), а также пациентов с сахарным диабетом второго типа, принимавших участие в пяти неинтервенционных исследованиях, продолжавшихся не менее 12 недель, и получавших комбинацию 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлортиазида (всего 86 пациентов). Положительным ответом на лечение считалось снижение систолического артериального давления не менее чем на 20 мм рт.ст. и/или диастолического АД не менее чем на 10 мм рт.ст.
При применении данной комбинации отмечено выраженное и статистически достоверное снижение систолического (–22,5 ± 13,5 мм рт.ст.; p < 0,0001) и диастолического (–11,8 ± 7,9 мм рт.ст.; p < 0,0001) АД по сравнению с исходными уровнями. Положительный ответ на лечение отмечен у 81,4 % пациентов (в т.ч. у 75 % лиц пожилого возраста и у 83,3 % пациентов с сахарным диабетом). При этом никаких клинически значимых изменений лабораторных показателей выявлено не было (рис. 2).
Таким образом, результаты исследования продемонстрировали, что назначение пациентам с АГ комбинации небиволол 5 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг эффективно в достижении целевого уровня АД и имеет нейтральное влияние на метаболизм липидов и глюкозы.
При избыточном снижении АД пациенты, принимающие Небиар® Плюс, могут быть переведены на лечение препаратом Небиар® (небиволол 5 мг). При прогрессировании АГ лечение артериальной гипертензии должно включать назначение тройной комбинации. Эксперты рекомендуют использовать утром фиксированную комбинацию небиволол/гидрохлортиазид (Небиар® Плюс), вечером — иАПФ или БРА.

Выводы

В Украине артериальной гипертензией страдает около 31,5 % взрослого населения, среди которых 30 % имеют АГ с тахикардией (частота сердечных сокращений превышает 80 уд/мин). Эксперты ESH/ESC (2018) относят высокую ЧСС к специфическим факторам риска артериальной гипертензии.
ESH/ESC (2018) пациентам с АГ и тахикардией рекомендует начинать лечение с комбинации двух лекарственных препаратов, предпочтительно в виде фиксированной комбинации: иАПФ + диуретик; БРА + диуретик; БКК + диуретик; иАПФ + БКК; β-адреноблокатор + диуретик. Подчеркивается, что назначение последней комбинации для лечения АГ имеет преимущество у пациентов со стенокардией, тахиаритмиями, ЧСС более 80 ударов/минуту, после инфаркта миокарда.
Среди препаратов группы β-адреноблокаторов эксперты рекомендуют делать выбор в пользу вазодилатирующего β-адреноблокатора — небиволола. Его комбинация с тиазидным диуретиком наиболее эффективна при АГ с тахикардией, причем даже у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, что объясняется метаболической нейтральностью небиволола.
В исследованиях эффективности и безопасности фиксированной комбинации небиволол/гидрохлортиазид (Небиар® Плюс) в сравнении с небивололом отмечается более выраженный антигипертензивный эффект комбинации небиволол/гидрохлортиазид. При этом отсутствует ее влияние на углеводный и жировой обмен.
При прогрессировании АГ лечение должно включать назначение тройной комбинации. Эксперты рекомендуют использовать утром фиксированную комбинацию небиволол/гидрохлортиазид (Небиар® Плюс), вечером — иАПФ или БРА.

Bibliography

Список литературы находится в редакции

Back to issue