Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International journal of endocrinology Том 16, №7, 2020

Back to issue

Vitamin D deficiency and autoimmune thyroid disease: relationship and correction (literature review and clinical cases)

Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Результати проведених різними авторами численних досліджень вказують на наявність взаємозв’язків між вітаміном D і автоімунними тиреоїдними захворюваннями. Більшість авторів вказують на асоціацію між нижчим рівнем вітаміну D і підвищеним ризиком розвитку захворювання і/або вищими титрами антитіл. Після виникнення автоімунного тиреоїдного захворювання існуючий дефіцит вітаміну D створює порочне коло, сприяючи посиленню дефіциту. У реальній клінічній практиці важливо здійснювати корекцію дефіциту/недостатності вітаміну D у людей з автоімунною тиреоїдною патологією. Підхід полягає у досягненні рівня 25(OH)D у межах еталонних діапазонів, запропонованих міжнародними рекомендаціями. Дефіцит вітаміну D є складовою частиною патогенезу автоімунних захворювань щитоподібної залози. Оскільки призначення вітаміну D зменшує титри антитиреоїдних антитіл у хворих з автоімунною патологією щитоподібної залози, препарати вітаміну D рекомендуються у складі терапії цих захворювань, особливо на тлі дефіциту вітаміну D. Як при хворобі Грейвса, так і при автоімунному тиреоїдиті із субклінічним гіпотиреозом початкова доза холекальциферолу становить 4000 МО на добу упродовж трьох місяців з подальшим контролем вмісту 25(OH)D у сироватці крові. При досягненні рівня вітаміну D 30–50 нг/мл рекомендується продовжити прийом холекальциферолу в добовій дозі 2000 МО протягом трьох місяців. Бажано проводити такі курси принаймні двічі на рік. Оскільки на сьогодні доведено позитивний вплив оптимального рівня 25(OH)D у сироватці крові як у дітей, так і в дорослих, доцільно підтримувати його для здорової популяції в межах 30–50 нг/мл згідно з методичними рекомендаціями для країн Центральної Європи. Наведені два випадки з реальної клінічної практики, у яких досягнутий позитивний ефект після додаткового призначення холекальциферолу пацієнтам з автоімунними захворюваннями щитоподібної залози.

Результаты проведенных различными авторами многочисленных исследований указывают на наличие взаимосвязи между витамином D и аутоиммунными тиреоидными заболеваниями. Большинство авторов указывают на ассоциацию между низким уровнем витамина D и повышенным риском развития заболевания и/или высокими титрами антител. После возникновения аутоиммунного тиреоидного заболевания существующий дефицит витамина D создает порочный круг, способствуя усилению дефицита. В реальной клинической практике важно осуществлять коррекцию дефицита/недостаточности витамина D у людей с аутоиммунной тиреоидной патологией. Подход заключается в достижении уровня 25(OH)D в пределах эталонных диапазонов, предложенных международными рекомендациями. Дефицит витамина D является составной частью патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Поскольку назначение витамина D уменьшает титры антитиреоидных антител у больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы, препараты витамина D рекомендуются в составе терапии этих заболеваний, особенно на фоне дефицита витамина D. Как при болезни Грейвса, так и при аутоиммунном тиреоидите с субклиническим гипотиреозом начальная доза холекальциферола составляет 4000 МЕ в сутки в течение трех месяцев с последующим контролем содержания 25(OH)D в сыворотке крови. При достижении уровня витамина D 30–50 нг/мл рекомендуется продолжить прием холекальциферола в суточной дозе 2000 МЕ в течение трех месяцев. Желательно проводить такие курсы два раза в год. Поскольку на сегодня доказано положительное влияние оптимального уровня 25(OH)D в сыворотке крови как у детей, так и у взрослых, целесообразно поддерживать его для здоровой популяции в пределах 30–50 нг/мл в соответствии с методическими рекомендациями для стран Центральной Европы. Приведены два случая из реальной клинической практики, в которых достигнут положительный эффект после дополнительного назначения холекальциферола пациентам с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

Numerous studies by various authors indicate an association between vitamin D and autoimmune thyroid diseases. Most authors point to a correlation between lower vitamin D levels and an increased risk of developing the disease and/or higher antibody titers. After the onset of autoimmune thyroid disease, the existing vitamin D deficiency creates a vicious circle, exacerbating the deficiency. In real clinical practice, it is important to correct vitamin D deficiency/insufficiency in persons with autoimmune thyroid diseases. The approach is to achieve a level of 25(OH)D within the reference ranges proposed by international guidelines. Vitamin D deficiency is an integral part of the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases. Because vitamin D administration reduces antithyroid antibody titers in patients with autoimmune thyroid disea­ses, vitamin D supplements are recommended for the treatment of these diseases, especially in vitamin D deficiency. Both in Graves’ disease and autoimmune thyroiditis with subclinical hypothyroi­dism, the initial dose of cholecalciferol is 4,000 IU per day for three months, followed by control of the content of 25(OH)D in the serum. When the level of vitamin D reaches 30–50 ng/ml, it is recommended to continue taking cholecalciferol in a daily dose of 2,000 IU for three months. It is desirable to conduct such courses at least twice a year. As the positive effect of the optimal level of 25(OH)D in the serum of both children and adults has been proven to date, it is advisable to maintain it for a healthy population in the range of 30–50 ng/ml in accordance with the guidelines for Central European countries. There are two cases from real clinical practice, in which a positive effect was achieved after additional administration of cholecalciferol to patients with autoimmune thyroid diseases.


Keywords

хвороба Грейвса; автоімунний тиреоїдит; дефіцит вітаміну D; холекальциферол

болезнь Грейвса; аутоиммунный тиреоидит; дефицит витамина D; холекальциферол

Graves’ disease; autoimmune thyroiditis; vitamin D deficiency; cholecalciferol

Останніми роками спостерігається лавиноподібне зростання кількості публікацій у медичній науковій літературі, присвячених потенційному значенню порушень обміну вітаміну D у різноманітній патології й оцінці ефектів лікування препаратами вітаміну D. З моменту відкриття вітаміну у 20-х роках XX ст. доведена його роль у підтриманні гомеостазу кальцію і фосфору й ремоделюванні кісткової тканини. У даний час вітамін D належить до групи секостероїдних прогормонів. Двома основними формами вітаміну D є вітамін D2 (ергокальциферол) і вітамін D3 (холекальциферол) [1–3]. Дефіцит вітаміну D є загальною і достатньо поширеною проблемою, що має виражені клінічні наслідки [4]. Традиційна характеристика вітаміну D як гормону — регулятора мінерального обміну останнім часом доповнилась новими даними, що дозволили суттєво змінити погляд на фізіологічну роль цього вітаміну [5–7]. Відкриття рецепторів до гормонально-активних форм вітаміну D і їх синтезу в нетрадиційних для цього вітаміну клітинах різних органів і тканин передбачає більш широкий спектр його фізіологічного ефекту [8]. 
Розглядаються два механізми впливу вітаміну D на фізіологічні процеси: на рівні геному й негеномні ефекти. На рівні геному метаболіти вітаміну D проявляють фізіологічний ефект шляхом, близьким до дії стероїдних гормонів [9–11]. Другий механізм дії вітаміну D виявляється через вплив на мембрану клітини. Було продемонстровано, що холекальциферол прямо або опосередковано регулює синтез ліпідів, білків, гормонів, рецепторних білків. Установлено, що вітамін D бере участь у проліферації й диференціації клітин багатьох органів і тканин, у процесах модуляції імунної відповіді, функціональної активності серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту, клітин м’язової тканини [12–14]. 
Враховуючи цей факт, препарати вітаміну D широко застосовують для профілактики й лікування не тільки порушень мінерального обміну. Так, отримані позитивні ефекти від лікування холекальциферолом і його активними метаболітами імунодефіцитних станів, анемії, цукрового діабету (ЦД), різних патологічних станів печінки, шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи, туберкульозу, злоякісних пухлин молочних залоз і кишечника тощо. Розширення уявлення про роль вітаміну D стало результатом відкриття рецепторних білків у клітинах органів і тканин, не залучених до мінерального обміну й обміну вітаміну, а також можливості синтезу активних метаболітів вітаміну D цими клітинами [15]. 
Згідно з класичними уявленнями, основні фізіологічні функції вітаміну D полягають у посиленні абсорбції кальцію і фосфору в кишечнику, посиленні реабсорбції кальцію в дистальних ниркових канальцях, прискоренні мінералізації кістки й індукції синтезу ліганду рецептора ядерного фактора κВ (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL), що стимулює диференціювання преостеокластів в остеокласти. Ефективна дія вітаміну D переважно пов’язана з його з’єднанням у цитоплазмі клітини зі специфічним рецептором — VDR (vitamin D receptor) [16–19].
Компоненти метаболізму вітаміну D і VDR поєднуються, утворюючи ендокринну систему вітаміну D. Її функції полягають у генеруванні біологічних реакцій у більше ніж 40 тканинах-мішенях шляхом регуляції VDR-транскрипції генів (геномний механізм) і швидких позагеномних реакцій, здійснюваних у процесі взаємодії з VDR, які локалізуються на поверхні низки клітин. Значущість цієї ендокринної системи для здоров’я людини підтвердилася в багатьох епідеміологічних дослідженнях [20]. 
Автоімунні захворювання — одна з основних причин інвалідності й смерті в промислово розвинутих країнах після онкологічних і серцево-судинних захворювань. Етіологія і патогенез більшості автоімунних розладів залишаються нез’ясованими. На патогенез автоімунної патології впливає велика кількість чинників, до яких віднедавна відносять і порушення обміну вітаміну D. Клінічні дослідження підтверджують, що вітамін D має важливе значення для модуляції імунних відповідей при різних запальних та автоімунних захворюваннях [21, 22].
Щитоподібна залоза (ЩЗ) — найбільший за розмірами ендокринний орган, одна з невід’ємних частин нейроімуноендокринної системи, інтегруюче значення якої проявляється на всіх етапах життя людини, починаючи з найбільш ранніх стадій ембріогенезу. Підвищення інтересу до проблеми тиреоїдної патології останніми роками пояснюється її зростаючою поширеністю серед населення України, високою частотою спричинюваною нею тимчасової і стійкої непрацездатності, що визначає соціальну значущість цих захворювань. У результаті прогресу теоретичної і практичної тиреоїдології уявлення про сутність захворювань ЩЗ зазнали істотних змін [13, 23–25]. Збільшення частоти патології ЩЗ зумовлене впливом несприятливих факторів довкілля, погіршенням загальної екологічної обстановки на тлі зниження імунологічного захисту організму. Радіаційний удар унаслідок Чорнобильської катастрофи вражав насамперед ЩЗ, що зумовлено масивним викидом радіоізотопів йоду. Накопичення останніх саме в ЩЗ визначає їх органотропність як можливих і реальних патогенетичних чинників тиреоїдної патології в найближчі й віддалені терміни після опромінення. Як відомо, захворювання ЩЗ посідають одне з перших місць у структурі ендокринопатій, при цьому автоімунна тиреоїдна патологія трапляється частіше за інші автоімунні захворювання. Поширеність автоімунної тиреоїдної патології, включно з автоімунним тиреоїдитом (АІТ), хворобою Грейвса (ХГ), післяпологовим тиреоїдитом, оцінюється в 5 % у загальній популяції [26].
В одному з метааналізів було оцінено взаємозв’язок між рівнями вітаміну D й автоімунними захворюваннями ЩЗ. Були відібрані роботи, у яких оцінювали зв’язок між рівнями вітаміну D та автоімунними тиреоїдними захворюваннями, у базах даних PubMed, Embase, CENTRAL і China National Knowledge Infrastructure. Порівняно з групою контролю в пацієнтів з автоімунними захворюваннями ЩЗ відзначалися нижчі рівні й більш частий дефіцит 25(ОН)D. Крім того, аналіз підгруп показав, що ХГ і АІТ частіше траплялися в пацієнтів з низьким рівнем і дефіцитом 25(ОН)D. Тому можна припустити, що недостатність 25(ОН)D пов’язана з розвитком автоімунних тиреоїдних захворювань [27–29].
У дослідженні [15] було оцінено статус вітаміну D шляхом визначення рівня 25(ОН)D у пацієнтів з АІТ у стані еутиреозу. Серед них дефіцит вітаміну D (< 30 нг/мл) відзначався у 85,3 % осіб. Пацієнтам з АІТ на тлі дефіциту вітаміну D призначали холекальциферол перорально в дозі 1200–4000 МО щоденно впродовж чотирьох місяців. Результати дослідження показали наявність значущої оберненої кореляції між рівнями 25(ОН)D і титром антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО). Крім того, рівні антитіл до ТПО були вірогідно вищі серед хворих на АІТ з дефіцитом вітаміну D порівняно з пацієнтами з нормальним вмістом вітаміну D у сироватці крові. Додаткове призначення холекальциферолу сприяло зниженню на 20,3 % рівня антитіл до ТПО.
В іншому дослідженні [21] було визначено рівень 25(ОН)D у 75 хворих на АІТ з явним і субклінічним гіпотиреозом. Рівень 25(OH)D у сироватці крові був вірогідно нижчим при субклінічному (16,7 ± 1,3 нг/мл) і явному гіпотиреозі (13,3 ± 1,2 нг/мл) порівняно з контрольною групою (22,3 ± 1,4 нг/мл; p < 0,05). Рівень антитіл до ТПО був вірогідно вищим у пацієнтів з АІТ порівняно з контрольною групою. Уміст 25(ОН)D у крові перебував у позитивній кореляції з об’ємом ЩЗ і в оберненій — з рівнем антитіл до ТПО. Ці дані свідчать про потенційну роль вітаміну D у розвитку й прогресуванні гіпотиреозу.
Два механізми дають можливість пояснити низькі рівні вітаміну D у хворих на АІТ з гіпотиреозом: по-перше, низькі рівні вітаміну D можуть бути спричинені зниженою абсорбцією вітаміну D з кишечника, по-друге, організм належним чином не активує вітамін D [30, 31].
Під час подальших досліджень [21, 32] було встановлено взаємозв’язок між дефіцитом вітаміну D та автоімунною патологією ЩЗ. В одномоментному дослідженні обстежено 119 осіб: 62 хворі з автоімунною тиреоїдною патологією (ХГ та АІТ), 32 хворі без автоімунної тиреоїдної патології (дифузний вузловий нетоксичний зоб) і 25 здорових осіб. Підтвердженням автоімунної патології ЩЗ була наявність ХГ або АІТ з підвищеними титрами антитіл до ТПО i/або до рецептора тиреотропного гормону (ТТГ). Дефіцит вітаміну D встановлено у 82,9 % пацієнтів із захворюваннями ЩЗ різного генезу. Водночас серед осіб контрольної групи цей показник становив 64 %. При цьому серед хворих з автоімунною патологією ЩЗ частота дефіциту вітаміну D сягала 88,7 %. Встановлено також безпосередній зв’язок між рівнями ТТГ і забезпеченням організму вітаміном D. Так, рівень ТТГ при АІТ становив 7,8 мМО/л за умови дефіциту вітаміну D (< 20 нг/мл) і 3,4 мМО/л — за умови адекватного забезпечення вітаміном D. У хворих із ХГ відповідні показники ТТГ становили 0,07 мМО/л при вмісті вітаміну D < 20 нг/мл і 2,9 мМО/л — при вмісті вітаміну D > 20 нг/мл. У пацієнтів без автоімунної тиреоїдної патології не спостерігали залежність між рівнями ТТГ і вмістом вітаміну D у крові. При цьому не встановлено кореляції між рівнем вільного тироксину (вТ4) і забезпеченням організму вітаміном D у всіх обстежених.
Отримані результати щодо ролі вітаміну D у патогенезі автоімунних захворювань ЩЗ указують на доцільність проведення скринінгу вмісту вітаміну D у крові пацієнтів з такою патологією.
Взаємозв’язок між ЦД 2-го типу й автоімунною патологією ЩЗ залишається предметом дискусій. В окремих публікаціях указано на відсутність прямих асоціацій між ними [33–35], однак в інших дослідженнях встановлено збільшення частоти автоімунних тиреоїдних розладів у хворих на ЦД 2-го типу [36, 37]. В українському дослідженні [32] вивчали взаємозв’язок між ЦД 2-го типу й автоімунною патологією ЩЗ на тлі дефіциту вітаміну D. Спостереженням було охоплено 67 хворих на ЦД 2-го типу і 60 осіб контрольної групи (без порушень вуглеводного обміну). Середня тривалість ЦД 2-го типу становила 8,2 ± 1,4 року, рівень глікованого гемоглобіну — 7,3 ± 0,7 %. Пацієнти із ЦД 2-го типу мали вірогідно більшу масу тіла, менший вміст вітаміну D у крові й вищий титр антитіл до ТПО порівняно з контрольною групою. Частота тиреоїдних автоімунних розладів була вдвічі більшою в пацієнтів із ЦД 2-го типу. Частота дефіциту вітаміну D була вірогідно більшою серед хворих на ЦД 2-го типу (88,1 %) порівняно з контрольною групою. Багатофакторний логістичний регресійний аналіз показників віку, статі, індексу маси тіла показав, що наявність ЦД 2-го типу (відносний ризик (ВР) 2,69; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,24–5,35) і рівень вітаміну D (ВР 1,44; 95% ДІ 1,02–1,69) вірогідно асоційовані з наявністю автоімунних процесів у ЩЗ.
Результати інтерпретації даних аналізу в клінічних термінах показують, що зниження рівня вітаміну D на одну одиницю в осіб із ЦД 2-го типу асоціюється зі збільшенням майже на 25 % частоти виникнення автоімунних процесів у ЩЗ. Тому можна припустити наявність взаємозв’язку між вмістом вітаміну D у крові й виникненням автоімунних процесів у ЩЗ на тлі ЦД 2-го типу. Отримані авторами результати підтверджують такі припущення. По-перше, асоціація між автоімунними процесами в ЩЗ і ЦД 2-го типу встановлена на підставі даних про те, що в осіб із ЦД 2-го типу істотно зростає ризик виникнення автоімунних тиреоїдних розладів порівняно зі здоровими особами. По-друге, рівні вітаміну D вірогідно асоційовані з наявністю антитиреоїдних антитіл в осіб із ЦД 2-го типу, але не з показниками контрольної групи. По-третє, встановлено, що нижчий рівень вітаміну D у крові пов’язаний зі збільшенням частоти виявлення антитіл до ТПО у хворих на ЦД 2-го типу [38–40].
Низький рівень вітаміну D, можливо, є первинним феноменом, залученим до патогенезу хвороби. З іншого боку, він може бути наслідком такої патології. Низький вміст вітаміну D у крові при інших автоімунних хворобах можна пояснити мальабсорбцією (наприклад, при розсіяному склерозі) або відсутністю інсоляції через ураження шкіри (наприклад, при дерматоміозиті). Однак хворі з підвищеною функцією ЩЗ у більшості випадків не страждають від захворювань шкіри чи мальабсорбції. Можливим поясненням низького вмісту вітаміну D у крові може бути прискорений кістковий метаболізм при гіпертиреозі, що призводить до підвищеного рівня кальцію і має негативний звортний зв’язок із вмістом паратгормону й синтезом 1,25(OH)2D3. Тому потрібні подальші дослідження для встановлення первинної ролі дефіциту вітаміну D у патогенезі автоімунних захворювань ЩЗ, однак результати досліджень вказують, що низький рівень вітаміну D може впливати на клінічний перебіг ХГ [41–45].
Ще в одному дослідженні [46] було вивчено ефективність додаткового призначення холекальциферолу з метою нормалізації рівня 25(ОН)D у сироватці крові й зниження титру антитіл до ТПО у хворих на АІТ. Холекальциферол у дозі 4000 МО/добу отримували 26 пацієнтів. Обстеження проводили на початку й наприкінці 12-тижневого лікування. Позитивним результатом лікування вважали зниження титру антитіл до ТПО принаймні на 25 %. У всіх пацієнтів відзначався дефіцит вітаміну D (вміст 25(ОН)D у сироватці крові < 20 нг/мл), а рівень антитіл до ТПО перевищував 102 МО/мл. При цьому найвищі титри антитіл до ТПО спостерігали в пацієнтів з більш низькими показниками 25(ОН)D. На тлі терапії впродовж трьох місяців не спостерігалося жодних несприятливих ефектів і відмови хворих від лікування. Після лікування зафіксовано вірогідну різницю в титрах антитіл до ТПО у пацієнтів з АІТ порівняно з контрольною групою. Частка змін медіани титру антитіл до ТПО становила –48,1 % у групі лікування і –11,2 % — у контрольній групі (p = 0,032). Загалом зменшення титру антитіл до ТПО на 25 % і більше досягнуто в 73,1 % пацієнтів основної групи і 23,1 % пацієнтів контрольної групи (р = 0,025). Призначення препарату вітаміну D привело до вірогідного підвищення вмісту 25(OH)D у сироватці крові. Це одне з перших досліджень, що демонструє ефективність призначення вітаміну D у терапевтичних дозах хворим на АІТ з вірогідним зниженням титру антитіл до ТПО.
На сучасному фармацевтичному ринку України наявна достатня кількість препаратів вітаміну D3, серед яких Аквадетрим® («Польфарма») — унікальна форма випуску вітаміну D3 на основі наноміцел — препарат європейської якості з багаторічним досвідом застосування. 
Оскільки вітамін D — жиророзчинний вітамін, його біодоступність великою мірою визначається ефективністю процесів емульгації та засвоєння жирів у тонкому кишечнику, що відбувається під впливом жовчних кислот. Фармакологічні й фізико-хімічні дослідження продемонстрували, що абсорбція вітаміну D у кишечнику найкраще відбувається при вживанні його у формі міцелярного розчину [47]. 
З фізичної точки зору, міцели — колоїдні наночастини діаметром 10–1000 нм, що утворюють дрібнодисперсну суміш в об’ємі розчинника. Наноміцели вітаміну D — це наночастинки з жирним вмістом (вітаміном D) і гідрофільною оболонкою, що дозволяє їм рівномірно розподілятись у водному розчині. Саме шляхом утворення міцел відбувається процес солюбілізації вітаміну D (тобто його переходу з жиророзчинної у водорозчинну форму) [48]. У нормі міцели вітаміну D утворюються під впливом природних емульгаторів — жовчних кислот. Отже, порушення процесу емульгації жирів призводить до погіршення процесу засвоєння вітаміну D. До патологій, які сприяють погіршенню засвоюваності вітаміну D, належать холестаз, стеатогепатит, мальабсорбція, муковісцидоз тощо. Крім того, похилий вік, дієта та прийом лікарських препаратів (наприклад, антацидів, гіполіпідемічних препаратів) також можуть погіршувати утворення жовчних кислот і, як наслідок, міцелювання й засвоєння вітаміну D. 
Тому вибір форми вітаміну D3 залежить від стану шлунково-кишкового тракту [49]. 
Для пацієнтів без патології шлунково-кишкового тракту, з нормальною секрецією жовчі й адекватним процесом міцелювання жирів препаратом вибору є масляний розчин вітаміну D3, альтернативою — водний розчин вітаміну D3. 
Для пацієнтів з порушенням травлення, зниженою здатністю до міцелювання жирів і засвоєння вітаміну D3 (при холестазі, стеатогепатиті, панкреатиті, муковісцидозі, мальабсорбції), а також для пацієнтів похилого віку, осіб, які споживають недостатньо жирів або приймають ліки, що порушують засвоєння вітаміну D3 (антациди, гіполіпідемічні препарати тощо), препаратом вибору є водний розчин наноміцел вітаміну D3. 
Аквадетрим® (Polpharma) — унікальна форма випуску вітаміну D3 на основі наноміцел, створена за допомогою емульгатора Кремофор (Cremophor® EL). Кремофор — поліетоксильована форма касторового масла, здатна солюбілізувати (тобто переводити в міцелярну форму) жиророзчинні вітаміни A, D, E та K. Завдяки своїй унікальній структурі Аквадетрим® містить готову для засвоєння в кишечнику форму вітаміну D3, що не потребує участі жовчних кислот. На відміну від інших форм вітаміну D3 застосування Аквадетриму® не потребує одночасного вживання жирної їжі. 
Міцельований (водорозчинний) розчин вітаміну D3 Аквадетрим® характеризується доброю засвоюваністю вітаміну D у всіх вікових групах пацієнтів (дітей, дорослих людей, осіб похилого віку) з мінімальною залежністю від харчування, прийому лікарських препаратів, стану печінки й біосинтезу жовчних кислот. 
Аквадетрим® — водорозчинна форма вітаміну D3 для перорального застосування (1 мл розчину містить холекальциферолу 15 000 МО, тобто 1 крапля — 500 МО). Ця форма препарату може застосовуватись у дорослих і дітей починаючи з другого тижня життя. Перевагами Аквадетриму® є швидке всмоктування водного розчину в травному тракті, швидкий початок (на 5–7-й день) і тривале збереження (до 3 міс.) клінічного ефекту вітаміну D3, а також очевидна зручність застосування цієї форми в дітей.
Окрім водорозчинної форми, існує ціла лінійка жиророзчинних форм вітаміну D від «Польфарма».
Олідетрим® — м’які желатинові капсули вітаміну D3, які на сьогодні доступні в дозуванні 1000, 2000, 4000 МО. Крім того, нещодавно на фармацевтичному ринку України з’явився новий препарат — Олідетрим кідс (флакон об’ємом 10 мл, що містить 61 дозу продукту, де 1 крапля містить 600 МО холекальциферолу), який може застосовуватись у дітей віком від 0 до 6 років. 
Згідно з інструкцією для застосування профілактична доза вітаміну D3 становить 1000–2000 МО (2–4 краплі Аквадетриму® або 1 капсула Олідетриму® 1000–2000 мг) на добу щоденно, терапевтична доза — від 4000 МО на добу (1 капсула Олідетриму® 4000 мг) залежно від ступеня дефіциту вітаміну D3 (передбачає подальший перехід на профілактичну дозу).
Висока якість, європейське визнання й великий досвід застосування препаратів Аквадетрим® і Олідетрим® роблять їх препаратами вибору в лікуванні та профілактиці дефіциту вітаміну D3.
Нижче наведені два випадки з реальної клінічної практики, у яких досягнутий позитивний ефект після додаткового призначення холекальциферолу (препарат Олідетрим®) пацієнтам з автоімунними захворюваннями ЩЗ. 
Клінічний випадок 1
Хвора С., 42 років, звернулася з приводу схуднення, надмірної пітливості, частого серцебиття, швидкої втомлюваності. Вважає себе хворою упродовж декількох тижнів, початок хвороби пов’язує з перенесеним стресом. У родині є випадки автоімунних захворювань щитоподібної залози по материнській лінії. Об’єктивний стан: маса тіла 52 кг, зріст 165 см. Щитоподібна залоза дифузно збільшена до ІІ ст., еластичної консистенції. Артеріальний тиск (АТ) 140/80 мм рт.ст., частота серцевих скорочень (ЧСС) 116/хв. Очні симптоми відсутні. Емоційна лабільність. Ультразвукове дослідження (УЗД) щитоподібної залози: об’єм правої частки 11,9 см3, об’єм лівої частки 10,6 см3, ехоструктура неоднорідна. Аналіз крові: ТТГ < 0,005 мМО/л, вТ4 3,19 нг/дл (норма до 1,7 нг/дл), вільний трийодтиронін (вТ3) 9,2 пг/мл (норма до 4,4 пг/мл), антитіла до рецептора ТТГ 9,7 МО/л (норма до 1,75 МО/л). Діагноз: хвороба Грейвса, уперше виявлена, стан декомпенсації. Призначено лікування: тіамазол 30 мг/добу, бісопролол 5 мг, симптоматичні засоби. Повторний огляд через 4 тижні: АТ 135/80 мм рт.ст., ЧСС 92/хв, ТТГ < 0,005 мМО/л, вТ4 1,78 нг/дл, вТ3 4,7 пг/мл, 25(ОН)D 17,2 нг/мл. Хворій зменшено дозу тіамазолу до 20 мг/добу. Враховуючи виявлений дефіцит вітаміну D, до лікування додали холекальциферол (Олідетрим®) у дозі 4000 МО/добу упродовж трьох місяців. Повторний огляд через 3 місяці після призначеного лікування: хвора відзначає значне покращання загального стану. АТ 130/80 мм рт.ст., ЧСС 80/хв. ТТГ 0,026 мМО/л, вТ4 1,14 нг/дл, вТ3 3,47 пг/мл, 25(ОН)D 29,4 нг/мл, антитіла до рецептора ТТГ 4,9 МО/мл. Хворій зменшено дозу тіамазолу до 10 мг/добу, рекомендовано продовжити прийом холекальциферолу в добовій дозі 2000 МО.
Як бачимо, додаткове призначення холекальциферолу в добовій дозі 4000 МО на тлі тиреостатичної терапії сприяло досягненню нормалізації вмісту вТ4 і вТ3 і зниженню активності автоімунного процесу — основної патогенетичної ланки ХГ (зниження титру антитіл до рецептора ТТГ на 50,5 %). Нещодавно опубліковано результати дослідження, проведеного в Південній Кореї за участю 143 пацієнтів з рецидивом ХГ [50]. Авторами встановлено, що після відміни тиреостатичних препаратів низькі рівні вітаміну D (< 14,23 нг/мл) були пов’язані з більш високим ризиком розвитку рецидиву ХГ. У той же час вміст вітаміну D у межах референсних значень (30–50 нг/мл) розглядався як протективний чинник стосовно рецидиву ХГ. Отже, досягнення нормального рівня вітаміну D у сироватці крові слід вважати незалежним фактором для прогнозування розвитку рецидиву ХГ після відміни антитиреоїдних препаратів [51, 52].
Клінічний випадок 2 
Хвора М., 47 років, звернулася з приводу швидкої втомлюваності, сухості шкіри, сонливості, головокружіння. Вважає себе хворою упродовж декількох тижнів, початок хвороби пов’язує з перенесеним 3 місяці тому COVID-19. Об’єктивний стан: маса тіла 69 кг, зріст 165 см. Щитоподібна залоза не збільшена. АТ 135/75 мм рт.ст., ЧСС 64/хв. УЗД щитоподібної залози: об’єм правої частки 4,8 см3, об’єм лівої частки 3,9 см3, ехоструктура неоднорідна. Аналіз крові: ТТГ 6,9 мМО/л, вТ4 0,94 нг/дл (норма від 0,93), антитіла до тиреоїдної пероксидази 549,3 МО/мл (норма до 34,0 МО/мл), 25(ОН)D 16,4 нг/мл. Виставлено діагноз: автоімунний тиреоїдит, субклінічний гіпотиреоз. Призначено лікування: корекція способу життя (фізична активність, гіпокалорійне харчування), холекальциферол (Олідетрим®) у добовій дозі 4000 МО. Повторний огляд через 3 місяці: АТ 125/80 мм рт.ст., ЧСС 72/хв, ТТГ 4,7 мМО/л, вТ4 1,01 нг/дл, 25(ОН)D 27,6 нг/мл, антитіла до ТПО 311,5 МО/мл. Хворій рекомендовано зменшити дозу холекальциферолу до 2000 МО/добу упродовж трьох місяців. 
Даний клінічний приклад демонструє важливість всебічного обстеження пацієнта з метою вибору патогенетично обґрунтованої фармакотерапії, а також для мінімізації можливого розвитку побічних ефектів на тлі лікування. Додаткове призначення холекальциферолу створює можливість зниження титру антитіл до ТПО (на 56,7 %) і істотного зниження рівня ТТГ без використання замісної терапії левотироксином. 

Висновки

Гіповітаміноз D набуває розмірів пандемії і потребує більш пильної уваги медичної громадськості до цієї проблеми. 
Результати проведених різними авторами численних досліджень вказують на наявність взаємозв’язків між вітаміном D і автоімунними тиреоїдними захворюваннями. Більшість авторів вказують на асоціацію між нижчим рівнем вітаміну D і підвищеним ризиком розвитку захворювання та/або вищими титрами антитіл. Після виникнення автоімунного тиреоїдного захворювання існуючий дефіцит вітаміну D створює порочне коло, сприяючи посиленню дефіциту. У реальній клінічній практиці важливо здійснювати корекцію дефіциту/недостатності вітаміну D у людей з автоімунною тиреоїдною патологією. Підхід полягає в досягненні рівня 25(OH)D у межах еталонних діапазонів, запропонованих міжнародними рекомендаціями. 
Дефіцит вітаміну D належить до складової частини патогенезу автоімунних захворювань щитоподібної залози. Потребує подальших досліджень встановлення молекулярних механізмів для з’ясування причинно-наслідкових зв’язків між рівнем вітаміну D і цією патологією. Оскільки призначення вітаміну D зменшує титри антитиреоїдних антитіл у хворих з автоімунною патологією ЩЗ, препарати вітаміну D рекомендуються як складова частина лікування цих захворювань, особливо на тлі дефіциту вітаміну D. 
Як при хворобі Грейвса, так і при автоімунному тиреоїдиті із субклінічним гіпотиреозом початкова доза холекальциферолу становить 4000 МО на добу упродовж трьох місяців з подальшим контролем вмісту 25(OH)D у сироватці крові. При досягненні рівня вітаміну D 30–50 нг/мл рекомендується продовжити прийом холекальциферолу в добовій дозі 2000 МО протягом трьох місяців. Бажано проводити такі курси принаймні двічі на рік.
Оскільки на сьогодні доведено позитивний вплив оптимального рівня 25(OH)D у сироватці крові як дітей, так і дорослих, доцільно підтримувати його для здорової популяції в межах 30–50 нг/мл згідно з Методичними рекомендаціями для країн Центральної Європи [20]. Роль дефіциту й недостатності вітаміну D у порушеннях регуляції багатьох систем організму людини й розвитку різних патологічних станів обґрунтовує доцільність ширшого використання методів корекції статусу вітаміну D. Попри необхідність проведення масштабних рандомізованих клінічних випробувань для визначення схем використання препаратів вітаміну D уже зараз не викликає сумніву той факт, що нормалізація рівня 25(ОН)D у сироватці крові потрібна на всіх вікових етапах онтогенезу.
Виробництво препаратів Polpharma схвалено Американським федеральним управлінням з нагляду за якістю і безпекою лікарських препаратів (FDA). Препарати виробляються на сучасному підприємстві на устаткуванні, що відповідає вимогам Належної виробничої практики (GMP).

Bibliography

  1. Roth D.E., Abrams S.A., Aloia J., Bergeron G., Bourassa M.W., Brown K.H. et al. Global prevalence and disease burden of vitamin D deficiency: a roadmap for action in low- and middle-income countries. Ann. N. Y. Acad Sci. 2018. 1430(1). 44-79. doi: 10.1111/nyas.13968. 
  2. Prietl B., Treiber G., Pieber T.R., Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013. 5. 2502-2521. doi: 10.3390/nu5072502.
  3. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. 94. 26-34. doi: 10.1210/jc.2008-1454.
  4. Muscogiuri G., Mitri J., Mathieu C., Badenhoop K., Tamer G., Orio F. et al. Mechanisms in endocrinology: Vitamin D as a potential contributor in endocrine health and disease. Eur. J. Endocrinol. 2014. 171. R101-R110. doi: 10.1530/EJE-14-0158.
  5. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007. 357. 266-281. doi: 10.1056/NEJMra070553.
  6. Mele C., Caputo M., Bisceglia A., Samà M.T., Zavattaro M., Aimaretti G. et al. Immunomodulatory Effects of Vitamin D in Thyroid Diseases. Nutrients. 2020. 12(5). 1444. doi: 10.3390/nu12051444. 
  7. Nettore I.C., Albano L., Ungaro P., Colao A., Macchia P.E. Sunshine vitamin and thyroid. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2017. 18(3). 347-354. doi: 10.1007/s11154-017-9406-3. 
  8. Kim D. The Role of Vitamin D in Thyroid Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(9). 1949. doi: 10.3390/ijms18091949. 
  9. D’Aurizio F., Villalta D., Metus P., Doretto P., Tozzoli R. Is vitamin D a player or not in the pathophysiology of autoimmune thyroid diseases? Autoimmun. Rev. 2015. 14(5). 363-9. doi: 10.1016/j.autrev.2014.10.008. 
  10. Muscogiuri G., Tirabassi G., Bizzaro G., Orio F., Paschou S.A., Vryonidou A. et al. Vitamin D and thyroid disease: to D or not to D? Eur. J. Clin. Nutr. 2015. 69(3). 291-6. doi: 10.1038/ejcn.2014.265. 
  11. Vieira I.H., Rodrigues D., Paiva I. Vitamin D and Autoimmune Thyroid Disease-Cause, Consequence, or a Vicious Cycle? Nutrients. 2020. 12(9). 2791. doi: 10.3390/nu12092791.
  12. Štefanić M., Tokić S. Serum 25-hydoxyvitamin D concentrations in relation to Hashimoto's thyroiditis: a systematic review, meta-analysis and meta-regression of observational studies. Eur. J. Nutr. 2020 Apr. 59(3). 859-872. doi: 10.1007/s00394-019-01991-w. 
  13. Gallo D., Mortara L., Gariboldi M.B., Cattaneo S.A.M., Rosetti S., Gentile L. et al. Immunomodulatory effect of vitamin D and its potential role in the prevention and treatment of thyroid autoimmunity: a narrative review. J. Endocrinol. Invest. 2020. 43(4). 413-429. doi: 10.1007/s40618-019-01123-5. 
  14. Гончарова O.A., Архипкина T.Л., Бондаренко В.А., Любимова Л.П. Обеспеченность витамином D и особенности иммунного статуса у женщин с аутоиммунным тиреоидитом в постменопаузальном периоде. Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2020. 1(69). 51-56. DOI: http://doi.org/10.30978/CEES-2020-1-51 (in Russian)
  15. Паньків I.В. Частота автоімунного тиреоїдиту в жінок на тлі гіповітамінозу вітаміну D. Міжнародний ендокринологічний журнал. 2017. 13. 336-9. doi: 10.22141/2224-0721.13.5.2017.110023.
  16. Kmieć P., Sworczak K. Vitamin D in thyroid disorders. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2015. 123. 386-393. doi: 10.1055/s-0035-1554714.
  17. McLeod D.S., Cooper D.S. The incidence and prevalence of thyroid autoimmunity. Endocrine. 2012. 42. 252-265. doi: 10.1007/s12020-012-9703-2.
  18. Klecha A.J., Barreiro Arcos M.L., Frick L., Genaro A.M., Cremaschi G. Immune-endocrine interactions in autoimmune thyroid diseases. Neuroimmunomodulation. 2008. 15. 68-75. doi: 10.1159/000135626.
  19. González-Amaro R., Marazuela M. T regulatory (Treg) and T helper 17 (Th17) lymphocytes in thyroid autoimmunity. Endocrine. 2016. 52. 30-38. doi: 10.1007/s12020-015-0759-7.
  20. Pludowski P., Karczmarewicz E., Bayer M., Carter G., Chlebna-Sokol D., Czech-Kowalska J. et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe — recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol. Pol. 2013. 64(4). 319-327.
  21. Pankiv V.I., Yuzvenko T.Y.U., Pankiv I.V. Type 2 diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism: focusing on the role of cholecalciferol. Problems of Endocrine Pathology. 2019. 2. 46-51. Doi 10.21856/j-PEP.2019.2.07.
  22. Antonelli A., Ferrari S.M., Corrado A., Di Domenicantonio A., Fallahi P. Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun. Rev. 2015. 14. 174-180. doi: 10.1016/j.autrev.2014.10.016.
  23. Wang J., Lv S., Chen G., Gao C., He J., Zhong H., Xu Y. Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease. Nutrients. 2015. 7. 2485-2498. doi: 10.3390/nu7042485.
  24. Tamer G., Arik S., Tamer I., Coksert D. Relative vitamin D insufficiency in Hashimoto’s thyroiditis. Thyroid. 2011. 21. 891-896. doi: 10.1089/thy.2009.0200.
  25. Mackawy A.M., Al-Ayed B.M., Al-Rashidi B.M. Vitamin D deficiency and its association with thyroid disease. Int. J. Health Sci. 2013. 7. 267-275. doi: 10.12816/0006054.
  26. Unal A.D., Tarcin O., Parildar H., Cigerli O., Eroglu H., Demirag N.G. Vitamin D deficiency is related to thyroid antibodies in autoimmune thyroiditis. Cent. Eur. J. Immunol. 2014. 39. 493-497. doi: 10.5114/ceji.2014.47735.
  27. Ke W., Sun T., Zhang Y., He L., Wu Q., Liu J., Zha B. 25-Hydroxyvitamin D serum level in Hashimoto’s thyroiditis, but not Graves’ disease is relatively deficient. Endocr. J. 2017. 64. 581-587. doi: 10.1507/endocrj.EJ16-0547.
  28. Shin D.Y., Kim K.J., Kim D., Hwang S., Lee E.J. Low serum vitamin D is associated with anti-thyroid peroxidase antibody in autoimmune thyroiditis. Yonsei Med. J. 2014. 55. 476-481. doi: 10.3349/ymj.2014.55.2.476.
  29. Wang X., Zynat J., Guo Y., Osiman R., Tuhuti A., Zhao H. et al. Low serum vitamin D is associated with anti-thyroid-globulin antibody in female individuals. Int. J. Endocrinol. 2015. doi: 10.1155/2015/285290.
  30. ElRawi H.A., Ghanem N.S., ElSayed N.M., Ali H.M., Rashed L.A., Mansour M.M. Study of Vitamin D Level and Vitamin D Receptor Polymorphism in Hypothyroid Egyptian Patients. J. Thyroid Res. 2019. doi: 10.1155/2019/3583250.
  31. Kim C.Y., Lee Y.J., Choi J.H., Lee S.Y., Lee H.Y., Jeong D.H., Choi Y.J. The Association between Low Vitamin D Status and Autoimmune Thyroid Disease in Korean Premenopausal Women: The 6th Korea National Health and Nutrition Examination Survey, 2013-2014. Korean J. Fam. Med. 2019. 40. 323-328. doi: 10.4082/kjfm.18.0075.
  32. Kaminskyi O.V., Pankiv V.I., Pankiv I.V., Afanasyev D.E. Vitamin D content in population of radiologically contaminated areas in Chernivtsi oblast (pilot project). Problems of radiation medicine and radiobiology. 2018. 23. 442-451. doi: 10.33145/2304_8336_2018_23_442_451.
  33. Choi Y.M., Kim W.G., Kim T.Y., Bae S.J., Kim H.K., Jang E.K. et al. Low levels of serum vitamin D3 are associated with autoimmune thyroid disease in pre-menopausal women. Thyroid. 2014. 24. 655-661. doi: 10.1089/thy.2013.0460.
  34. Kim D. Low vitamin D status is associated with hypothyroid Hashimoto’s thyroiditis. Hormones. 2016. 15. 385-393. doi: 10.14310/horm.2002.1681.
  35. Muscogiuri G., Mari D., Prolo S., Fatti L.M., Cantone M.C., Garagnani P. 25 Hydroxyvitamin D deficiency and its relationship to autoimmune thyroid disease in the elderly. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2016. 13. 850. doi: 10.3390/ijerph13090850.
  36. Kim M., Song E., Oh H.S., Park S., Kwon H., Jeon M.J. et al. Vitamin D deficiency affects thyroid autoimmunity and dysfunction in iodine-replete area: Korea national health and nutrition examination survey. Endocrine. 2017. 58. 332-339. doi: 10.1007/s12020-017-1425-z.
  37. Krysiak R., Szkróbka W., Okopień B. The effect of vitamin D on thyroid autoimmunity in levothyroxine-treated women with Hashimoto’s thyroiditis and normal vitamin D Status. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2017. 125. 229-233. doi: 10.1055/s-0042-123038.
  38. Mirhosseini N., Brunel L., Muscogiuri G., Kimball S. Physiological serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are asso–ciated with improved thyroid function-observations from a community-based program. Endocrine. 2017. 58. 563-573. doi: 10.1007/s12020-017-1450-y.
  39. Chahardoli R., Saboor-Yaraghi A.A., Amouzegar A., Khalili D., Vakili A.Z., Azizi F. Can supplementation with vitamin D modify thyroid autoantibodies (Anti-TPO Ab, Anti-Tg Ab) and thyroid profile (T3, T4, TSH) in Hashimoto’s thyroiditis? A double blind, Randomized clinical trial. Horm. Metab. Res. 2019. 51. 296-301. doi: 10.1055/a-0856-1044.
  40. Yasmeh J., Farpour F., Rizzo V., Kheradnam S., Sachmechi I. Hashimoto thyroiditis not associated with vitamin D deficiency. Endocr. Pract. 2016. 22. 809-813. doi: 10.4158/EP15934.OR.
  41. Gao X.R., Yu Y.G. Meta-Analysis of the Association between Vitamin D Receptor Polymorphisms and the Risk of Autoimmune Thyroid Disease. Int. J. Endocrinol. 2018. 2018. 2846943. doi: 10.1155/2018/2846943.
  42. Wang X., Cheng W., Ma Y., Zhu J. Vitamin D receptor gene FokI but not TaqI, ApaI, BsmI polymorphism is associated with Hashimoto’s thyroiditis: A meta-analysis. Sci. Rep. 2017. 7. doi: 10.1038/srep41540.
  43. Wiersinga W.M. Clinical relevance of environmental factors in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease. Endocrinol. Metab. 2016. 31. 213-222. doi: 10.3803/EnM.2016.31.2.213.
  44. Yasuda T., Okamoto Y., Hamada N., Miyashita K., Takahara M., Sakamoto F. et al. Serum vitamin D levels are decreased in patients without remission of Graves’ disease. Endocrine. 2013. 43. 230-232. doi: 10.1007/s12020-012-9789-6.
  45. Planck T., Shahida B., Malm J., Manjer J. Vitamin D in Graves’ Disease: Levels, Correlation with Laboratory and Clinical Parameters, and Genetics. Eur. Thyroid J. 2018. 7. 27-33. doi: 10.1159/000484521.
  46. Pankiv V., Pankiv I. Association of vitamin D status with body mass index in adolescents in Ukraine. Romanian Journal of Diabetes Nutrition and Metabolic Diseases. 22 Dec. 2018 [cited 4 Nov. 2020]. 25(4). 377-81. http://www.rjdnmd.org/index.php/RJDNMD/article/view/530.
  47. Lenormand Y., Rautureau M., Mary J.Y., Rambaud J.C. Intestinal absorption of vitamin D, linoleic acid and cholesterol from micellar solutions: study in normal humans by the “in situ” perfusion method. Biol. Gastroenterol. (Paris). 1975. 8(3). 207-21. (in French). PMID: 174753.
  48. Norrdin R.W., de Barros C.S., Queille M.L., Carré M., Miravet L. Acute effects of Solanum malacoxylon on bone formation rates in growing rats. Calcif. Tissue Int. 1979. 28(3). 239-43. doi: 10.1007/BF02441242.
  49. Громова O.A., Toршин И.Ю., Захарова И.Н., Спиричев B.Б., Лиманова O.A., Боровик T.Э., Яцык Г.В. О дозировании витамина D у детей и подростков. Вопросы современной педиатрии. 2015. 14(1). 38-47. https://doi.org/10.15690/vsp.v14i1.1261.
  50. Zhang H., Liang L., Xie Z. Low Vitamin D Status is Associated with Increased Thyrotropin-Receptor Antibody Titer in Graves’ Disease. Endocr. Pract. 2015. 21. 258-263. doi: 10.4158/EP14191.OR.
  51. Xu M.Y., Cao B., Yin J., Wang D.F., Chen K.L., Lu Q.B. Vitamin D and Graves’ disease: A meta-analysis update. Nutrients. 2015. 7. 3813-3827. doi: 10.3390/nu7053813.
  52. Cho Y.Y., Chung Y.J. Vitamin D supplementation does not prevent the recurrence of Graves’ disease. Sci. Rep. 2020. 10. 16. doi: 10.1038/s41598-019-55107-9.

Back to issue