Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International journal of endocrinology Том 16, №8, 2020

Back to issue

Evaluation of clinical efficiency of Decap replacement therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and concomitant nonalcoholic fatty liver disease in vitamin D deficiency

Authors: Алудван М.Б.(1), Кобиляк Н.М.(1), Павленко Г.П.(2), Комісаренко Ю.І.(1)
(1) — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
(2) — КНП «Київський міський клінічний ендокринологічний центр», м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Останнім часом дефіцит вітаміну D вважається одним з факторів розвитку цукрового діабету 2-го типу (ЦД типу 2) і неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Мета: встановити ефективність препарату Декап (холекальциферол) у пацієнтів з його дефіцитом, хворих на ЦД типу 2 з НАЖХП. Матеріали та методи. Проліковані 52 пацієнти з НАЖХП і ЦД типу 2 на тлі встановленого D-дефіциту, які рівномірно були розподілені на дві групи. Хворі групи порівняння (n = 26) отримували виключно традиційну антидіабетичну терапію, а хворі основної групи (n = 26) додатково отримували препарат вітаміну D Декап, який призначали в дозі 4000 МО/добу строком на 6 місяців. Результати. Використання вітаміну D було асоційоване зі статистично значущим зниженням глікемії натще через 6 місяців лікування на 4,2 % (p = 0,041). Рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) в основній групі пацієнтів у середньому знизився на 0,38 % (р = 0,121) через 3 місяці і залишився практично на такому ж рівні й через 6 місяців — на 0,44 % (р = 0,088). Паралельно з покращанням параметрів глікемічного контролю в пацієнтів основної групи спостерігалась тенденція до зниження індексу HOMA-2-IR на 0,28 (–0,11; 0,86; р = 0,152) і покращання чутливості до інсуліну на 1,39 (–10,04; 6,01; р = 0,621) порівняно з вихідними показниками. Використання препарату вітаміну D (Декап) асоційоване зі зниженням індексів стеатозу: FLI і TyG. Базове значення для FLI становило 74,11 ± 18,71, для TyG — 5,21 ± 0,29, а після шестимісячного курсу лікування вітаміном D знизилось відповідно на 4,4 % (р = 0,029) і 2,68 % (р = 0,031) порівняно з вихідними показниками. Висновки. Встановлено, що використання препарату Декап у пацієнтів з дефіцитом вітаміну D, хворих на ЦД типу 2 з НАЖХП, у дозі 4000 МО/добу на курс не менше від шести місяців призводить до покращання параметрів глікемічного контролю й метаболічного профілю.

Актуальность. В последнее время дефицит витамина D считается одним из факторов развития сахарного диабета 2-го типа (СД типа 2) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Цель: установить эффективность препарата Декап (холекальциферол) у пациентов с его дефицитом, больных СД типа 2 с НАЖБП. Материалы и методы. Пролечены 52 пациента с НАЖБП и СД типа 2 на фоне установленного D-дефицита, которые были равномерно распределены на две группы. Больные группы сравнения (n = 26) получали исключительно традиционную антидиабетическую терапию, а больные основной группы (n = 26) дополнительно получали препарат витамина D Декап, который назначали в дозе 4000 МЕ/сут сроком на 6 месяцев. Результаты. Использование витамина D было ассоциировано со статистически значимым снижением гликемии натощак через 6 месяцев лечения на 4,2 % (p = 0,041). Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в основной группе пациентов в среднем снизился на 0,38 % (р = 0,121) через 3 месяца и остался практически на том же уровне и через 6 месяцев — на 0,44 % (р = 0,088). Параллельно с улучшением параметров гликемического контроля у пациентов основной группы наблюдалась тенденция к снижению индекса HOMA-2-IR на 0,28 (–0,11; 0,86; р = 0,152) и улучшение чувствительности к инсулину на 1,39 (–10,04; 6,01; р = 0,621) по сравнению с исходным уровнем. Использование препарата витамина D (Декап) ассоциировано со снижением индексов стеатоза: FLI и TyG. Базовое значение для FLI составило 74,11 ± 18,71, для TyG — 5,21 ± 0,29, а после шестимесячного курса лечения витамином D снизилось соответственно на 4,4 % (р = 0,029) и 2,68 % (р = 0,031) по сравнению с исходными показателями. Выводы. Установлено, что использование препарата Декап у пациентов с дефицитом витамина D, больных СД типа 2 с НАЖХП, в дозе 4000 МЕ/сут на курс не менее шести месяцев приводит к улучшению параметров гликемического контроля и метаболического профиля.

Background. Recently, vitamin D deficiency has been considered one of the factors in the development of type 2 diabetes mellitus (DM) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The purpose was to establish the effectiveness of Decap (cholecalcife­rol) in patients with its deficiency who suffered from type 2 DM and NAFLD. Materials and methods. Fifty-two people with NAFLD and type 2 DM on the background of established D-deficiency were treated, they were evenly divided into two groups. Patients in the comparison group (n = 26) received only traditional antidiabetic therapy, and the main group (n = 26) additio­nally took vitamin D — Decap, which was prescribed at a dose of 4,000 IU/day for 6 months. Results. Vitamin D use was associated with a statistically significant reduction in fasting blood glucose after 6 months of treatment — by 4.2 % (p = 0.041). The level of glycated hemoglobin in the main group of patients decreased on ave­rage by 0.38 % (p = 0.121) after 3 months, and remained almost at the same level after 6 months — by 0.44 % (p = 0.088). In parallel with the improvement of glycemic control parameters in the main group, there was a tendency to a decrease in the HOMA-2-IR by 0.28 (–0.11; 0.86; p = 0.152) and to a better insulin sensitivity by 1.39 (–10.04; 6.01; p = 0.621) compared to the baseline. The use of vitamin D (Decap) is associated with a decrease in steatosis indices FLI and TyG. The baseline values for FLI was 74.11 ± 18.71 and for TyG — 5.21 ± 0.29, and after a six-month course of vitamin D treatment, they decreased by 4.4 % (p = 0.029) and 2.68 % (p = 0.031), respectively, compared to baseline. Conclusions. It was found that the use of Decap in patients with vitamin D deficiency at a dose of 4,000 IU/day for a course of at least six months improved glycemic control and metabolic profile in those with type 2 DM and NAFLD.


Keywords

Декап; дефіцит вітаміну D; цукровий діабет типу 2; неалкогольна жирова хвороба печінки; інсулінорезистентність; ожиріння

Декап; дефицит витамина D; сахарный диабет типа 2, неалкогольная жировая болезнь печени; инсулинорезистентность; ожирение

Decap; vitamin D deficiency; type 2 diabetes mellitus; nonalcoholic fatty liver disease; insulin resistance; obesity

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) є не лише медико-соціальною, але й загальнолюдською проблемою, актуальність і значущість якої постійно зростає [1]. Поширеність ЦД у промислово розвинених країнах становить 5–6 % і має тенденцію до збільшення [2, 3]. Важливо відзначити, що дійсна кількість хворих на ЦД перевищує зареєстровану в 2,5–3 рази [4]. Щороку у світі кількість хворих на ЦД збільшується на 7 млн. За даними МОЗ України, у нашій країні 2013 року зареєстровано понад 1,3 млн пацієнтів із ЦД, у тому числі 1,2 млн — із ЦД 2-го типу (ЦД типу 2), причому щорічний приріст числа хворих становить 4–5 %. У різних країнах світу кількість хворих на ЦД становить 4–7 % від загальної популяції [5]. До того ж захворювання дедалі частіше уражає молодші верстви населення, призводячи до зниження та втрати працездатності й завдаючи величезних економічних збитків [6].
Значні успіхи медичної біохімії і вітамінології наприкінці ХХ — на початку ХХІ століть суттєво змінили уявлення про обмін вітаміну D і його фізіологічну функцію в організмі [7]. Порушення утворення вітамінів і їх дефіцит є суттєвими причинами виникнення різних захворювань.
Традиційна характеристика вітаміну D як гормона — регулятора мінерального обміну останнім часом доповнилася новими даними, що дозволили суттєво змінити погляд на фізіологічну роль цього вітаміну [8]. Відкриття рецепторів до гормонально активних форм вітаміну D і їх синтезу в клітинах «нетрадиційних» для цього вітаміну органів і тканин передбачає ширший спектр фізіологічних ефектів вітаміну [9–11].
Підґрунтям даної роботи були попередньо проведені нами перехресні дослідження, у яких проаналізовано зміни основних антропометричних параметрів, показників функціонального стану печінки, вуглеводневого й ліпідного обмінів у пацієнтів із ЦД типу 2 і неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) відповідно до базового статусу вітаміну D [9]. Пацієнти були розподілені на 3 групи відповідно до рекомендацій Європейської асоціації ендокринологів: група 1 — з оптимальним рівнем вітаміну D (30 нг/мл); група 2 — D-недостатність (21–29 нг/мл); група 3 — D-дефіцит (< 20 нг/мл) [12]. За допомогою використання кореляційно-регресійного аналізу було встановлено, що дефіцит вітаміну D у пацієнтів із ЦД типу 2 і НАЖХП асоційований з більш вираженою інсулінорезистентністю (ІР), ожирінням, неадекватним глікемічним контролем і зростанням індексів жирового гепатозу (ІЖГ) порівняно з оптимальним рівнем або його недостатністю [9]. Усіх пацієнтів з D-дефіцитом ми в подальшому відібрали для проведення проспективного дослідження з вивчення оцінки впливу шестимісячної терапії вітаміном D3 на вищезазначені метаболічні параметри, що й становило основну мету даного дослідження.

Матеріали та методи

На базі Київського міського клінічного ендокринологічного центру було проведено проспективне одноцентрове дослідження, у яке було включено 52 пацієнтів із ЦД типу 2 і супутньою НАЖХП з підтвердженим дефіцитом вітаміну D. ЦД типу 2 діагностували на підставі критеріїв Американської діабетичної асоціації (глюкоза плазми натще ≥ 7,0 ммоль/л; глюкоза плазми при випадковому вимірюванні ≥ 11,1 ммоль/л; рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) ≥ 6,5 % або глюкоза вище від 11,1 ммоль/л через 2 години після проведення тесту толерантності із 75 г глюкози) [13]. Іншим критерієм включення була стабільна доза інсуліну і/або пероральних гіпоглікемічних засобів щонайменше протягом 3 місяців і рівень HbA1c < 12,0 %. 
В основу діагностики НАЖХП лягли критерії Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) та Американської гастроентерологічної асоціації (AGA) [14, 15]. Кожному пацієнту проводилось ультразвукове обстеження печінки, оцінювались клініко-анамнестичні дані, визначалась активність АЛТ, АСТ, гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ).
Критерії виключення: наявність ЦД типу 1 або вторинного діабету, хронічних дифузних захворювань печінки іншої етіології, зловживання алкоголем, злоякісні новоутворення й наявність в анамнезі гіперпаратиреозу, остеопорозу, нефролітіазу або гіперкальціємії. Також у дослідження не включали пацієнтів, які повідомили, що за 3 місяці до початку приймали протисудомні препарати або біологічні добавки з кальцієм або вітаміном D.
Протокол був затверджений комісією з етики при Київському міському клінічному ендокринологічному центрі (протокол № 2 від 10.02.2020), а саме дослідження проводилося згідно з основними рекомендаціями Гельсінської декларації (1979 р.). До початку й перед проведенням будь-яких процедур мета й методологія дослідження були повністю роз’яснені учасникам, після чого всі пацієнти дали письмову інформовану згоду на участь у даному дослідженні.
Після підписання інформованої згоди в пацієнтів натще були зібрані зразки сироватки крові, що були негайно заморожені при температурі –20 °С. Щодо кожного пацієнта отримано відповідні клінічні й демографічні дані. Антропометричні параметри включали вимірювання ваги й зросту з точністю до 100 г і 0,5 см відповідно. Індекс маси тіла (ІМТ) розраховували як масу тіла в кілограмах, поділену на квадрат зросту в метрах (вага/(зріст)2). Окружність талії (ОТ) пацієнта вимірювалась без одягу, на 1 cм вище від верхніх передніх гребенів клубової кістки, на видиху в положенні стоячи, при цьому пацієнт був без взуття, стопи торкались одна одної, а руки були вільно опущені. Нееластичну вимірювальну стрічку розташовували перпендикулярно поздовжній осі тіла й паралельно підлозі; вона була натягнута й щільно прилягала до вимірювальної поверхні. 
Концентрацію 25(OH)D у сироватці крові оцінювали за допомогою електрохемілюмінесцентного білок-опосередкованого методу, який використовується для кількісного визначення (Roche Diagnostics, Mannheim, Німеччина) з внутрішньо- і міждослідницьким коефіцієнтом варіації < 5,5 і < 7,0 % відповідно. Для аналізу використовується білок, що зв’язує вітамін D (vitamin D binding protein — VDBP), як каркасний білок, який зв’язується з обома формами — 25(OH)D3 і 25(ОН)D2 [16]. В основі методу лежить трьохетапний процес інкубації тривалістю 27 хвилин. На першому етапі зразок сироватки інкубують з реагентом для попередньої обробки, що вивільняє загальний 25(ОН)D із VDBP. На етапі 2 попередньо оброблений зразок інкубують з міченим рутенієм VDBP, створюючи комплекс між 25(ОН)D і рутенильованим VDBP. Третій етап інкубації передбачає додавання мікрочастинок, покритих стрептавідином, і міченого біотином 25(ОН)D. Вільні сайти рутенильованого VDBP стають зайнятими, утворюючи комплекс, що складається з міченого рутенієм VDBP і міченого біотином 25(OH)D. Увесь комплекс зв’язується з твердою фазою через взаємодію біотину й стрептавідину.
Для оцінки функціонального стану печінки досліджували активність АЛТ, АСТ і ГГТ. Активність АЛТ і АСТ визначали кінетичним методом, загального білірубіну й загального білка — колориметричним методом відповідно до рекомендацій виробника (ERBA Lachema, Чехія). У дослідження включали пацієнтів з активністю АЛТ, АСТ не вище від трьох нормальних значень і співвідношенням АСТ/АЛТ менше за 1 у пацієнтів з підвищеними трансаміназами.
Для оцінки функції β-клітин і чутливості до інсуліну (%S) була використана модель HOMA-2-IR, що є модернізованою версією структурної математичної моделі на основі визначення концентрації глюкози плазми й інсуліну натще — HOMA (Homeostasis model assesment), з визначенням індексу НОМА-IR за формулою: імунореактивний інсулін (мкОД/мл) × глюкоза плазми натще/22,5, уперше запропонованою Matthews et al. [16]. Ця модель може бути розрахована з використанням програмного забезпечення, що поставляється Оксфордським центром ендокринології, діабету й метаболізму, доступного за посиланням http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/index.php. НОМА-2 має такі переваги: можливість розрахунку з допомогою С-пептиду замість інсуліну натще; розширений діапазон значень для інсуліну до 1–300 мОД/л і 20–460 мг/дл для глюкози з поправкою на гіперінсулінемію і гіперглікемічні стани; поправка на печінкову й периферичну ІР і рівень циркулюючого проінсуліну [17].
Глюкозу в крові визначали, використовуючи глюкозооксидазний метод за Тріндером. Рівень інсуліну в крові вимірювали за допомогою методу електрохемілюмінесцентного імуноаналізу (ECLIA) з діапазоном референтних значень 2,6–24,9 мОД/л (Cobas 6000, Roche Diagnostics, Базель, Швейцарія). С-пептид вимірювали з використанням методу хемілюмінесцентного імуноаналізу комерційними наборами (Immulite, Siemens AG, Німеччина) зі значенням в нг/мл. HbA1c вимірювали за допомогою імунотурбодиметричного аналізу на автоматичному аналізаторі Cobas 6000 (Roche Diagnostics, Базель, Швейцарія) з діапазоном референтних значень від 4,8 до 5,9 %. Рівень HbA1c був стандартизований з еталонним методом, узгодженим з DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) і Національною програмою стандартизації глікованого гемоглобіну NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program).
Визначення відношення тригліцеридів до глюкози (індекс TyG) є новим методом скринінгу ІР, оскільки він простий у використанні й вимагає визначення лише двох лабораторних визначень: ln [тригліцериди натще (мг/дл) × глюкоза натще (мг/дл)]/2. Згідно з даними Salazar et al., порогове значення індексу TyG, при якому констатують ІР, становить > 4,49 з чутливістю 82,6 % і специфічністю 82,1 % (AUC = 0,889, 95% ДІ 0,854–0,924) [18].
Bedogni et al. уперше запропонували FLI (fatty liver index) у 2006 році як алгоритм у дослідженні Dionysos Nutrition & Liver Study [19]. Індекс варіює від 0 до 100 і розраховується через формулу, до якої входять значення рівня тригліцеридів і гамма-глутамілтрансферази, ІМТ та ОТ:
Індекс HSI (Hepatic steatosis index) розраховували за такою формулою:
HSI = 8 × (співвідношення АЛТ/АСТ) + ІМТ + 2 (якщо жінка) + 2 (якщо є ЦД).
Порогове значення HSI > 36,0 підтверджує наявність стеатозу печінки в пацієнта з чутливістю 93,1 %, специфічністю 92,4 % і діагностичною точністю AUROC = 0,812 [20].
Концентрацію загального холестерину (ЗХ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ) вимірювали з використанням ферментативних наборів зі стандартизованими реагентами (BioVendor, Чехія). Ліпопротеїни низької (ЛПНЩ) і дуже низької щільності (ЛПДНЩ) розраховували за формулою Friedewald, тільки якщо рівень ТГ був нижче за 5,5 ммоль/л; при перевищені зазначеного порогу концентрація ЛПНЩ були виміряна за допомогою електрофорезу й денситометрії (BioVendor, Чехія).
Статистичний аналіз виконували за допомогою стандартного пакета програм SPSS версії 20.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois) і GraphPad Prism, версія 6.0 (GraphPad Sofware, Inc., La Jolla, CA, США). Кількісні зміні подані у вигляді середньої величини й стандартного відхилення середньої величини (М ± SD), якісні — у вигляді відсотка. Для перевірки гіпотези про нормальний розподіл використовували одновибірковий тест Колмогорова — Смирнова. Для оцінки внутрішньогрупових змін під час лікування вітаміном D3 використовували парний t-критерій Стьюдента. 

Результати

Для вивчення ефективності застосування препаратів вітаміну D нами загалом проліковано 52 пацієнтів з НАЖХП і ЦД типу 2 на фоні встановленого D-дефіциту, які рівномірно були розподілені на дві групи. Хворі групи порівняння (n = 26) отримували традиційну терапію, що включала залежно від індивідуальних потреб відповідне дієтичне харчування, цукрознижувальні засоби (препарати сульфонілсечовини, бігуаніди, інсулін). Cередній вік хворих даної групи становив 53,7 ± 10,2 року, тривалість ЦД — 10,23 ± 5,70 року. Пацієнти основної групи (n = 26) додатково отримували препарат вітаміну D Декап, який призначали на тлі традиційної терапії в дозі 4000 МО/добу терміном на 6 місяців. Середній вік хворих даної групи становив 55,61 ± 9,83 року, тривалість ЦД — 9,7 ± 4,7 року. 
Перед початком, через 3 місяці й після лікування оцінювали антропометричні дані (маса тіла, ІМТ, ОТ), параметри глікемічного контролю (глікемія натще, HbA1c), ІР, індекси стеатозу, показники функціонального стану печінки (активність трансаміназ) і ліпідного (рівні загального холестерину, ТГ і ліпопротеїнів у крові) обміну. У табл. 1 подані базові клінічні й антропометричні характеристики учасників. Групи дослідження були репрезентативними за даними параметрами.
Антропометричні показники у динаміці лікування обстежуваних груп подані на рис. 1. Ми не виявили статистично значущої різниці за всіма параметрами в динаміці лікування, проте відмічається різнонаправленість змін залежно від призначеної терапії. У пацієнтів основної групи ми відмітили тенденцію до зниження антропометричних показників у часовому проміжку, що була максимально вираженою через 6 місяців прийому вітаміну D3. Так, маса тіла в середньому знизилась на 0,8 кг, ІМТ — на 0,22 кг/м2, ОТ — на 0,38 см порівняно з вихідним рівнем (рис. 1).
З іншого боку, у групі порівняння через 3 місяці відмічалась тенденція до зниження антропометричних показників, але через 6 місяців ми виявили статистично незначуще зростання маси тіла в середньому на 0,20 кг, ІМТ — на 0,05 кг/м2, ОТ — на 0,10 см порівняно з вихідним рівнем (рис. 1). 
Згідно з отриманими результатами було встановлено, що використання як додатку до стандартної антидіабетичної терапії вітаміну D (Декап) було асоційоване зі статистично значущим зниженням глікемії натще через 6 місяців лікування на 4,2 % (p = 0,041) (рис. 2А). З іншого боку, через 3 місяці від початку лікування рівень глюкози також знизився, проте зміни не були статистично значущими (рис. 2А). У групі порівняння спостерігалась тенденція до зниження глікемії натще в обох часових проміжках, проте більш вираженою вона була через 3 місяці (рис. 2А). 
Рівень іншого параметра глікемічного контролю — HbA1c — в основній групі пацієнтів у середньому знизився на 0,38 % (р = 0,121) через 3 місяці й залишився практично на такому ж рівні і через 6 місяців — на 0,44 % (р = 0,088). В обох часових інтервалах зміни були статистично незначущими порівняно з вихідним рівнем. У групі порівняння спостерігалась така динаміка даного показника: на початковому етапі ми відзначили тенденцію до зниження HbA1c на 0,20 % (p = 0,432), проте в подальшому його значення повернулось практично до вихідного рівня (рис. 2Б). У дослідженні DDM2 пацієнти, як і в нашому дослідженні, отримували 4000 МО вітаміну D (холекальциферол) щодня або плацебо протягом 48 тижнів. Проте на відміну від нашого дослідження пацієнтів не стратифікували за D-дефіцитом, і в групі лікування вихідна його концентрація в плазмі становила 26,6 нг/мл, середній рівень HbA1c — 6,6 %, а 78 % пацієнтів отримували метформін. На 24-му тижні лікування концентрація 25(ОН)D в активній групі зросла на 20,5 нг/мл, що асоціювалось зі статистично значущим зниженням рівня HbA1c порівняно з плацебо (–0,1 % проти 0,3 % відповідно; р = 0,034). В інші часові проміжки HbA1c і чутливість до інсуліну під впливом лікування не змінились [21].
Паралельно з покращанням параметрів глікемічного контролю в пацієнтів основної групи, які отримували замісну терапію вітаміном D, спостерігалось зниження ІР. Як видно з рис. 3, через 6 місяців лікування вітаміном D спостерігалась тенденція до зниження індексу HOMA-2-IR на 0,28 (–0,11; 0,86; р = 0,152) і покращання чутливості до інсуліну на 1,39 (–10,04; 6,01; р = 0,621) порівняно з показниками вихідного рівня. На противагу цьому в групі порівняння індекс HOMA-2-IR залишився практично ідентичним вихідному рівню, у той час як показник %S у динаміці лікування погіршився. 
У пілотному рандомізованому клінічному дослідженні (РКД) у мультинаціональній когорті пацієнтів з високим ризиком розвитку ЦД типу 2 і дефіцитом D вивчалась ефективність холекальциферолу (2000–6000 МО) щодо цільових рівнів 25(ОН)D) і карбонату кальцію (1200 мг) щоденно проти плацебо протягом шести місяців. У групі активного лікування середня концентрація 25(OH)D у сироватці крові зросла з 48 до 95 нмоль/л, а цільове значення досягнуте в 91 %. Проте в динаміці лікування чутливість до інсуліну, прозапальні маркери й функціональна активність β-клітин як у внутрішньо- так і міжгруповому аналізі статистично значущо не змінились навіть після корекції на потенційні фактори ризику, включно з ОТ і сезонністю набору. З іншого боку, у субаналізі в пацієнтів із предіабетом констатовано позитивний ефект від призначення добавки з вітаміном D і кальцієм на чутливість до інсуліну (HOMA %S, індекс Matsuda) [22]. 
Аналіз змін ліпідних параметрів сироватки крові обстежуваних груп подано на рис. 4. Серед досліджуваних показників статистично значущо під впливом лікування препаратом Декап змінився лише рівень ТГ — на 23 % (р = 0,013) порівняно з вихідним значенням. Для інших показників ліпідограми основної групи встановлена лише тенденція до зниження (рис. 4Б–Г). Рівень ТГ у групі порівняння практично не змінився через 3 і 6 місяців. Схожа тенденція до змін параметрів ліпідограми спостерігалась у групі порівняння, проте зміни мали менш виражений характер порівняно з пацієнтами, які отримували вітамін D. 
Активність трансаміназ як один з основних лабораторних параметрів, що характеризує функціональну активність і запально-некротичні зміни в тканині печінки, також вивчалась у даному дослідженні (рис. 5). Активність АЛТ (рис. 5А, табл. 1) максимально знизилась в середньому на 5,47 (–0,382; 8,32) ОД/л (р = 0,109) після курсу вітаміну D через 3 місяці. У групі порівняння в даний часовий проміжок ми, навпаки, спостерігали підвищення активності АЛТ. Через 6 місяців спостереження в обох обстежуваних групах активність АЛТ знизилась у середньому на 2 ОД/л, що було статистично незначущим порівняно з вихідними показниками. Активність АСТ і ГГТ статистично незначущо знизилась за всіма часовими проміжками в обох обстежуваних групах (рис. 5Б, В), проте максимально вираженою була різниця після курсу вітаміну D3. Варто відзначити, що в дане дослідження включались в основному пацієнти з неалкогольним стеатозом печінки (НАСП) і без ознак виражених запально-некротичних змін, і більше того, підвищення активності трансаміназ більше ніж у 3 рази від верхнього референтного значення було критерієм виключення. 

Обговорення

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому РКД призначення 50 000 МО вітаміну D (холекальциферол) на тиждень разом з 0,25 мг кальцитріолу (1,25 дигідроксихолекальциферолу) на день на курс 3 місяці пацієнтам з НАЖХП було асоційоване зі статистично значущим зниженням рівнів лужної фосфатази та ГГТ порівняно з плацебо. Активність АЛТ і АСТ під впливом лікування не змінилась в обох обстежуваних групах [23]. Отримані результати знаходять підтвердження і в метааналізі з включенням 9 РКД (467 учасників). Встановлено, що споживання вітаміну D у когорті пацієнтів з НАЖХП статистично значущо не впливає на активність АЛТ (–2,88 Од/л; 95% ДІ від –6,03 до 0,27; І2 = 85 %), АСТ (–0,10 ОД/л; 95% ДI від –1,18 до 0,97; І2 = 26 %) і ГГТ (0,12 ОД/л; 95% ДI від –5,94 до 6,18; І2 = 38 %). Проте в пацієнтів, які приймали вітамін D у дозі 3000 МО на добу, спостерігалось вірогідне зниження рівня лужної фосфатази (–19,74 ОД/л; 95% ДІ від –25,36 до –14,12; І2 = 0,0 %) [24]. 
Цілком очікувано, що основні зміни лабораторних параметрів під час лікування стосувались індексів жирового гепатозу, оскільки основну когорту обстежуваних становили пацієнти із ЦД типу 2 і НАЖХП із превалюванням НАСП. Згідно з отриманими результатами, через 3 місяці лікування виявлена тенденція до зниження FLI та індексу TyG. Через 6 місяців інтервенційного періоду під впливом лікування вітаміном D3 в основній групі спостерігалось подальше зниження обох індексів, яке набуло статистично значущого характеру порівняно з вихідним рівнем. Базове значення для FLI становило 74,11 ± 18,71, для TyG — 5,21 ± 0,29, а після 6-місячного курсу лікування вітаміном D воно знизилось відповідно на 4,4 % (р = 0,029) і 2,68 % (р = 0,031) порівняно з вихідними показниками. У групі порівняння відзначалась тенденція до зміни вищезазначених індексів, але FLI у динаміці лікування зростав, а індекс TyG, навпаки, знижувався, з максимально вираженим ефектом через 3 місяці. У пацієнтів основної групи встановлено прогредієнтне зниження індексу HSI в динаміці лікування, проте, на відміну від інших індексів стеатозу, тут відзначалася тенденція до зміни (рис. 6). З іншого боку, в плацебо-контрольованому РКД у пацієнтів із ЦД типу 2 і НАЖХП (n = 55), діагностованою за допомогою ультразвукового дослідження, вивчалась клінічна ефективність перорального вітаміну D у дозі 2000 МО на добу протягом 24 тижнів. У кінці періоду лікування в активній групі встановлено 2-кратне підвищення 25(ОН)D у сироватці крові (48,15 ± 23,70 до 89,80 ± 23,6 нмоль/л, р < 0,001), що не супроводжувалось статистично значущим зниженням активності трансаміназ, FLI і специфічних маркерів фіброгенезу, таких як цитокератин 18-M30 (CK18-M30) і N-кінцевий пропептид проколаген III (P3NP) [25]. 
Підсумовуючи результати, отримані під час дослідження, можна відзначити помітну тенденцію до покращання основних глікемічних і метаболічних параметрів у групі порівняння через 3 місяці з наступним вираженим погіршенням через 6 місяців. Встановлену закономірність частково можна пояснити сезонністю включення пацієнтів у дослідження з наступною відповідною динамікою середнього значення вітаміну D у групі порівняння (рис. 7).
Основний етап набору в дослідження тривав у пізній весняний і на початку літнього періоду, з максимальною інсоляцією, характерною для даних широт, тому вихідний показник вітаміну D у групі порівняння становив 13,01 ± 2,14 нг/мл, після трьох місяців його значення зросло до 17,01 ± 5,99 нг/мл, що було статистично незначущим порівняно з базовим значенням. Більшість пацієнтів групи порівняння завершили участь у дослідженні в зимовий період. Оскільки вони не отримували замісної терапії препаратом вітаміну D, на тлі сезонної недостатності сонячного випромінювання концентрація вітаміну D у сироватці крові в них становила 12,55 ± 3,10 нг/мл, що було статистично значущо нижчим порівняно із тримісячним рівнем (р = 0,019), і більше того, відмічалось прогресування D-дефіциту, оскільки показник став нижчим від базового рівня.
З іншого боку, в пацієнтів основної групи на фоні замісної терапії спостерігалось прогредієнтне статистично значуще зростання концентрації вітаміну D у сироватці крові. Рівень вітаміну D початково становив 13,67 ± 3,12 нг/мл, через 3 місяці його концентрація зросла до 23,45 ± 8,99 нг/мл (р < 0,001 порівняно з вихідним рівнем), а через 6 місяців досягла рівня 29,01 ± 7,92 нг/мл, що було статистично значущо вищим порівняно з показниками обох попередніх часових інтервалів. З іншого боку, середня концентрація вітаміну D не відповідала його оптимальному рівню в організмі, проте аналіз індивідуальних змін виявив, що в понад 65 % пацієнтів основної групи відповідності даному критерію було досягнуто. 

Висновки

У даному проспективному дослідженні встановлено, що використання препарату Декап (вітамін D) у пацієнтів з його дефіцитом у дозі 4000 МО/доба на курс не менше за 6 місяців у хворих на ЦД типу 2 з НАЖХП приводить до практично трикратного підвищення його рівня в крові й досягнення в понад 65 % пацієнтів оптимального забезпечення організму вітаміном D. Зазначені зміни D-статусу асоційовані зі статистично значущим зниженням рівня глікемії натще, тригліцеридів, індексу TyG та індексу жирового гепатозу.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Bibliography

  1. Kharroubi A.T., Darwish H.M. Diabetes mellitus: The epidemic of the century. World J. Diabetes. 2015. 6(6). 850-67. doi: 10.4239/wjd.v6.i6.850. 
  2. Khan M.A.B., Hashim M.J., King J.K., Govender R.D., Mustafa H., Al Kaabi J. Epidemiology of Type 2 Diabetes — Global Burden of Disease and Forecasted Trends. J. Epidemiol. Glob. Health. 2020. 10(1). 107-111. doi: 10.2991/jegh.k.191028.001. 
  3. Eslami M., Bahar A., Hemati M., Rasouli Nejad Z., Mehranfar F., Karami S. et al. Dietary pattern, colonic microbiota and immunometabolism interaction: new frontiers for diabetes mellitus and related disorders. Diabetic Medicine. 2020. e14415. https://doi.org/10.1111/dme.14415.
  4. Zimmet P.Z., Magliano D.J., Herman W.H., Shaw J.E. Diabetes: A 21st century challenge. The Lancet Diabetes and Endocrinology. 2014. 2. 56-64. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70112-8.
  5. Zimmet P., Alberti K.G., Magliano D.J., Bennett P.H. Diabetes mellitus statistics on prevalence and mortality: Facts and fallacies. Nature Reviews Endocrinology. 2016. 12. 616-22. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.105.
  6. Bommer C., Heesemann E., Sagalova V., Manne-Goehler J., Atun R., Bärnighausen T. et al. The global economic burden of diabetes in adults aged 20–79 years: a cost-of-illness study. The Lancet Diabetes and Endocrinology. 2017. 5. 423-30. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30097-9.
  7. Rafiq S., Jeppesen P. Is Hypovitaminosis D Related to Incidence of Type 2 Diabetes and High Fasting Glucose Level in Healthy Subjects: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Nutrients. 2018. 10. 59. https://doi.org/10.3390/nu10010059.
  8. Panda D.K., Miao D., Tremblay M.L., Sirois J., Farookhi R., Hendy G.N. et al. Targeted ablation of the 25-hydroxyvitamin D 1α-hydroxylase enzyme: Evidence for skeletal, reproductive, and immune dysfunction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001. 98. 7498-503. https://doi.org/10.1073/pnas.131029498.
  9. Aludwan M., Kobyliak N., Abenavoli L., Kononenko L., Shuliarenko L., Kyriienko D. et al. Hepatic steatosis indices as predictors of vitamin D 3 deficiency in patients with NAFLD associated with type 2 diabetes. Clinical Diabetology. 2020. 9. https://doi.org/10.5603/DK.2020.0036.
  10. Rojas-Rivera J., De La Piedra C., Ramos A., Ortiz A., Egido J. The expanding spectrum of biological actions of vitamin D. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010. 25. 2850-65. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq313.
  11. Hossein-Nezhad A., Holick M.F. Vitamin D for health: A global perspective. Mayo Clinic Proceedings. 2013. Vol. 88. Р. 720-55. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.05.011.
  12. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2011. 96. 1911-30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.
  13. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020. 43. S14-31. https://doi.org/10.2337/dc20-S002.
  14. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., Cusi K. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012. 55. 2005-23. https://doi.org/10.1002/hep.25762.
  15. Abdel-Wareth L., Haq A., Turner A., Khan S., Salem A., Mustafa F. et al. Total vitamin D assay comparison of the roche diagnostics “vitamin D total” electrochemiluminescence protein binding assay with the chromsystems HPLC method in a population with both D2 and D3 forms of vitamin D. Nutrients. 2013. 5. 971-80. https://doi.org/10.3390/nu5030971.
  16. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985. 28. 412-9. https://doi.org/10.1007/BF00280883.
  17. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care. 2004. 27. 1487-95. https://doi.org/10.2337/diacare.27.6.1487.
  18. Salazar J., Bermúdez V., Calvo M., Olivar L.C., Luzardo E., Navarro C. et al. Optimal cutoff for the evaluation of insulin resistance through triglyceride-glucose index: A cross-sectional study in a Venezuelan population. F1000Research. 2018. 6. 1337. https://doi.org/10.12688/f1000research.12170.3.
  19. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., Masutti F., Passalacqua M., Castiglione A. et al. The fatty liver index: A simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterology. 2006. 6. 33. https://doi.org/10.1186/1471-230X-6-33.
  20. Lee J.H., Kim D., Kim H.J., Lee C.H., Yang J.I., Kim W. et al. Hepatic steatosis index: A simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Digestive and Liver Disease. 2010. 42. 503-8. https://doi.org/10.1016/j.dld.2009.08.002.
  21. Angellotti E., D’Alessio D., Dawson-Hughes B., Nelson J., Cohen R.M., Gastaldelli A. et al. Vitamin D supplementation in patients with type 2 diabetes: The vitamin D for established type 2 diabetes (DDM2) study. Journal of the Endocrine Society. 2018. 2. 310-21. https://doi.org/10.1210/JS.2018-00015.
  22. Gagnon C., Daly R.M., Carpentier A., Lu Z.X., Shore-Lorenti C., Sikaris K. et al. Effects of combined calcium and vitamin D supplementation on insulin secretion, insulin sensitivity and β-cell function in multi-ethnic vitamin D-deficient adults at risk for type 2 diabetes: A pilot randomized, placebo-controlled trial. PLoS ONE. 2014. 9. e109607. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109607.
  23. Dabbaghmanesh M.H., Danafar F., Eshraghian A., Omrani G.R. Vitamin D supplementation for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: A randomized double blind placebo controlled trial. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews. 2018. 12. 513-7. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2018.03.006.
  24. Mansour-Ghanaei F., Pourmasoumi M., Hadi A., Ramezani-Jolfaie N., Joukar F. The Efficacy of Vitamin D Supplementation against Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-Analysis. Journal of Dietary Supplements. 2020. 17. 467-85. https://doi.org/10.1080/19390211.2019.1624671.
  25. Barchetta I., Del Ben M., Angelico F., Di Martino M., Fraioli A., La Torre G. et al. No effects of oral vitamin D supplementation on non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Medicine. 2016. 14. https://doi.org/10.1186/s12916-016-0638-y.

Similar articles

Metabolic predictors and vitamin D deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus
Authors: Алудван М.Б., Кобиляк Н.М., Комісаренко Ю.І.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 15, №6, 2019
Date: 2019.12.13
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
The relationship of vitamin D with compensation of carbohydrate metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus combined with non-alcoholic fatty liver disease
Authors: Тітова Ю.О., Місюра К.В., Кравчун Н.О.
Державна установа «Iнститут проблем ендокринної патологiї iм. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харкiв, Україна

International journal of endocrinology Том 14, №4, 2018
Date: 2018.08.22
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches

Back to issue