Газета «Новости медицины и фармации» №1 (745), 2021
Вернуться к номеру
Фіксована комбінація лерканідипіну й еналаприлу: обґрунтована терапія вибору при артеріальній гіпертензії
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Актуальність проблеми артеріальної гіпертензії (АГ) не викликає сумнівів. АГ є значущим фактором загального серцево-судинного ризику, ризику уражень головного мозку, нирок, сітківки ока й однією з найбільш поширеніших причин передчасної смерті хворих. На даний час від АГ страждає близько 1,13 млрд людей у світі. Експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я наголошують, що лише менше від однієї п’ятої із цих хворих контролюють свій стан [1].
Існує три основні причини недостатнього контролю артеріального тиску (АТ) у реальному житті: інерція лікарів, низький рівень прихильності пацієнтів до лікування, недоліки системи охорони здоров’я щодо підходів до хронічних захворювань; проте більш пізній початок лікування, коли ураження органів є необоротним або навряд чи оборотним, також, імовірно, є важливим фактором [2]. Терапевтична інерція медичних працівників — це відсутність лікувальних дій при неконтрольованому АТ у пацієнта, відмова від інтенсифікації медикаментозної терапії АГ [3]. При вивченні 50 000 історій хворих на АГ у США у випадках неконтрольованого АТ лікарі збільшували дозу лікарських засобів або призначали ще один антигіпертензивний препарат лише в 13,1 % випадків [4].
Однією з провідних причин неналежного контролю АТ є низька прихильність пацієнтів до призначеного лікування. Частими випадками є не тільки нерегулярний прийом антигіпертензивних препаратів, але й повне припинення лікування хворими. Згідно з літературними даними, прихильність до лікування серед пацієнтів з АГ становить від 15 до 35 % у всьому світі [5].
З метою зниження ризику смерті від АГ медикаментозна антигіпертензивна терапія (поруч з модифікацією способу життя) призначається всім хворим з АГ 2-го і 3-го ступеня і при 1-му ступені АГ з урахуванням факторів ризику, ураження органів-мішеней і супутньої патології [2].
До основних принципів лікування АГ належить ранній початок немедикаментозного й медикаментозного лікування, яке необхідно проводити постійно, як правило, усе життя. Поняття «курсове лікування» для антигіпертензивної терапії неприйнятне. З огляду на необхідність тривалого застосування лікарських засобів важливим аспектом вибору препаратів є забезпечення зручного режиму дозування для досягнення оптимальної прихильності пацієнта до лікування. Схема лікування повинна бути простою, по можливості — за принципом «одна таблетка на день». Це збільшує кількість хворих, які реально лікуються, і, відповідно, зменшує кількість тих, хто припиняє лікування. Перевагу слід надавати антигіпертензивним препаратам тривалої дії, оскільки це запобігає значним коливанням АТ протягом доби, а також зменшує кількість призначених таблеток [6].
Патогенетичним лікуванням АГ є застосування препаратів першої лінії: діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністів кальцію тривалої дії, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, бета-адреноблокаторів. Препарати першої лінії при застосуванні в еквівалентних дозах приводять до однакового зниження АТ і суттєвого зменшення ризику серцево-судинних ускладнень [6]. Але існують особливості застосування різних груп антигіпертензивних препаратів. Тіазидні діуретики абсолютно протипоказані при подагрі й мають такі відносні протипоказання: метаболічний синдром, порушення толерантності до глюкози, вагітність, гіперкальціємія, гіпокаліємія. Бета-блокатори абсолютно протипоказані при бронхіальній астмі й атріовентрикулярній блокаді 2-го і 3-го ступеня й відносно протипоказані при метаболічному синдромі, порушенні толерантності до глюкози, хронічному обструктивному захворюванні легень і в спортсменів чи фізично активних пацієнтів. Дигідропіридинові антагоністи кальцію абсолютних протипоказань не мають і відносно протипоказані при тахіаритмії або серцевій недостатності. Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину абсолютно протипоказані при вагітності, гіперкаліємії, двосторонньому стенозі ниркових артерій [2].
Лікування АГ може проводитися як у вигляді монотерапії, так і препаратами різних фармакологічних груп. Продовжує збільшуватись кількість доказів, що в переважної більшості пацієнтів з АГ ефективний контроль артеріального тиску може бути досягнутий тільки шляхом призначення принаймні двох антигіпертензивних лікарських засобів з різних фармакологічних груп і комбіноване лікування необхідне 50–75 % хворим на артеріальну гіпертензію. Призначення комбінації двох антигіпертензивних препаратів має перевагу і для стартової терапії, зокрема, у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, для яких бажаним є ранній контроль артеріального тиску. По можливості слід надавати перевагу використанню фіксованих комбінацій (в одній таблетці), оскільки спрощення режиму прийому препаратів має переваги щодо підвищення прихильності до лікування. У випадку неефективності монотерапії не слід збільшувати дозу до максимальної, тому що це підвищує ймовірність небажаних ефектів. Краще застосовувати комбінацію двох, а за необхідності — трьох-чотирьох препаратів. У хворих з м’якою гіпертензією лікування можна починати як з монотерапії препаратом першого ряду, так і з фіксованої комбінації двох препаратів першого ряду. У хворих з помірною і тяжкою АГ у більшості випадків доцільно відразу застосовувати комбінацію двох препаратів, а за необхідності — трьох-чотирьох препаратів [6].
Комбінована терапія АГ дозволяє швидко досягти ефекту завдяки впливу на різні патогенетичні механізми й блокуванню контррегуляторних механізмів, досягнути цільового рівня АТ у більшості хворих, знизити ризик небажаних проявів за рахунок застосування більш низьких доз препаратів, зменшити вартість лікування. Серед варіантів комбінованих антигіпертензивних препаратів, які прийнятні при більшості клінічних ситуацій як за ефективністю, так і за профілем безпеки, перспективним є застосування блокаторів кальцієвих каналів та інгібіторів АПФ у вигляді фіксованої комбінації лерканідипіну з еналаприлом [5].
Лерканідипін — вазоселективний дигідропіридин третього покоління, що блокує трансмембранний потік кальцію через повільні кальцієві канали L- і Т-типу. Блокада Т-типу кальцієвих каналів принципово відрізняє лерканідипін від амлодипіну. Зниження АТ відбувається за рахунок розслаблення гладких міоцитів судинної стінки й вазодилатації. На відміну від інших дигідропіридинових антагоністів кальцію лерканідипін має більш високу ліпофільність, повільно проникає в ліпідний шар клітинних мембран, де накопичується у високих концентраціях, і повільно вимивається, що обумовлює тривалу його дію. Це дозволяє лерканідипіну блокувати кальцієві канали незалежно від його рівня в плазмі за допомогою ефекту, керованого мембранною кінетикою. При прийомі один раз на день лерканідипін приводить до значного стійкого зниження артеріального тиску тривалістю понад 24 години [7].
Молекула препарату здатна проникати до гладких м’язів навіть значно уражених атеросклерозом артерій [8, 9]. Препарату притаманна висока вазоселективність, завдяки чому в лерканідипіну відсутній як негативний інотропний ефект, так і симпатична активація з рефлекторною тахікардією. Порівняно з попередніми дигідропіридинами (наприклад, амлодипіном, нітрендипіном) лерканідипін має більшу ефективність і переноситься краще за рахунок значного зменшення побічних ефектів, таких як набряки, почервоніння обличчя і головний біль, що до цього часу були типовими для антагоністів кальцію [7]. Препарату властивий антиатерогенний ефект без негативного впливу на метаболізм глюкози, здатність знижувати рівень глюкози в крові натще та рівень глікованого гемоглобіну у хворих на цукровий діабет [10, 11].
Лерканідипін має органопротективні властивості. Особливою характеристикою препарату є потужна нефропротекція. У той час як інші дигідропіридинові антагоністи кальцію впливають тільки на аферентні артеріоли ниркових клубочків і можуть сприяти прогресуванню нефроангіосклерозу, лерканідипін за рахунок блокади Т-типу кальцієвих каналів впливає як на аферентні, так і на еферентні артеріоли, сприяє зниженню тиску в ниркових клубочках і зменшенню протеїнурії [8].
Інгібітор АПФ еналаприл викликає поступове зниження систолічного й діастолічного артеріального тиску без зміни частоти серцевих скорочень і хвилинного об’єму кровообігу, регресію гіпертрофії лівого шлуночка, покращує коронарний кровотік, підвищує стійкість міокарда до гіпоксії і знижує частоту небезпечних для життя шлуночкових аритмій [12]. У монотерапії еналаприл має меншу тривалість дії, ніж лерканідипін, але в комбінації з останнім демонструє синергічний вплив на рівень АТ, що триває 24 години [7]. Препарат знижує серцево-судинний ризик, уповільнює потовщення intima media каротидних артерій, зменшує ризик мікроальбумінурії та ураження нирок [11]. Еналаприл має потужну доказову базу щодо здатності гальмувати прогресування хронічної хвороби нирок, при цьому є мінімальним ризик розвитку гострої ниркової недостатності як побічної дії інгібіторів АПФ.
При комбінованій терапії лерканідипіном/еналаприлом відбувається комплементарна взаємодія і взаємне доповнення механізмів дії. Блокатори кальцієвих каналів активують як симпатичну нервову систему, так і ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. При застосуванні інгібіторів АПФ ці ефекти нівелюються. Також блокатори кальцієвих каналів мають натрійуретичний ефект та індукують стан негативного балансу натрію, що підсилює антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Інгібітори АПФ запобігають розвитку периферичних набряків, що іноді виникають як небажаний прояв застосування антагоністів кальцію [10]. Комбінація лерканідипіну з еналаприлом є доречною, оскільки обидві речовини мають нефро- та судинопротективні ефекти. Завдяки метаболічній нейтральності комбінація лерканідипіну/еналаприлу особливо придатна для пацієнтів з надмірною масою тіла, цукровим діабетом і дисліпопротеїнемією [7].
У дослідженні ACCOMPLISH (Аvoiding Сardiovascular Events in Сombination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) порівнювали ефективність комбінації амлодипіну (дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів) з беназеприлом або гідрохлортіазидом. Результати дослідження продемонстрували, що комбінація антагоніста кальцію з інгібітором АПФ знижує кардіоваскулярний ризик на 20 %, а також знижує ризик прогресування ниркової недостатності й ризик загальної смерті [11]. Протягом дослідження в групі хворих, які приймали антагоніст кальцію/інгібітор АПФ, мали місце 552 серцево-судинних події (інфаркт міокарда, інсульт, госпіталізація внаслідок стенокардії, коронарна реваскуляризація, смерть унаслідок серцево-судинних подій), тоді як у групі антагоніста кальцію/інгібітору АПФ відбулося 679 таких подій [10].
Ефективність і безпека комбінованого застосування лерканідипіну й еналаприлу підтверджена в багатьох рандомізованих клінічних дослідженнях. Так, комбінація лерканідипіну з еналаприлом виявилася більш ефективною для зниження АТ, ніж комбінація еналаприлу з гідрохлортіазидом при лікуванні 174 хворих на цукровий діабет. Висока ефективність і безпека лерканідипіну з еналаприлом також була доведена в дослідженні за участю хворих на АГ віком 60–85 років [13]. Комбінована терапія лерканідипіном/еналаприлом є більш ефективною, ніж монотерапія його компонентами. Автори дослідження, у якому взяли участь 1039 пацієнтів з АГ, відмітили, що комбінована терапія була ефективною в пацієнтів з надмірною масою тіла й ожирінням (середній індекс маси тіла учасників становив 29,9 кг/м2). Відомо, що ожиріння асоціюється не тільки з високою частотою АГ у хворих, але й з надзвичайно утрудненим зниженням АТ і контролем гіпертензії у цих хворих. Отже, комбінована терапія особливо доцільна в таких клінічних випадках [14].
З огляду на те, що популяція хворих у рандомізованих дослідженнях обмежена жорсткими критеріями включення й виключення, цікавими є обсерваційні дослідження за участю різноманітних пацієнтів у звичайній лікарській практиці. У Німеччині проведено обсерваційне дослідження із залученням 1220 сімейних лікарів, у якому 8440 пацієнтів отримувало лікування АГ комбінованим препаратом лекранідипіну/еналаприлу. Середній АТ у пацієнтів до початку дослідження становив 162,5/94,5 мм рт.ст., понад 69 % пацієнтів мали АГ 2-го або 3-го ступеня. У 16 % пацієнтів АГ була діагностовано вперше і комбінована терапія була стартовим лікуванням. Через 3 місяці комбінованої терапії АТ у пацієнтів знизився до 134,1/81,0 мм рт.ст. (середнє зниження АТ становило 28,4/13,5 мм рт.ст.). Наприкінці дослідження тільки в 4 % пацієнтів АГ залишалася на рівні 2-го або 3-го ступеня. Серед хворих з уперше виявленою АГ частка хворих з АГ 2-го або 3-го ступеня знизилася з 80 до 3 %, а середнє зниження АТ становило 33,7/16,6 мм рт.ст. На 5 % зменшилася кількість хворих з мікроальбумінурією, одночасно спостерігалося покращення лабораторних показників (креатиніну, глікованого гемоглобіну, показників ліпідного обміну) [7]. В іншому обсерваційному дослідженні за участю 622 хворих середнє зниження АТ становило 29,2/14,2 мм рт.ст., а частота мікроальбумінурії знизилася з 14,6 до 6,5 %. Частка хворих з АГ 2-го або 3-го ступеня до початку лікування становила 74,5 %, після лікування — 7,4 % [13].
Частота небажаних проявів комбінованої терапії лерканідипіном/еналаприлом не перевищує таку при монотерапії окремими компонентами препарату. Частіше це транзиторні, легкого ступеня кашель, запаморочення [11]. У вищенаведеному обсерваційному дослідженні L.C. Rump і спів–авт. частота небажаних проявів становила 1,8 %, у тому числі кашель був у 0,5 % хворих, запаморочення — у 0,2 %, периферичні набряки, головний біль і нудота — в 0,1 % хворих. Переважна кількість небажаних проявів терапії були легкого або помірного ступеня [7].
Завдяки високій ефективності в зниженні рівня АТ і запобіганні серцево-судинним ризикам, метаболічній нейтральності, а також добрій переносимості комбінована терапія антагоністами кальцію та інгібіторами АПФ рекомендована Європейським товариством артеріальної гіпертензії і Європейським товариством кардіологів як антигіпертензивна терапія першого вибору в пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком і пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу, надмірною масою тіла й дисліпідемією [7, 10]. Перевага надається фіксованим комбінаціям лікарських засобів з дозуванням одна таблетка на добу. Комбінація лерканідипіну/еналаприлу може розглядатися як оптимальна терапія для більшості клінічних ситуацій у хворих на АГ.
Підготувала к.м.н. С.Г. Опімах
Список литературы
1. Hypertension. Key facts. WHO. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension (last accessed 28.01.2021).
2. Артеріальна гіпертензія. Клінічна настанова 2017. Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України, Асоціація кардіологів України. https://dec.gov.ua/wp-content/uploads/2019/11/kn_artergipert.pdf (дата звернення 28.01.2021).
3. Амосова К.М., Руденко Ю.В. Причини неефективності антигіпертензивної терапії в пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією в реальній амбулаторній практиці. Український терапевтичний журнал. 2016. 2. 5-13.
4. Okonofua E.C., Simpson K.N., Jesri A. et al. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension. 2006. 47. 345-351.
5. Большакова О.О. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Медицинский совет. 2015. 12. 18-23.
6. Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги. Артеріальна гіпертензія. Наказ Міністерства охорони здоров’я від 24 травня 2012 року № 384. https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2019/11/384_2012ykpmd_ag.pdf (дата звернення 02.02.2021).
7. Rump L.C. Efficacy and tolerability of the fixed lercanidipineenalapriln combination in the treatment of patients with essential hypertension. Arzneimittelforschung. 2010. 60(3). 124-130.
8. Минушкина Л.О. Комбинированная терапия в лечении артериальной гипертонии: эффективность сочетания лерканидипина и эналаприла. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. 12(5). 75-80.
9. Остроумова О.Д., Копченов И.И. Фиксированная комбинация антагониста кальция лерканидипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла: возможности применения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. 9(2). 177-182.
10. Borghi C., Cicero Arrigo F.G. Rationale for the use of a fixed-dose combination in the management of hypertension. Efficacy and tolerability of lercanidipine/enalapril. Clin. Drug Investig. 2010. 30(12). 843-854.
11. Borghi C., Santi F. Fixed combination of lercanidipine and enalapril in the management of hypertension: focus on patient preference and adherence. Patient Preference and Adherence. 2012. 6. 449-455. http://dx.doi.org/10.2147/PPA.S23232.
12. Эналаприл (Enalaprilum). https://compendium.com.ua/akt/69/2620/enalaprilum/ (дата звернення 09.02.2021).
13. Scholze J., Bramlage P., Trenkwalder P., Kreutz R. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of lercanidipine and enalapril in daily practice. A comparison of office, self-measured and ambulatory blood pressure. Expert Opin. Pharmacother. 2011. 12(17). 1-9.
14. Mancia G., Coca A., Chazova I., Girerd X., Haller H. et al. Effects on office and home blood pressure of the lercanidipine-enalapril combination in patients with stage 2 hypertension: a European randomized, controlled clinical trial. Journal of Hypertension. 2014. 32. 000-000. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000239.