Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International journal of endocrinology Том 17, №1, 2021

Back to issue

Чи всі препарати L-тироксину терапевтично еквівалентні?

Authors: Зінич О.В.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

На українському фармацевтичному ринку наявний широкий асортимент препаратів левотироксину як вітчизняного, так і зарубіжного виробництва. Препарати левотироксину різних виробників не завжди є терапевтично еквівалентними, тому що відрізняються за складом допоміжних речовин. Застосування двохосновного фосфату кальцію як допоміжної речовини в L-тироксині не тільки поліпшує біодоступність, а й забезпечує більшу стабільність препарату левотироксину порівняно з використанням лактози.

На украинском фармацевтическом рынке представлен широкий ассортимент препаратов левотироксина как отечественного, так и зарубежного производства. Препараты левотироксина разных производителей не всегда являются терапевтически эквивалентными, так как отличаются по составу вспомогательных веществ. Применение двухосновного фосфата кальция в качестве вспомогательного вещества в L-тироксине не только улучшает биодоступность, но и обеспечивает большую стабильность препарата левотироксина по сравнению с использованием лактозы.

There is a wide range of drugs of levothyroxine of both domestic and foreign manufacture on the Ukrainian pharmaceutical market. The drugs of levothyroxine by different manufactures do not always have the equivalent therapeutic action due to the varying excipients. The use of dibasic calcium phophate as an excipient in L-thyroxine not only improves the bioavailability but also provides greater stability of levothyroxine compared to lactose use.


Keywords

гіпотиреоз; L-тироксин; терапевтична еквівалентність; стабільність препарату

гипотиреоз; L-тироксин; терапевтическая эквивалентность; стабильность препарата

hypothyroidism; L-thyroxine; therapeutic equivalence; drug stability

Гіпотиреоз являє собою клінічний синдром, обумовлений зниженням або повним випадінням функції щитоподібної залози, що супроводжується порушенням продукції тиреоїдних гормонів [1]. Це одне з найбільш частих захворювань ендокринної системи, поширеність якого в популяції становить від 0,1 до 12,5 % [2]. Для лікування гіпотиреозу необхідне призначення замісної терапії, золотим стандартом якої на сьогодні є L-тироксин (левотироксин, L-T4) [2, 3]. Його щоденний о норазовий прийом (із розрахунку 1,6–1,8 мкг/кг фактичної маси тіла) дозволяє усунути симптоми й ознаки гіпотиреозу, нормалізувати сироватковий рівень тирео тропного гормону (ТТГ) і запобігти передозуванню (ятрогенний тиреотоксикоз), особливо в пацієнтів похилого віку [4]. У даний час на українському фармацевтичному ринку наявний широкий асортимент препаратів L-тироксину як відомих брендів, так і генериків, що на перший погляд сприймаються як абсолютні аналоги, які містять ту саму активну лікарську речовину, і це ставить перед лікарями нелегку проблему вибору оптимальних препаратів L-Т4 [5]. Однак необхідно зазначити, що препарати L-тироксину різних виробників не завжди терапевтично еквівалентні, про що свідчать результати клінічних досліджень [15–17]. Так, в одному з них — М02-417, проведеному в США, було виявлено, що генерики містять від 57 до 137 % заявленого вмісту активної речовини. Такі розбіжності, на думку авторів, свідчать про відсутність еквівалентності між досліджуваними лікарськими засобами, яка може бути очевидною не лише при визначенні певних параметрів за допомогою методу рідинної хроматографії, а й при оцінці арактерних симптомів порушення функції щитоподібної залози [25]. Безсумнівно, відсутність терапевтичної еквівалентності препаратів левотироксину утруднює заміну одного препарату на інший, тому що може призводити до передозування або нестачі тироксину, що вимагає додаткового контролю рівня ТТГ і, як наслідок, додаткових витрат на лікування пацієнта [18]. Це отримало відображення в рекомендаціях Американської тиреоїдної асоціації (Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism), у яких підкреслюється, що у зв’язку з різною біодоступністю препаратів левотироксину слід уникати переходу з одного препарату L-тироксину на інший, оскільки можлива зміна рівня тиреотропного гормону, що вимагає його контролю й корекції дози препарату [4]. Отже, препарати з однаковим номінальним дозуванням насправді не є терапевтично еквівалентними. Отже, коли діюча речовина в препаратах різних брендів не відрізняється, особливу увагу слід звертати на допоміжні речовини, що використовуються при виробництві таблеток. Адже доведено, що саме вони впливають на резорбцію L-тироксину в шлунково-кишковому тракті й можуть змінювати його фармакодинаміку [19, 20]. Не випадково їх застосування в лікарських препаратах регламентує Всесвітня організація охорони здоров’я, згідно з висновком якої допоміжні речовини повинні бути біологічно нешкідливими, не викликати алергічних реакцій і не чинити токсичного впливу [6]. Допоміжні речовини — це речовини органічної або неорганічної природи, що використовують у процесі виробництва й виготовлення лікарських форм для додавання їм необхідних властивостей. До їх числа належать розчинники, наповнювачі, стабілізатори, консерванти, коригуючі речовини, барвники та багато інших. Уміст допоміжних речовин у готових лікарських формах значно перевищує кількість діючих речовин і може становити понад 90 % від загальної маси/об’єму лікарського засобу. Допоміжні речовини мають низку функціональних властивостей, що можуть істотно впливати на стабільність і біодоступність діючих речовин і, отже, на якість і ефективність лікарських препаратів. При несумісності діючої й допоміжної речовини можливий розвиток несподіваної відповіді на прийом препарату. Крім того, допоміжні речовини можуть досить сильно впливати на переносимість і безпечність лікарських препаратів [7, 8]. Останніми роками все більше занепокоєння викликає використання молочного цукру — лактози як допоміжної речовини в лікарських препаратах, призначених для застосування не тільки в дітей, а й у дорослих [9, 10]. Це пов’язане з високою поширеністю непереносимості лактози серед населення. Дефіцит ферменту лактази, що бере участь у розщепленні лактози в тонкому кишечнику, може бути первинним (спадковим) і вторинним (обумовленим захворюваннями тонкого кишечника). Частота первинної гіполактазії у світі суттєво варіює: Швеція, Данія — 3 %, Фінляндія, Швейцарія — 16 %, Англія — 20–30 %, Франція — 42 %, країни Південно-Східної Азії (а також серед афроамериканців США) — 80–100 % [21]. Зазвичай активність лактази знижується при переході на дорослий тип харчування, що лежить в основі формування непереносимості лактози дорослого типу, або конституціональної лактазної недостатності, частота якої в Європі становить приблизно 40 %. У низці досліджень було встановлено, що через лактозну непереносимість знижується всмоктування левотироксину, унаслідок чого потрібна вища його доза. У дослідженні М. Cellini (2014), проведеному в Римі, у період із 2009 по 2012 рік оцінювалась ефективність терапії левотироксином у 34 пацієнтів з автоімунним тиреоїдитом і гіпотиреозом, які мали непереносимість лактози. Порівнянна за віком та статтю контрольна група без ознак непереносимості лактози і/або інших розладів шлунково-кишкового тракту була представлена 68 пацієнтами. Обов’язковою умовою дослідження було дотримання безлактозної дієти.
У всіх осіб контрольної групи стабілізація ТТГ (медіана ТТГ — 1,02 мОд/л) була досягнута при середній дозі левотироксину 1,31 мкг/кг на добу. У пацієнтів із непереносимістю лактози тільки п’ять із 34 досліджуваних досягли бажаного рівня ТТГ (медіана ТТГ 0,83 мОд/л) при дозі L-Т4 1,29 мкг/кг/день. Іншим 29 пацієнтам дозу левотироксину поступово збільшували: цільовий рівень ТТГ (медіана ТТГ — 1,21 мОд/л) був досягнутий при середній дозі левотироксину 1,81 мкг/кг на добу (+ 38 %, р < 0,0001). У 6 із них були діагностовані захворювання шлунково-кишкового тракту й потреба в левотироксині виявилася ще вищою — 2,04 мкг/кг на добу (+ 55 %, р = 0,0032), у 23 пацієнтів медіана дози левотироксину становила 1,72 мкг/кг на добу (+ 31 %, р < 0,0001). Автори переконливо продемонстрували, що при непереносимості лактози значно зростає потреба в збільшенні дози перорального левотироксину [22].
Однак, окрім проблеми переносимості лактози пацієнтами, її використання як допоміжного засобу в складі препаратів левотироксину має й деякі технологічні аспекти. У 2003 році Н. Patel було проведене дослідження, у якому оцінювався вплив різних допоміжних речовин (наприклад, лактози, крохмалю, мікрокристалічної целюлози, фосфату кальцію) на стабільність левотироксину в умовах прискореного штучного старіння (зберігання при температурі 40 °С і відносній вологості 75 % протягом 6 місяців) у водних суспензіях та у складі таблеток [12]. Дослідження показало, що левотироксин у таблетках, які містять лактозу, піддається деградації вдвічі швидше, ніж у таблетках, які містять двохосновний фосфат кальцію (рис. 1).
Через 6 місяців зберігання таблетована форма препарату, у якому як допоміжна речовина використовувалася лактоза, втратила 31,3 % активності, переставши відповідати вимогам Фармакопеї США. За тих же умов зберігання зниження активності левотироксину натрію в препараті, зробленому з використанням двохосновного фосфату кальцію, становило лише 15 % [12].
Після публікації цих даних Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (FDA) звернулося до виробників препаратів левотироксину натрію з рекомендацією посилити нормативи вмісту активних речовин [13]. Якщо раніше в специфікаціях цих лікарських засобів діапазон допустимих відхилень від умісту діючої речовини становив 90–110 %, то новий склад передбачає вміст левотироксину протягом усього терміну придатності в діапазоні 95–105 %.
Усе це справило величезний вплив на виробництво європейських компаній, які для поліпшення стабільності левотироксину стали виключати з таблетованих форм лактозу, замінюючи її на інші допоміжні речовини, оскільки за її наявності утворюється неактивний комплекс — левотироксин-2-кетолактоза, що є головним продуктом деградації [14].
Ще на початку 2017 року компанія Merck у Франції провела заміну лактозовмісної форми препарату на безлактозну для підвищення стабільності левотироксину [20].
Однак, за повідомленнями журналу Science (одного з найбільш авторитетних у світі наукових журналів), поліпшення стабільності призвело до абсолютно несподіваних наслідків. Деякі пацієнти при прийомі модифікованого препарату повідомляли про симптоми, що характерні для дисфункції щитоподібної залози, — випадіння волосся, прискорене серцебиття й діарею.
До розв’язання цього питання були залучені експерти, які, вивчивши проблему, дійшли висновку, що лактоза знижувала активність гормонів, тому пацієнти раніше отримували менше левотироксину, ніж передбачалося. Прийом же більш стабільної безлактозної форми викликав хвилю гіпертиреозу [24].
Із 2018 року не тільки Франція, а й інші країни стали відмовлятися від включення лактози до складу левотироксину, замінюючи її манітолом або двохосновним фосфатом кальцію.
Як відомо, в Україні давно наявний єдиний препарат левотироксину, що не містить лактози, — це L-тироксин, вироблений фармацевтичною компанією «Берлін-Хемі». Як допоміжна речовина в ньому використаний двохосновний фосфат кальцію, що дозволяє мінімізувати ризик непереносимості терапії, максимально зберегти активність діючої речовини й поліпшити комплаєнтність пацієнтів. У пацієнтів із гіпотиреозом і супутньою лактазною недостатністю прийом зазначеної безлактозної форми L-тироксину дозволяє знизити дозу препарату й досягти цільових значень ТТГ. Це робить лікування гіпотиреозу більш безпечним й ефективним, а також відкриває широкі можливості застосування для мільйонів пацієнтів, які страждають від цієї патології.
Отже, резюмуючи все вищеперераховане, можна зробити такі висновки:
— на українському фармацевтичному ринку наявний широкий асортимент препаратів левотироксину як вітчизняного, так і зарубіжного виробництва, але не всі з них терапевтично еквівалентні через різний вміст допоміжних речовин, які входять до складу таблеток;
— усе більша кількість країн відмовляються від використання лактози в складі таблеток левотироксину, що пов’язано з її негативним впливом на біодоступність і стабільність діючої речовини;
— наявність лактози в складі таблеток призводить до недоотримання пацієнтом необхідної дози левотироксину, а її відсутність забезпечує кращу переносимість препарату;
— в Україні є тільки один препарат левотироксину, що не містить лактозу, — L-тироксин компанії «Берлін-Хемі», у якому як допоміжна речовина застосовується двохосновний фосфат кальцію, що забезпечує кращу переносимість і високу стабільність препарату. Саме тому L-тироксин «Берлін-Хемі» — це стабільність дози без лактози.
Слід також наголосити, що, насправді, функції допоміжних речовин пов’язані майже з усіма характеристиками остаточного продукту (лікарського засобу), включаючи особливості його вироблення, стабільність інгредієнтів, однорідність дози, надходження до системного кровообігу належної концентрацій активної речовини, що, у свою чергу, сприятиме високій клінічній ефективності.

Bibliography

  1. Паньків В.І. Синдром гіпотиреозу. Міжнар. ендокринол. журн. 2012. 5. 136-148.
  2. Mendes D., Alves C., Silverio N. & Batel Marques F. Prevalence of Undiagnosed Hypothyroidism in Europe: A Systematic Review and Meta-Analysis. European Thyroid Journal. 2019. 8. 130-143. doi: 10.1159/000499751.
  3. Ендокринологія: Підручник для студ. вищих мед. навч. закладів. П.М. Боднар, Ю.І. Комісаренко, Г.П. Михальчишин та ін.; за ред. Ю.І. Комісаренка, Г.П. Михальчишина. Вінниця: Нова Книга, 2020. 536 с.
  4. Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J., Burman K.D., Cappola A.R., Celi F.S. et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014. 24(12). 1670-1751.
  5. Зинчук С.Ф. Проблемы и перспективы применения фармапрепаратов левотироксина и пути оптимизации их применения. Международный эндокринологический журнал. 2005. 2(2). 
  6. Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials. Vol. 2. Good manufacturing practices and inspection. 2nd ed. World Health Organization, 2007. 409 p.
  7. Van der Merwe J., Steenekamp J., Steyn D., & Hamman J. The Role of Functional Excipients in Solid Oral Dosage Forms to Overcome Poor Drug Dissolution and Bioavailability. Pharmaceutics. 2020. 12(5). 393.
  8. Платонова Н.М., Бирюкова Е.В. Пациент с гипотиреозом: возможности заместительной терапии. Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15. № 22. С. 46-52.
  9. Hebbink G.A., Dickhoff B.H.J. Application of lactose in the pharmaceutical industry. In: Lactose. 2019. 175-229.
  10. Lactose: Evolutionary Role, Health Effects, and Applications. Ed. by Paques M., Lindner С. Academic Press, 2019. 310 р.
  11. Muñoz-Torres M., Varsavsky M., Alonso G. Lactose intolerance revealed by severe resistance to treatment with levothyroxine. Thyroid. 2006. 16. 11. 1171-1173.
  12. Patel H., Stalcup A., Dansereau R., Sakr A. The effect of excipients on the stability of levothyroxine sodium pentahydrate tablets. Int. J. Pharm. 2003. 264. 1–2. 35-43.
  13. Burman K.D., Emerson Ch.H. The FDA Revises Requirements for Levothyroxine Products. Thyroid. 2008. 18. 5. 487-490.
  14. Lippa H.-P., Hostalek U. A new formulation of levothyroxine engineered to meet new specification standards. Current medical research and opinion. 2019.  35. 1. 147-150.
  15. Dong B.J. Bioequivalence of Generic and Brand-name Levothyroxine Products in the Treatment of Hypothyroidism. JAMA. 1997. 277(15). 1205. doi: 10.1001/jama.1997.03540390035032.
  16. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clinical Therapeutics. 2003. 25(11). 2875-2890. doi: 10.1016/s0149-2918(03)80340-5.
  17. Fish L.H., Schwatz H.L., Cavanaugh J. et al. Replacement dose, metabolism bioavailabiity of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 1987. 316. 764-770.
  18. Фадеев В.В., Моргунова Т.Б. Актуальные вопросы заместительной терапии гипотиреоза. Фарматека. 2007. 11. 
  19. McMillan M., Rotenberg K.S., Vora K. et al. Comorbidities, Concomitant Medications, and Diet as Factors Affecting Levothyroxine Therapy: Results of the CONTROL Surveillance Project. Drugs RD. 2016. 16. 53-68. doi: 10.1007/s40268-015-0116-6.
  20. Benvenga S., Carlé A. Levothyroxine Formulations: Pharmacological and Clinical Implications of Generic Substitution. Advances in Therapy. 2019. 36(Suppl. 2). S59-S71.
  21. Марушко Ю.В., Іовіца Т.В. Обґрунтування практичних рекомендацій щодо терапевтичних заходів при транзиторній лактазній недостатності у дітей грудного віку. Дитячий лікар. 2016. 4.
  22. Cellini M., Santaguida M.G., Gatto I. et al. Systematic appraisal of lactose intolerance as cause of increased need for oral thyroxine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. May 5.
  23. Asik M., Gunes F., Binnetoglu E. et al. Decrease in TSH levels after lactose restriction in Hashimoto’s thyroiditis patients with lactose intolerance. Endocrine. 2014. 46. 2. 279-284.
  24. Sciama Y. France brings back a phased-out drug after patients rebel against its replacement. Science. 2017. Sep. 27. 
  25. Dong B.J., Young V.R., Rapaport B. The nonequivalence of levothyroxine products. Drug Intelligence Clin. Pharmacy. 1986. 20. 77-78.

Back to issue