Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International journal of endocrinology Том 17, №8, 2021

Back to issue

Абсорбція левотироксину: які фактори впливають?

Authors: Наталія Купріненко

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті розглядаються фактори, що перешкоджають абсорбції левотироксину в організмі людини. Зокрема, це деякі продукти харчування, у тому числі кава еспресо, харчові волокна, а також низка захворювань шлунково-кишкового тракту, наприклад целіакія, запальні захворювання кишечника, що викликають синдром мальабсорбції, непереносимість лактози, інфекція Helicobacter pylori та атрофічний гастрит. Крім того, згідно з результатами досліджень, на абсорбцію левотироксину впливають деякі лікарські засоби, що широко використовуються в клінічній практиці, такі як секвестранти жовчних кислот, сульфат заліза, сукральфат, карбонат кальцію, алюмінійвмісні антациди, фосфат-біндери, ралоксифен та інгібітори протонної помпи.

The article considers the factors that interfere with levothyroxine absorption in the human body. These include some foods, in particular espresso, dietary fibers, and a number of gastrointestinal disorders, such as celiac disease, inflammatory bowel disease that cause malabsorption syndrome, lactose intolerance, Helicobacter pylori infection, and atrophic gastritis. In addition, according to researches, many commonly used drugs such as bile acid sequestrants, ferrous sulfate, sucralfate, calcium carbonate, aluminum-containing antacids, phosphate binders, raloxifene and proton-pump inhibitors have also been shown to influence levothyroxine absorption.


Keywords

абсорбція тироксину; препарати, що перешкоджають абсорбції; левотироксин; мальабсорбція; гіпотиреоз

thyroxine absorption; drugs interfering with absorption; levothyroxine; malabsorption; hypothyroidism

Левотироксин натрію протягом багатьох десятиріч є одним із ключових препаратів для лікування різних захворювань щитоподібної залози, включно з первинним гіпотиреозом, вузловим зобом і раком щитоподібної залози. Завдяки накопиченню досвіду його застосування було встановлено, що деякі шлунково-кишкові захворювання, а також прийомдеяких лікарських засобів певною мірою перешкоджають всмоктуванню левотироксину. Про понуємо до уваги читачів огляд статті L. Liwanpo і J.M. Hershman (США) «Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption», на друкованої в журналі «Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism», у якій роз глядаються вищезазначені фактори, що пригнічують абсорбцію левотироксину.

АБСОРБЦІЯ ЛЕВОТИРОКСИНУ

Після перорального прийому левотироксину всмоктується приблизно 62–82 %, і цей процес відбувається в основному в порожній і клубовій кишках [1]. Абсорбція левотироксину є максимальною за умови порожнього шлунка, і саме це відображає важливість кислотності шлунка в даному процесі. Повідомлялося, що пацієнтам, які перенесли єюно-ілеальне шунтування або іншу операцію резекції кишки, потрібні вищі дози левотироксину [2–4]. Stone і співавт. відзначили зниження пікових рівнів тироксину в сироватці крові в пацієнтів з укороченим кишечником, хоча не було виявлено послідовного зв’язку між всмоктуванням левотироксину й довжиною кишечника [5]. Іншими факторами, що впливають на ступінь абсорбції левотироксину, є вік пацієнта, дотримання призначеної терапії, дієтичні звички, кінетика всмоктування й мальабсорбція в шлунково-кишковому тракті, причому найбільший вплив чинить тяжкий ступінь мальабсорбції, спричиненої целіакією і запальними захворюваннями кишечника [6, 7].

ПРОДУКТИ ХАРЧУВАННЯ Й ХАРЧОВІ ВОЛОКНА

Вплив певних продуктів харчування, а також часу прийому їжі на всмоктування левотироксину вперше було продемонстровано Wenzel та співавт. у дослідженні [13] за участю 37 пацієнтів, які приймали 100 μг або 3 мг левотироксину натще або безпосередньо перед вживанням їжі (двох булочок з маслом і вареного яйця). Використовуючи метод подвійних ізотопів, автори показали, що всмоктування левотироксину було вірогідно кращим натще, ніж при одночасному вживанні їжі, в усіх досліджуваних групах. Про подібні результати повідомили Benvenga та співавт. на прикладі чотирьох пацієнтів з вузловим зобом, двоє з яких страждали від тиреоїдиту Хашимото [1]. У цих пацієнтів прийом левотироксину за 15 хвилин до сніданку не пригнічував/не нормалізував рівень тиреотропного гормону (ТТГ). Порівняно з контрольними групами еутиреоїдних і гіпотиреоїдних пацієнтів у групі застосування 1000 мг левотироксину було продемонстровано відстрочений час до досягнення піку абсорбції Т4, зменшення максимальної абсорбції і максимального приросту абсорбції Т4. У трьох із цих пацієнтів перша частина кривої поглинання Т4 була зміщена вправо, що свідчить про порушення абсорбції на ранній фазі. Після місяця дотримання відокремлення часу вживання сніданку від часу прийому левотироксину щонайменше на 60 хв рівень ТТГ у цих пацієнтів був адекватно зниженим. Ці висновки лежать в основі сучасних рекомендацій щодо перорального прийому левотироксину за 60 хвилин до вживання їжі.
Харчові волокна також впливають на біодоступність левотироксину. Це було продемонстровано в дослідженні Liel та співавт. [14], у якому у 12 з 13 пацієнтів при вживанні збагаченого клітковиною хліба спостерігався підвищений рівень ТТГ або виникала потреба збільшувати дози левотироксину. Однак коли клітковину було вилучено з раціону, рівень ТТГ вірогідно покращився. Автори також провели експерименти in vitro, які продемонстрували дозозалежну неспецифічну адсорбцію Т4 пшеничними висівками. Ці дослідження показують, що харчові волокна можуть зменшувати біодоступність Т4. Нещодавно Benvenga та співавт. припустили, що кава еспресо також може перешкоджати всмоктуванню левотироксину [16]. На прикладі восьми пацієнтів, які потребували зниження неадекватно високих рівнів ТТГ, автори продемонстрували: цей показник залишається високим, якщо пацієнт одночасно з прийомом левотироксину вживає каву. Коли споживання кави було відокремлене від моменту прийому левотироксину, рівні ТТГ знижувалися. Дослідження абсорбції було проведено в шести пацієнтів цієї групи і дев’яти інших здорових добровольців, які приймали 200 мг левотироксину одночасно: (1) тільки з кавою еспресо; (2) тільки з водою або (3) з водою, після чого через 60 хвилин пили каву. Аналіз чотирьох показників: середнього збільшення сироваткового Т4 (AIRST4), AUC, максимального збільшення Т4 (MIRST4) і часу до максимального збільшення (TMIRST4) — показав, що зменшення ефекту левотироксину спостерігалося лише при одночасному застосуванні левотироксину й кави. Об’єднані дані порівняння результатів з кавою і без неї виявили вірогідне зниження AIRST4 у 1,6 раза (p < 0,001), зниження AUC у 1,6 раза (p < 0,05), зниження MIRST4 у 1,4 раза (p < 0,05) і тривале зниження TMIRST4 за умови одночасного вживання кави. У здорових добровольців цей ефект також був продемонстрований, але він був менш вираженим. Коли між прийомом левотироксину й кави був 60-хвилинний інтервал, не спостерігалося вірогідної різниці за чотирма вищезазначеними параметрами між дослідною і контрольною групами. Також проводили дослідження in vitro із сумішами кави й левотироксину. Порівняно з фізіологічним розчином кава здатна секвеструвати Т4, хоча ефект був меншим, ніж в інших речовин, що перешкоджають абсорбції, таких як висівкове волокно, сукральфат і гідроксид алюмінію. Не було опубліковано жодних інших досліджень щодо цієї теми, але наведені вище дані переконливо свідчить про те, що кава еспресо може знизити ефективність левотироксину через секвестрацію в кишечнику.

Розлади шлунково-кишкового тракту

На біодоступність левотироксину можуть впливати як порушення мальабсорбції, так і стани, що знижують кислотність шлунка. Було описано підвищення рівня ТТГ у сироватці крові в пацієнтів із целіакією і запальними захворюваннями кишечника при прийомі тироксину в дозах, які раніше нормалізували в них рівень ТТГ. Ці дані свідчать про те, що наявність мальабсорбції може знизити біодоступність левотироксину. Ще більш виражений цей зв’язок у разі целіакії. Недавнє дослідження показало аналогічне явище в пацієнтів з інфекцією Helicobacter pylori (H.pylori) й атрофічним гастритом — обидві ці патології погіршують кислотність шлунка.
Целіакія
У літературі наведені численні випадки порушення всмоктування левотироксину в пацієнтів із целіакією. Наприклад, D’Esteve-Bonetti та співавт. повідомляли [17] про відсутність змін показника ТТГ у відповідь на збільшення дози левотироксину у 68-річної пацієнтки після тиреоїдектомії, при обстеженні якої діагностували целіакію. Після введення обмежень у харчуванні рівень ТТГ у сироватці крові пацієнтки покращився. Подібні випадки були зареєстровані в пацієнтів зі стійким гіпотиреозом і прихованими симптомами целіакії, включно з втратою ваги, порушенням електролітного балансу, анемією та остеопенією [18, 19]. У всіх цих випадках перехід на безглютенову дієту спричинив необхідність зниження дози левотироксину.
McDermott і співавт. повідомили про випадок, коли резистентний гіпотиреоз виявився єдиним основним проявом целіакії [20]. 58-річна жінка була направлена на обстеження через симптоми втоми й непереносимості холоду. Рівень ТТГ у сироватці крові становив понад 100/мкл (нормальний діапазон: 0,6–4,3), а мікросомальні антитіла щитоподібної залози були позитивними, що підтверджує автоімунний гіпотиреоз. Аналізи крові, включно з гемоглобіном, електролітами й альбуміном, були в межах норми, і пацієнтка заперечувала наявність будь-яких шлунково-кишкових симптомів в анамнезі. Після початку лікування левотироксином симптоми зменшилися, але рівень ТТГ у сироватці крові продовжував підвищуватися, незважаючи на підвищення дози левотироксину. Обстеження на предмет порушення абсорбції левотироксину виявило целіакію, що було підтверджено біопсією дванадцятипалої кишки. Після призначення безглютенової дієти потреба в левотироксині в даної пацієнтки помітно зменшилася.
Целіакія часто зустрічається разом з автоімунним захворюванням щитоподібної залози. Оскільки симптоми целіакії часто є невираженими, багато авторів пропонують проводити скринінг на антигліадинові антитіла в пацієнтів з гіпотиреозом, яким потрібне призначення доз левотироксину, що перевищують стандартні.

Непереносимість лактози

Повідомлялося про випадок порушення всмоктування левотироксину на фоні непереносимості лактози [21] у 55-річної жінки з первинним гіпотиреозом і стійко підвищеним рівнем ТТГ. У неї були симптоми гіпотиреозу й легкі шлунково-кишкові симптоми, що полягати в спорадичних епізодах водянистої діареї протягом останніх 7–8 років. Протягом 8-місячного періоду після діагностики гіпотиреозу дозу левотироксину пацієнтці було збільшено до 900 μг, а також було проведено дослідження трийодтироніну (Т3), але рівень ТТГ не нормалізувався. Обстеження на наявність мальабсорбції виявило аномальний тест на всмоктування лактози, що вказує на непереносимість лактози. Після цього пацієнтці вводили левотироксин внутрішньовенно, і рівень вільного Т4 і вільного Т3 нормалізувався. У подальшому пацієнтці призначено безлактозну форму левотироксину (150 μг на добу) і дієту з обмеженим вмістом лактози. Через 3 місяці спостереження показники функції щитоподібної залози пацієнтки були в межах норми, а симптоми захворювання зникли.
Helicobacter pylori та хронічний гастрит
Додатково підкреслюючи важливість кислотності шлунка для абсорбції левотироксину, Centanni та співавт. продемонстрували зменшення пригнічення ТТГ у пацієнтів з інфекцією H.pylori та атрофічним гастритом тіла шлунка [22]. При інфекції H.pylori продукція уреази бактерією нейтралізує рН шлунка. У дослідженні «випадок — контроль» брали участь пацієнти з нетоксичним багатовузловим зобом і клінічними ознаками порушення секреції шлункової кислоти. За допомогою лабораторних і гістологічних досліджень у 53 пацієнтів було діагностовано інфекцію H.pylori, у 60 пацієнтів — атрофічний гастрит, у 31 з яких також була супутня інфекція H.pylori. Учасникам дослідження призначали тироксин, починаючи з 50 μг на добу і збільшуючи до підтримання рівня ТТГ у сироватці крові 0,05–0,20 мМО/л. Функцію щитоподібної залози й потребу в корекції добової дози левотироксину контролювали протягом щонайменше 30 місяців. Порівняно з контрольною групою в пацієнтів з інфекцією H.pylori дози левотироксину необхідно було збільшити на 22 %, а в пацієнтів з атрофічним гастритом — на 27 % (p < 0,001). Пацієнти, які мали інфекцією H.pylori й атрофічний гастрит, потребували ще більшого підвищення дози — до 34 % (p < 0,001). Додаткові дані, що підтверджують асоціацію порушень абсорбції тироксину з інфекцією H.pylori, були також отримані в 11 пацієнтів, у яких під час дослідження інфекція H.pylori була діагностована вперше. Ці пацієнти спочатку входили до контрольної групи й досягли пригнічення рівня ТТГ (середній рівень ТТГ 0,11 мМО/л) при застосуванні середньої добової дози левотироксину 1,56 μг/кг. З розвитком інфекції H.pylori у всіх цих пацієнтів спостерігалося підвищення рівня ТТГ у сироватці крові (медіана 1,35 мМО/л). Після успішного лікування інфекції H.pylori сироваткові рівні ТТГ у всіх пацієнтів знов знизилися (медіана 0,12/мкл) при прийомі дещо вищої середньої дози левотироксину (1,7 μг/кг на добу).

Фармацевтичні препарати

Деякі пероральні лікарські засоби, що широко призначаються, змінюють біодоступність левотироксину. Багато з них перешкоджають всмоктуванню левотироксину шляхом утворення з ним нерозчинного комплексу або такого, що не абсорбується.
Секвестранти жовчних кислот
Встановлено, що на абсорбцію левотироксину впливають деякі секвестранти жовчних кислот. Наприклад, у дослідженнях на щурах було продемонстровано цей ефект у разі застосування колестиполу, але він не доведений у дослідженнях на людях [23]. Northcutt на прикладі кількох експериментів з холестираміном продемонстрував два випадки прогресуючого гіпотиреозу, асоційованого з лікуванням цим препаратом [24]. Дослідження in vitro, проведені при pH 1,0 і 9,0, показали, що 50 мг холестираміну зв’язують щонайменше 3000 μг левотироксину. Вивчаючи транспортування тироксину на зразках кишечника щурів, автори продемонстрували, що в присутності холестираміну через стінку кишечника проходить лише 2,3 % I131-тироксину порівняно з 74 % без холестираміну. Нарешті, на прикладі п’яти здорових добровольців зроблено висновок, що для досягнення майже нормального всмоктування левотироксину необхідний інтервал не менше ніж 4–5 годин між прийомом тироксину й холестираміну.
Weitzman та співавт. вивчали вплив колесевеламу гідрохлориду на всмоктування левотироксину в шести здорових пацієнтів [25]. Досліджували 6-годинну фармакокінетику препаратів у разі прийому 1 мг левотироксину окремо або з додаванням 3,75 г колесевеламу. Одночасне застосування левотироксину з колесевеламом вірогідно зменшило підвищений рівень Т4 у сироватці крові, а також AUC всмоктування Т4. Автори показали, що одночасне застосування зменшувало всмоктування левотироксину на 96 %. Це значно більше, ніж зазначене в інструкції до препарату від виробника зниження абсорбції на 22 % при одночасному застосуванні левотироксину 0,6 мг і колесевеламу 3,75 г [26]. Виробник рекомендує інтервал у 4 години між прийомом левотироксину й колесевеламу, хоча, як підтверджено в окремих дослідженнях, оптимальний період не встановлений.
Сульфат заліза
Campbell і співавт. уперше провели дослідження для оцінки ефекту одночасного прийому сульфату заліза й левотироксину [27], у якому 14 пацієнтів зі стійким первинним гіпотиреозом протягом 12 тижнів приймали 300 мг сульфату заліза одночасно з добовою дозою левотироксину. Середній рівень ТТГ у сироватці підвищився з 1,6 ± 0,4 мМО/л до 5,4 ± 2,8 мМО/л (р < 0,01). Вірогідного зниження індексу вільного Т4 у сироватці крові (з 50,3 ± 1,8 пмоль/л до 47,6 ± 2,6 пмоль/л; p = 0,12) або загального сироваткового Т4 (з 135 ± 22 нмоль/л до 127 ± 29 нмоль/л; p = 0,16) не спостерігалося. Автори пояснили, що ця розбіжність у рівнях гормонів щитоподібної залози може відображати ендогенну продукцію, стимульовану підвищеним рівнем ТТГ у пацієнтів із залишковою функцією щитоподібної залози. Спектрофотометричні експерименти in vitro продемонстрували зв’язування Fe3+ з трьома молекулами Т4 з утворенням нерозчинного комплексу, який може бути основою взаємодії in vivo. Shakir та співавт. також відзначили таку взаємодію у вагітної 29-річної жінки з первинним гіпотиреозом, якій у різні моменти в післяпологовому періоді вводили препарати заліза [28]. Пацієнтці було рекомендовано розділити прийом левотироксину й сульфату заліза інтервалом у принаймні 4–6 годин. Однак у двох випадках, коли пацієнти відокремлювали прийом препаратів заліза від прийому левотироксину, спостерігалися підвищення сироваткового ТТГ і низький рівень тироксину, що вимагало збільшення доз левотироксину. Хоча відомо, що вагітність пов’язана з підвищеною потребою в гормонах щитоподібної залози, навряд чи це було причиною погіршення гіпотиреозу в даних випадках, оскільки один із цих випадків стався в післяпологовому періоді. До осіб з найбільшою схильністю до взаємодії левотироксину з препаратами заліза належать пацієнти літнього віку, жінки під час менструації і вагітні жінки, і автори рекомендують додатковий моніторинг, якщо у цих пацієнтів планується одночасна терапія левотироксином і сульфатом заліза.
Сукральфат
Сукральфат, алюмінієва сіль сульфату сахарози, використовується для лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, гастриту та рефлюксної хвороби. Оскільки він не всмоктується, вважається, що він перешкоджає інтралюмінальному транспорту гормонів щитоподібної залози. Sherman і співавт. повідомили про випадок резистентного гіпотиреозу в 46-річної жінки, у якої підвищений рівень ТТГ корелював з терапією сукральфатом і змінився після припинення його прийому [29]. Автори також провели фармакокінетичне дослідження, у якому п’ять здорових добровольців приймали: (1) левотироксин 1000 μг; (2) сукральфат 1 г кожні 6 год 4 рази, при цьому разом із останньою дозою одночасно прийняли 1000 μг левотироксину, і (3) сукральфат 2 г кожні 12 год із застосуванням левотироксину через 8 годин після останньої дози сукральфату. У результаті одночасний прийом двох препаратів знижував середню пікову абсорбцію Т4 до 225 μг порівняно з 796 μг у разі прийому лише левотироксину (р = 0,0029). Пікове поглинання також було відкладено до 300 хв порівняно з 180 хв без сукральфату. Коли між прийомом ліків був інтервал 8 годин, пік абсорбції гормону й час до настання піку істотно не відрізнялися від контрольних значень. Ці клінічні спостереження можна пояснити зв’язуванням тироксину in vitro сукральфатом, що було продемонстровано в дослідженнях зв’язування, проведених Havrankova та Lahaie [30]. Ця взаємодія була вірогідною, оскільки вона зберігалася, незважаючи на додавання великої кількості левотироксину для конкуренції зі зв’язуванням.
Ці результати не були відтворені в сліпому перехресному дослідженні дев’яти пацієнтів з первинним гіпотиреозом, які приймали замісну терапію [31]. Учасники дослідження були рандомізовані для прийому левотироксину з плацебо або сукральфатом (1 г кожні 6 год). Перший досліджуваний препарат приймали протягом 4 тижнів, його прийом припинили на 2 тижні, а потім другий препарат призначали ще на 4 тижні. Лікування сукральфатом дещо знижувало індекс сироваткового Т4 з 9,0 ± 0,3 μг/дл до 7,4 ± 0,8 μг/дл (р = 0,038), але несуттєво підвищувало сироваткові значення ТТГ. Хоча автори визнали необхідність моніторингу через зниження індексу вільного Т4 у сироватці крові, вони дійшли висновку, що взаємодія сукральфату й левотироксину є невірогідною. 
Алюмінійвмісні антациди
Подібно до сукральфату алюмінійвмісні антациди також обмежують всмоктування левотироксину через слизову оболонку кишечника. Крім того, катіонний алюміній може утворювати комплекс із левотироксином, таким чином знижуючи його біодоступність. Уперше про таку взаємодію повідомили Sperber і Liel, описавши випадок пацієнта з гіпотиреозом, у якого під час лікування антацидом, що містить алюміній, спостерігався підвищений рівень ТТГ [32]. Цей показник нормалізувався через 2 тижні після припинення антацидної терапії і збільшувався при повторному її застосуванні. В окремому дослідженні оцінювали рівень ТТГ у п’яти пацієнтів зі стійким гіпотиреозом, у яких застосовували гідроксид алюмінію протягом 2–4 тижнів [33]. Досліджуваний препарат являв собою комбінацію симетикону, гідроксиду магнію і гідроксиду алюмінію; пацієнти отримували загалом 2256 мг гідроксиду алюмінію щодня, розділені на чотири прийоми. Середні рівні сироваткового ТТГ вірогідно підвищилися порівняно з такими, які були до лікування — з 2,6 ± 0,8 мМО/л до 7,2 ± 1,3 мМО/л (р = 0,003). Інкубація in vitro міченого радіоактивним ізотопом 125I-тироксину й антацидних препаратів, що містять гідроксид алюмінію, продемонструвала пряму залежність між відсотком адсорбованого Т4 і концентрацією гідроксиду алюмінію. Ця залежність спостерігалася навіть при застосуванні невеликих доз гідроксиду алюмінію, які становили 1/100 від типової добової дози. Слід зазначити, що автори встановили, що гідроксид магнію не впливає на адсорбцію левотироксину. Mersebach і співавт. повідомили про подібні спостереження у двох пацієнтів, і в одному з цих випадків використовували оксид магнію [34]. Дослідження in vitro також продемонстрували залежне від дози порушення адсорбції левотироксину в разі його застосування разом із гідроксидом алюмінію, але не з оксидом магнію.
Карбонат кальцію
Карбонат кальцію є ще одним часто використовуваним препаратом, який, як було показано, впливає на біодоступність левотироксину. Schneyer вперше повідомив про підвищення рівня ТТГ у сироватці крові в трьох жінок, які отримували супресивну терапію з приводу раку щитоподібної залози й одночасно вживали карбонат кальцію [35]. Слід зазначити, що в однієї пацієнтки, яка приймала іншу форму карбонату кальцію, не було виявлено змін біодоступності левотироксину, і автори припустили, що левотироксин може взаємодіяти тільки з певними сполуками кальцію. Однак у літературі більше не було будь-яких повідомлень на цю тему.
Singh та співавт. провели проспективне когортне дослідження для оцінки взаємодії левотироксину з кальцієм у 20 пацієнтів з гіпотиреозом, які отримували стабільні дози левотироксину [36]. Учасники дослідження приймали замісну терапію левотироксином у звичайній дозі та 1200 мг кальцію (у вигляді карбонату кальцію) протягом 3 місяців. Спостереження проводили протягом періоду дослідження й через 2 місяці після припинення прийому карбонату кальцію. При одночасному застосуванні кальцію і левотироксину середній рівень ТТГ у сироватці крові вірогідно підвищився: зріс із 1,6 до 2,7 мМО/л, а потім знизився до 1,4 мМО/л після припинення прийому кальцію (p = 0,008). Середні значення вільного й загального Т4 знижувалися при одночасному застосуванні левотироксину й кальцію і поверталися до вихідного рівня після припинення прийому карбонату кальцію. У чотирьох пацієнтів рівень ТТГ у сироватці крові збільшився вище від норми при прийомі левотироксину разом з карбонатом кальцію. Автори також провели дослідження зв’язування in vitro й продемонстрували вірогідну адсорбцію левотироксину й кальцію при кислому рН 2,0.
Щоб визначити гострий вплив кальцію на всмоктування левотироксину, Singh і співавт. провели фармакокінетичне дослідження за участю семи здорових добровольців, які були рандомізовані на прийом 2 г кальцію або плацебо [37]. Учасники дослідження приймали 1 мг левотироксину одночасно з першим досліджуваним препаратом, а потім через місяць — із другим препаратом. Рівні Т4, загального Т4, загального Т3 і ТТГ у сироватці крові контролювали протягом 24 год, а рівні всмоктування розраховували за допомогою неізотопного методу. Максимальна загальна абсорбція Т4 досягала піку 837 μг при застосуванні лише левотироксину, але знижувалася до 579 μг при одночасному застосуванні кальцію. Час до досягнення піку загального всмоктування Т4 подвоювався при одночасному застосуванні левотироксину й кальцію. Загальна абсорбція Т4 за 6 год, розрахована як AUC, була більшою при застосуванні окремо левотироксину, ніж при застосуванні левотироксину разом із кальцієм (p = 0,02). Ці дослідження демонструють, що карбонат кальцію має виражений вплив на біодоступність левотироксину.
Фосфат-біндери
Порушувати всмоктування левотироксину можуть і фосфат-біндери. Карбонат кальцію використовується як фосфат-біндер при хронічній нирковій недостатності й блокує всмоктування левотироксину. Такий же ефект має севеламеру гідрохлорид, катіон-біндер, що не містить кальцію. У дослідженні 67 пацієнтів, які перебували на гемодіалізі й одночасно отримували левотироксин і фосфатзв’язуючу терапію (карбонат кальцію, ацетат кальцію або севеламер), рівень ТТГ і дози левотироксину були проаналізовані відповідно до типу лікування [38]. З трьох вищезазначених фосфат-біндерів у разі використання севеламеру була потреба в підвищенні доз левотироксину (р = 0,049) і значному збільшенні дози через 6 місяців терапії. Застосування карбонату кальцію і севеламеру асоціювалося з підвищеними середніми рівнями ТТГ, які були більшими, ніж при застосуванні ацетату кальцію. Ці рівні також зростали з часом, незважаючи на збільшення доз левотироксину в пацієнтів, які отримують севеламер.
John-Kalarickal і співавт. провели фармакокінетичне дослідження для вивчення впливу севеламеру на всмоктування левотироксину в семи здорових добровольців [39]. Спочатку в учасників дослідження проводили оцінку показників тільки при прийомі 1 мг левотироксину, а потім, принаймні через 2 тижні, при одночасному прийомі левотироксину і 800 мг севеламеру. Кожного разу рівні Т4 і ТТГ у сироватці крові послідовно контролювали протягом 6 годин після прийому. Розрахована AUC вірогідно знижувалася з 2176 ± 195 μг/хв • дл у разі прийому тільки левотироксину і до 1178 ± 281 μг/хв • дл у разі прийому левотироксину й севеламеру (p < 0,05). Підвищення сироваткового Т4 у пацієнтів, які приймали севеламер, також було меншим. Ці результати показують, що севеламер різко знижує біодоступність левотироксину й сприяє резистентному гіпотиреозу.
У недавньому дослідженні Weitzman і співавт. було показано, що фосфат-біндер карбонат лантану також перешкоджає всмоктуванню левотироксину [25]. У кислому середовищі препарат дисоціює і вивільняє іони лантану, які утворюють комплекси з харчовим фосфатом. У шести здорових добровольців були проведені фармакокінетичні дослідження із застосуванням 1 мг левотироксину окремо або з додаванням 500 мг карбонату лантану. Одночасне застосування левотироксину й карбонату лантану вірогідно зменшило підвищення рівня Т4 у сироватці крові, а також AUC абсорбції Т4.
Ралоксифен
Окрім впливу на тироксинзв’язуючий глобулін селективні модулятори естрогенових рецепторів (SERM) також можуть впливати на всмоктування левотироксину. У кількох повідомленнях описано підвищення рівнів ТТГ при застосуванні ралоксифену [40, 41]. Siraj і співавт. уперше повідомили про можливу взаємодію цих препаратів у 79-річної жінки із субтотальною тиреоїдектомією в анамнезі з приводу доброякісних вузлів, які були стабільними при прийомі левотироксину в дозі 150 μг на добу. Протягом 2–3 місяців після початку прийому ралоксифену, який пацієнтка приймала разом із левотироксином перед сніданком, у неї з’явилися симптоми гіпотиреозу з підвищенням ТТГ у сироватці крові на 14,5 мМО/л. Підвищення дози левотироксину не привело до нормалізації рівня ТТГ. Протягом двох періодів тривалістю 6–8 тижнів пацієнтка приймала ці препарати окремо один від одного з інтервалом в 12 год, що привело до нормалізації показника ТТГ. Автори також провели 6-годинні тести на всмоктування левотироксину (1 мг) з ралоксифеном (60 мг) і без нього. Це були два різні експерименти з інтервалом у 4 тижні. У всі моменти часу сироваткові рівні Т4 були нижчими при застосуванні левотироксину й ралоксифену. Слід зазначити, що хоча в пацієнтки не було явних симптомів мальабсорбції, у неї в анамнезі була перніціозна анемія, яку лікували призначенням вітаміну В12. Оскільки стан пацієнтки був стабільним після лікування левотироксином протягом кількох років, автори вважали, що перніціозна анемія була малоймовірною причиною рефрактерного гіпотиреозу.
Інгібітори протонної помпи
З огляду на те, що кислотність шлунка є важливою для всмоктування левотироксину, препарати, які пригнічують секрецію шлункової кислоти, також можуть зменшувати абсорбцію левотироксину. Було опубліковано декілька повідомлень про роль інгібіторів протонної помпи, але їх висновки різнилися. У дослідженні Centanni та співавт. серед пацієнтів з багатовузловим зобом, які отримували супресивну терапію, вибрали підгрупу з 10 пацієнтів із гастроезофагеальним рефлюксом, які приймали омепразол [22]. У всіх цих пацієнтів початок терапії інгібіторами протонної помпи приводив до різного підвищення рівня ТТГ (р = 0,002), що вимагало збільшення дози левотироксину на 37 % для зменшення ТТГ (р = 0,001). Про подібні висновки повідомили Sachmechi та співавт. у ретроспективному аналізі застосування лансопразолу в 37 пацієнтів із первинним гіпотиреозом, які отримували терапію левотироксином [42]. Порівняння рівнів ТТГ до і щонайменше через 2 місяці після початку лікування лансопразолом показало статистично вірогідне середнє збільшення на 0,69 ± 1,90 мМО/мл (р = 0,035). У 19 % пацієнтів рівень ТТГ був більше за 5 мМО/мл після початку прийому лансопразолу, що потребувало збільшення дози левотироксину.
Такі результати не спостерігалися в дослідженнях, що вивчали гострі ефекти терапії інгібіторами протонної помпи. У відкритому перехресному дослідженні Dietrich і співавт. у 20 здорових добровольців оцінювали фармакокінетику в разі: (1) прийому тільки левотироксину (4 μг/кг) і (2) прийому левотироксину разом з пантопразолом (40 мг на добу) протягом 1 тижня [43]. Сироватковий ТТГ, Т4 і еквіваленти вільного тироксину (FT4E) послідовно контролювали протягом 10-годинного періоду, а загальні рівні поглинання розраховували як AUC. Пригнічення кислотності шлунка пантопразолом було підтверджено підвищенням рівня гастрину. Всупереч очікуванням автора, при застосуванні пантопразолу не спостерігалося суттєвих відмінностей у AUC для сироваткових Т4 і FT4E. У подібному дослідженні Ananthakrishnan і співавт. проводили 8-годинний тест на абсорбцію в 30 здорових пацієнтів, які приймали езомепразол (40 мг на добу) одночасно з левотироксином (600 μг на добу) протягом 1 тижня [44]. При порівнянні значень до і після терапії езомепразолом не було встановлено вірогідних змін у пікових рівнях Т4 або середнього показника AUC для абсорбції Т4. Слід зазначити, що фамотидин також був включений до цього дослідження, і не спостерігалося вірогідних відмінностей в абсорбції левотироксину.
Спірні висновки щодо терапії інгібіторами протонної помпи можуть бути пов’язані з різницею в тривалості терапії. У дослідженнях Centanni і Sachmechi пацієнти отримували інгібітори протонної помпи протягом до 6 місяців, але в інших дослідженнях його застосовували лише 1 тиждень, що могло бути занадто коротким періодом для виявлення змін у кишково-печінковому метаболізмі, кліренсі й абсорбції левотироксину.
Орлістат
Орлістат, препарат проти ожиріння, пригнічує шлункову й підшлункову ліпазу для зменшення жиру в організмі. Повідомлялося, що він перешкоджає всмоктуванню деяких препаратів, включно з варфарином, аміодароном і циклоспорином. Madhava і Hardley повідомляли про можливе порушення всмоктування левотироксину в пацієнта після тиреоїдектомії з приводу папілярного раку [45]. При щоденному прийомі 250 μг левотироксину ТТГ у сироватці крові в цього пацієнта був стабільно пригніченим, але протягом 2 тижнів після початку прийому орлістату пацієнт відчував симптоми втоми, млявість і непереносимість холоду. Аналізи крові підтвердили діагноз гіпотиреозу з підвищенням сироваткового ТТГ до 74 мМО/л. Протягом 2 тижнів після припинення прийому орлістату й збільшення дози левотироксину до 300 мг на добу симптоми покращилися, а рівень ТТГ у сироватці крові належним чином знизився. Хоча орлістат може зменшувати всмоктування левотироксину, дозу левотироксину в даної пацієнтки також було збільшено до 300 μг одночасно з припиненням прийому орлістату, що також могло сприяти пригніченню ТТГ. Для підтвердження вищезазначених даних необхідне проведення додаткових досліджень.

Висновки

Отже, на кінетику всмоктування левотироксину впливають різні фактори. По-перше, важливе значення щодо прийому левотироксину має час споживання їжі — рекомендується відкласти прийом їжі щонайменше на 60 хв після прийому препарату. По-друге, за даними відповідних досліджень, вплив на абсорбцію левотироксину чинить одночасне з ним вживання кави еспресо й продуктів, що містять клітковину. Також всмоктування левотироксину в шлунково-кишковому тракті зменшується в разі наявності синдрому мальабсорбції або порушення кислотності шлунка, і резистентний гіпотиреоз може бути єдиним симптомом цих розладів. На абсорбцію левотироксину впливають деякі лікарські засоби, серед яких секвестранти жовчних кислот, сукральфат, алюмінійвмісні антациди, фосфат-біндери, сульфат заліза, карбонат кальцію, ралоксифен та інгібітори протонної помпи. Але через суперечливі результати потрібні подальші дослідження сукральфату й інгібіторів протонної помпи, а також ралоксифену й орлістату, повідомлення про які обмежені. Ці фактори необхідно враховувати в пацієнтів зі стійко підвищеним рівнем ТТГ. Пацієнтам, яким призначається левотироксин і вищезазначені препарати, слід рекомендувати приймати ці лікарські засоби окремо один від одного щонайменше з 4–6-годинним інтервалом.
 
Підготувала Наталія Купріненко
за матеріалами статті
L. Liwanpo і J.M. Hershman (США)
«Conditions and drugs interfering
with thyroxine absorption»,
надрукованої в Best Practice & Research
Clinical Endocrinology & Metabolism.
2009. 23. 781-792.

Bibliography

  1. Benvenga S., Bartolone L., Squadrito S. et al. Delayed intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid. 1995. 5. 249-253.
  2. Azizi F., Belur R., Albano J. Malabsorption of thyroid hormones after jejunoileal bypass for obesity. Annals of Internal Medicine. 1979. 90. 941-942.
  3. Topliss D.J., Wright J.A., Volpe R. Increased requirement for thyroid hormone after a jejunoileal bypass operation. Canadian Medical Association Journal. 1980. 123. 765-766.
  4. Bevan J.S., Munro J.F. Thyroxine malabsorption following intestinal bypass surgery. International Journal of Obesity. 1986. 10. 245-246.
  5. Stone E., Leiter L.A., Lambert J.R. et al. L-thyroxine absorption in patients with short bowel. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1984. 59. 139-141.
  6. Vanderschueren-Lodeweyckx M., Eggermont E., Cornette C. et al. Decreased serum thyroid hormone levels and increased TSH response to TRH in infants with celiac disease. Clinical Endocrinology (Oxford). 1977. 6. 361-367.
  7. Csako G., McGriff N.J., Rotman-Pikielny P. et al. Exaggerated levothyroxine malabsorption due to calcium carbonate supplementation in gastrointestinal disorders. Annals of Pharmacotherapy. 2001. 35. 1578-1583.
  8. Hays M.T. Absorption of oral thyroxine in man. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1968. 28. 749-756.
  9. Read D.G., Hays M.T., Hershman J.T. Absorption of oral thyroxine in hypothyroid and normal man. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1970. 30. 798-799.
  10. Hasselstrom K., Siersbaek-Nielsen K., Lumholtz I.B. et al. The bioavailability thyroxine and 3,5,3'-triiodothyronine in normal subjects and in hyper- and hypothyroid patients. Acta Endocrinologica (Copenh.). 1985. 110. 483-486.
  11. Greenstadt M.A., Spencer C.A., Lum S.M.C. et al. Non- isotopic method for determination of oral thyroxine absorption. Gueriguian J.L., Bransome E.D., Outschoorn A.S. (eds.). Hormone drugs: proceedings of the FDA-USP workshop on drug and reference standards for insulins, somatropins, and thyroid-axis hormones. Rockville: United States Pharmacopeial Convention Inc., 1982. Р. 534-539.
  12. Nicoloff J.T., Low J.C., Dussault J.H. et al. Simultaneous measurement of thyroxine and triiodothyronine peripheral turnover kinetics in man. The Journal of Clinical Investigation. 1972. 51. 473-483.
  13. Wenzel K.W., Kirschsieper H.E. Aspects of the absorption of oral L-thyroxine in normal man. Metabolism. 1977. 26. 1-8.
  14. Liel Y., Harman-Boehm I., Shany S. Evidence for a clinically important adverse effect of fiber-enriched diet on the bioavailability of levothyroxine in adult hypothyroid patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996. 81. 857-859.
  15. Chiu A.C., Sherman S.I. Effects of pharmacological fiber supplements on levothyroxine absorption. Thyroid. 1998. 8. 667-671.
  16. Benvenga S., Bartolone L., Pappalardo M.A. et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid. 2008. 18. 293-301.
  17. D’Esteve-Bonetti L., Bennet A.P., Malet D. et al. Gluten-induced enteropathy (coeliac disease) revealed by resistance to treatment with levothyroxine and alfacalcidol in a sixty-eight-year-old patient: a case report. Thyroid. 2002. 12. 633-636.
  18. Silva C.M., Souza M.V. Autoimmune hypothyroidism nonresponsive to high doses of levothyroxine and severe hypocalcemia. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. 2005. 49. 599-603.
  19. Caputo M., Brizzolara R., Schiavo M. et al. Occurrence of overt celiac disease in the elderly following total thyroidectomy. Journal of Endocrinological Investigation. 2006. 29. 831-833.
  20. McDermott J.H., Coss A., Walsh C.H. Celiac disease presenting as resistant hypothyroidism. Thyroid. 2005. 15. 386-388.
  21. Munoz-Torres M., Varsavsky M., Alonso G. Lactose intolerance revealed by severe resistance to treatment with levothyroxine. Thyroid. 2006. 16. 1171-1173.
  22. Centanni M., Gargano L., Canettieri G. et al. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. The New England Journal of Medicine. 2006. 354. 1787-1795.
  23. Phillips W.A., Schultz J.R., Stafford W.W. Effects of colestipol hydrochloride on drug absorption in the rat. I. Aspirin, L-thyroxine, phenobarbital, cortisone, and sulfadiazine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1974. 63. 1097-1101.
  24. Northcutt R.C., Stiel J.N., Hollifield J.W. et al. The influence of cholestyramine on thyroxine absorption. The Journal of the American Medical Association. 1969. 208. 1857-1861.
  25. Weitzman S.P., Ginsburg K.C., Carlson H.E. Colesevelam hydrochloride and lanthanum carbonate interfere with the absorption of levothyroxine. Thyroid. 2009. 19. 77-79.
  26. Daiichi Sankyo, Inc. Welchol(r) prescribing information. www.Welchol.com/pdf/Welchol_PI.pdf.
  27. Campbell R.C., Hasinoff B.B., Stalts H. et al. Ferrous sulfate reduces thyroxine efficacy in patients with hypothyroidism. Annals of Internal Medicine. 1992. 117. 1010-1013.
  28. Shakir K.M., Chute J.P., Aprill B.S. et al. Ferrous sulfate-induced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothyroidism. Southern Medical Journal. 1997. 90. 637-639.
  29. Sherman S.I., Tielens E.T., Ladenson P.W. Sucralfate causes malabsorption of L-thyroxine. American Journal of Medicine. 1994. 90. 531-535.
  30. Havrankova J., Lahaie R. Levothyroxine binding by sucralfate. Annals of Internal Medicine 1992. 117. 445-446.
  31. Campbell J.A., Schmidt B.A., Bantle J.P. Sucralfate and the absorption of L-thyroxine. Annals of Internal Medicine. 1994. 121. 152.
  32. Sperber A.D., Liel Y. Evidence for interference with the intestinal absorption of levothyroxine sodium by aluminum hydroxide. Archives of Internal Medicine. 1992. 152. 183-184.
  33. Liel Y., Sperber A.D., Shany S. Nonspecific intestinal adsorption of levothyroxine by aluminum hydroxide. American Journal of Medicine. 1994. 97. 363-365.
  34. Mersebach H., Rasmussen A.K., Kirkegaard L. et al. Intestinal adsorption of levothyroxine by antacids and laxatives: case stories and in vitro experiments. Pharmacology & Toxicology. 1999. 84. 107-109.
  35. Schneyer C.R. Calcium carbonate and reduction of levothyroxine efficacy [Letter]. The Journal of the American Medical Association. 1998. 279. 750.
  36. Singh N., Singh P.N., Hershman J.M. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. The Journal of the American Medical Association. 2000. 283. 2822-2825.
  37. Singh N., Weisler S.L., Hershman J.M. The acute effect of calcium carbonate on the intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid. 2001. 11. 967-971.
  38. Diskin C.J., Stokes T.J., Dansby L.M. et al. Effect of phosphate binders upon TSH and L-thyroxine dose in patients on thyroid replacement. International Urology and Nephrology. 2007. 39. 599-602.
  39. John-Kalarickal J., Pearlman G., Carlson H.E. New medications which decrease levothyroxine absorption. Thyroid. 2007. 17. 763-765.
  40. Siraj E.S., Gupta M.K., Reddy S.S. Raloxifene causing malabsorption of levothyroxine. Archives of Internal Medicine. 2003. 163. 1367-1370.
  41. Garwood C.L., Van Schepen K.A., McDonough R.P. et al. Increased thyroid-stimulating hormone levels associated with concomitant administration of levothyroxine and raloxifene. Pharmacotherapy. 2006. 26. 881-885.
  42. Sachmechi I., Reich D.M., Aninyei M. et al. Effect of proton pump inhibitors on serum thyroid-stimulating hormone level in euthyroid patients treated with levothyroxine for hypothyroidism. Endocrine Practice. 2007. 13. 345-349.
  43. Dietrich J.W., Gieselbrecht K., Holl R.W. et al. Absorption kinetics of levothyroxine is not altered by proton-pump inhibitor therapy. Hormone and Metabolic Research. 2006. 38. 57-59.
  44. Ananthakrishnan S., Braverman L.E., Levin R.M. et al. The effect of famotidine, esomeprazole, and ezetimibe on levothyroxine absorption. Thyroid. 2008. 18. 493-498.
  45. Madhava K., Hartley A. Hypothyroidism in thyroid carcinoma follow-up: orlistat may inhibit the absorption of thyroxine [Letter]. Clinical Oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)). 2005. 17. 492.

Back to issue