Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 2(14) 2008

Back to issue

Влияние симвастатина на систему микроциркуляции и функцию эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Authors: Н.В. Якутина, ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и cоциальному развитию», г. Краснодар, Россия

Categories: Cardiology, Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version

Введение

Гипертоническая болезнь (ГБ) и сахарный диабет (СД) 2-го типа остаются самыми распространенными заболеваниями в мире, существенно влияющими на скорость формирования атеросклеротического поражения внутрисердечных и периферических сосудов, ухудшающими прогноз жизни пациентов, сроки инвалидизации и частоту летальных исходов. В настоящее время активно обсуждается вопрос об особенностях поражения сосудистого русла у больных ГБ, сочетающейся с СД 2-го типа, так как широкая распространенность обоих заболеваний с хроническим течением и нарастанием в геометрической прогрессии числа больных приводит к кумуляции сосудистых поражений, методы лечения которых еще нельзя считать совершенными [1, 2].

Большие надежды в продлении жизни больных сахарным диабетом 2-го типа связывают в настоящее время с применением статинов [3, 4]. Неоспорим факт безусловной полезности статинов у больных ГБ и ИБС в сочетании с СД для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых поражений. Так, в классических исследованиях 4S (2000) и Heart Protection Study (2002) показано положительное влияние симвастатина на заболеваемость и смертность больных ИБС с умеренной гиперхолестеринемией. Статины условно нивелировали отрицательное влияние СД на коронарную смерть. В настоящее время особое внимание уделяется изучению особенностей поражения микроциркуляторного русла (МЦР) нижних конечностей у больных СД 2-го типа и его роли в патогенезе синдрома диабетической стопы (СДС) [5]. Многие авторы [6, 7] считают, что развитие тяжелых трофических нарушений в нижних конечностях у больных СД 2-го типа связано только с макрососудистыми повреждениями. Вместе с тем имеются работы, в которых показано наличие изменений на микроциркуляторном уровне у больных с СДС, в которых, однако, не учитывали форму данного синдрома (ишемическая, нейропатическая, смешанная), его тяжесть (с ампутацией стопы или без), а также тип СД и реакции микроциркуляторного русла на возмущающие воздействия [8]. В указанных работах не анализировали значимость артериальной гипертензии для выраженности нарушений микроциркуляции (МЦ) и возможность корригирующего влияния статинов.

К настоящему времени еще не полностью раскрыты патогенетические особенности повреждения МЦР нижних конечностей у больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа и без него. Остается неуточненной эффективность и рациональность применения статинов для коррекции нарушений в системе МЦ нижних конечностей у пациентов с СДС.

Цель настоящего исследования: разработка индивидуальных критериев эффективной коррекции микроциркуляторных нарушений (включая вазоактивную функцию эндотелия) у больных ГБ, сочетающейся с СД 2-го типа, посредством использования в комплексной терапии симвастатина.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 145 больных ГБ III стадии (риск 4) в возрасте 50–68 лет (средний возраст 58 ± 5,6 года), из которых 90 человек страдали СД 2-го типа в тяжелой форме, у 34 из них была выполнена ампутация стопы или ее части по поводу СДС более чем за год до включения в исследование. В соответствии с целями исследования больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту, длительности гипертонической болезни. 1-ю группу составили 55 больных ГБ, не страдающих СД. Во 2-ю группу вошли 56 больных ГБ с СД 2-го типа с сохранными конечностями. 3-я группа включала 34 больных СД 2-го типа с ампутацией стопы или ее части по поводу СДС. У всех больных СД развился через 5 лет и более после возникновения ГБ. Все больные в течение не менее 6 месяцев получали комплексную терапию, предшествующую включению в исследование: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция, при необходимости добавлялись мононитраты. К началу исследования пациенты достигли целевых уровней АД. После комплексного обследования каждая группа методом конвертов была разделена на 2 подгруппы, одной из которых назначалась гиполипидемическая терапия симвастатином в дозе 20–10 мг/сутки с последующей оценкой всех изучаемых параметров через 12 недель. Базисная терапия не менялась. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц.

Наряду с общеклиническими исследованиями у всех больных проводили контроль артериального давления (АД), регистрировали электрокардиограмму в 12 отведениях (электрокардиограф Siemens-Sicard), эхокардиоскопически оценивали центральную гемодинамику (Toshiba SSH 440 A), выполняли электромиограмму (система «Кипойнт» производства фирмы «Медтроник А/С»), реовазографию верхних и нижних конечностей (реограф РПГ-02). Микроциркуляторный статус верхних и нижних конечностей оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01 (НПП «ЛАЗМА», Россия) по традиционной методике с выполнением функциональных проб (дыхательной, окклюзионной, постуральной). У всех больных исследовали содержание гликозилированного гемо-глобина (HbA1с), общего холестерина и его фракций (ОХС, ЛПНП), триглицеридов (ТГ), трансаминаз крови (АСТ, АЛТ, ЛДГ), креатинфосфокиназы. Бета-адренореактивность клеточных мембран эритроцитов оценивалась биохимическим методом (И.Г. Длусская, 1997) с использованием набора реагентов β-АРМ («Агат»). Иммуноферментным методом (анализатор Statfax 2010) определяли суточную протеинурию, плазменные концентрации фактора Виллебранда (ФВ), трансформирующего фактора роста (ТФР-1β), тканевого активатора плазминогена (ТАП) с применением стандартных тест-систем. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение

У всех больных выявили характерные для артериальной гипертензии изменения центральной гемодинамики с формированием гипертонического сердца, более выраженные в 3-й группе. Так, толщина задней стенки левого желудочка (ЛЖ) составила 1,07 ± 0,02; 1,12 ± 0,05 и 1,2 ± 0,07 см соответственно в 1, 2 и 3-й группах при значениях у здоровых лиц 0,9 ± 0,04 см. В 3-й группе (с ампутацией стопы) были более значимые изменения размеров полостей сердца, а также у всех пациентов имелись признаки диастолической дисфункции 1-й стадии (при том что в 1-й группе нарушения диастолической функции выявлены у 52,7 %, во 2-й — у 80,3 % пациентов).

В ходе исследования у всех больных установлено достоверное нарушение липидного спектра (ОХС составил 6,08 ± 0,23; 6,1 ± 0,7 и 7,2 ± 0,9 ммоль/л, ЛПНП — 7,4 ± 1,69; 6,5 ± 0,93; 7,9 ± 0,5 г/л и ТГ — 1,9 ± 0,04; 2,1 ± 0,03; 2,4 ± 0,08 г/л соответственно в 1, 2 и 3-й группах). Достоверных изменений трансаминаз и креатинфосфокиназы не выявлено.

При оценке функционального состояния почек установлено достоверное повышение концентрации креатинина во 2-й и 3-й группах больных до верхней границы физиологических значений, что в сочетании со снижением скорости клубочковой фильтрации свидетельствовало о диабетической нефропатии. В группе пациентов с ГБ у большинства больных выявлена протеинурия менее 30 мг в сутки, свидетельствующая о поражении почечных сосудов вследствие высокого артериального давления.

Анализ микроциркуляторного статуса методом ЛДФ выявил гетерогенность состояния микроциркуляции с выраженными различиями между верхними и нижними конечностями. Традиционно у больных ГБ при исследовании МЦ на верхних конечностях выделяют 5 типов МЦР: нормоциркуляторный, спастический, стазический, гиперемический и застойный (В.И. Козлов и соавт., 2002; В.И. Маколкин и соавт., 1999). У обследованных нами больных 1-й группы как на верхних, так и на нижних конечностях определено наличие нормоциркуляторного и патологических спастического и стазического типов МЦР с частотой 45,4; 32,7 и 21,8 % соответственно. В то же время во 2-й и 3-й группах пациентов, страдающих ГБ с СД 2-го типа, при исследовании верхних конечностей также выявлены нормоциркуляторный, спастический, стазический типы МЦР с более частым определением спастических и стазических компонентов внутри нормоциркуляторного типа. При этом в нижних конечностях у больных 2-й группы выявлены только патологические, смешанные типы микроциркуляции: нормостазический, застойно-спастический и застойно-стазический в 37,5; 32,1 и 30,3 % случаев соответственно, а у всех пациентов 3-й группы (с ампутацией стопы) определялся только патологический застойно-стазический тип. В связи с этим нам представилось более рациональным и информативным проводить дальнейшее исследование МЦ на нижних конечностях.

Детальное изучение параметров МЦ и соотношения показателей нейрогенного и миогенного тонуса у больных с СД 2-го типа позволило у пациентов 2-й группы с нормостазическим и застойно-стазическим типами выделить подгруппы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией. В 3-й группе у всех пациентов определены признаки нарушения ауторегуляции на фоне застойно-стазического типа МЦР. При изучении параметров базального кровотока в микроциркуляторном русле отмечено достоверное (р < 0,05) истинное снижение кровотока с содружественным снижением значений показателя микроциркуляции (ПМ), среднего квадратического отклонения (СКО) показателя микроциркуляции и коэффициента вариации кровотока (Kv), наиболее ярко выраженное в 3-й группе больных. Уменьшение ПМ у больных СД 2-го типа можно объяснить перераспределением кровотока через артериовенозные шунты, что создает эффект обкрадывания, который заключается в том, что при хорошо развитых артериовенозных шунтах на нижних конечностях на фоне автономной нейропатии происходит паралитическое расширение шунтов, способствующее сбросу артериализированной крови в венозную систему, минуя капиллярную сеть. При выполнении функциональных проб, позволяющих оценить резервные возможности микрокровотока, установлено значительное увеличение резерва капиллярного кровотока (РКК) в окклюзионной пробе у пациентов 1-й группы со спастическим типом. При нормоциркуляторном типе РКК соответствовал показателям здоровых лиц. У больных 1-й группы со стазическим типом, а также у пациентов 2-й группы с нормостазическим и застойно-стазическим типами МЦ величина постокклюзионного притока крови была достоверно сниженной. А у пациентов 3-й группы, имеющих исключительно застойно-стазический тип МЦ, прирост РКК был минимальным с максимальным временем полувосстановления кровотока и наиболее высокими значениями β-АМР (65,7 ± 7,2 усл.ед. при значениях у здоровых 15,2 ± 0,5 усл.ед.), что свидетельствует о выраженных вегетативных нарушениях у этих больных в сторону симпатикотонии и формирования ригидности сосудистой стенки. Дополнительными факторами ограничения способности микрососудов к вазодилатации у больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа, особенно после ампутации стопы, являются повышение вязкости крови, признаки венозного застоя и стаза, а также наличие у этих пациентов нейропатии. Сохранность реакции МЦР на острую окклюзию у больных ГБ без СД связана с наличием исходного спазма на уровне прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров в результате высокой активности симпатической нервной системы (β-АМР составила 44,3 ± 3,2 усл.ед.) и функциональных изменений в сосудистой стенке. Во всех группах выявлено повышение активности эндотелия с формированием его дисфункции. Так, увеличению показателя ЛДФ-граммы Amaxα/3СКО, характеризующего функцию эндотелия, соответствовало увеличение концентраций фактора Виллебранда и трансформирующего фактора роста и уменьшение содержания тканевого активатора плазминогена с наихудшими значениями в 3-й группе (табл. 1). Определены тесные корреляционные связи, положительные между Amaxα/3СКО и ФВ (r = 0,86), Amaxα/3СКО и ТФР-β1 (r = 0,57) и отрицательная связь между Amaxα/3СКО и ТАП (r = –0,38). Наиболее сильная связь между изучаемыми показателями зафиксирована у пациентов с застойно-стазическим типом.

После завершения комплексного обследования и рандомизации в подгруппы сравнения части больных, не меняя предшествующей терапии, дополнительно назначали симвастатин 20 мг/сутки (подгруппы А), а остальные продолжали предшествующую терапию. Оценку клинических, биохимических и микроциркуляторных параметров проводили через 3 месяца лечения. При достижении нормохолестеринемии дозу симвастатина уменьшали до 10 мг/сутки. В процессе наблюдения побочных и нежелательных явлений, потребовавших отмены симвастатина, не выявлено. Среди пациентов, получавших симвастатин, отмечено уменьшение частоты приступов стенокардии на 30 % в группе больных ГБ, на 26 % — в группах больных, страдающих СД (р < 0,05). Также отмечено уменьшение частоты выявления ишемических признаков на ЭКГ во всех группах. Аналогичные данные выявлены и другими авторами [9, 10].

Анализируя совокупность клинических данных после комплексной терапии, мы установили уменьшение субъективных проявлений СДС у пациентов с ГБ в сочетании с СД с сохранными конечностями. Так, жалобы на боли в стопах предъявляли 57,5 % пациентов (исходно — 76,7 %), на слабость в ногах — 67,5 % (исходно — 83,9 %), на парестезии — 65 % (исходно — 80,3 %) (р < 0,05), на гиперкератоз — 82,5 % (исходно — 85,7 %). В группе больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа и ампутацией стопы или ее части изменений клинических параметров практически не выявлено.

Гиполипидемическое влияние симвастатина на липидный спектр отмечено во всех исследуемых подгруппах, с лучшим эффектом у больных ГБ без СД (p < 0,05). В подгруппах с СД одновременно отмечено снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 1,3 и 1,5 %, что имеет большое прогностическое значение, так как снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 1 % снижает риск развития инфаркта миокарда на 24 %.

В процессе комбинированной терапии (подгруппы 1А и 2А) по данным эхокардиографии установлена положительная динамика основных гемодинамических параметров с уменьшением конечного диастолического размера на 14,5 и 6 %, толщины задней стенки ЛЖ — на 15,8 и 9,8 %, толщины МЖП — на 10,9 и 9,1 % и полости ЛЖ — на 8,1 (р < 0,05) и 2,5 % соответственно. В подгруппах пациентов, не получавших симвастатин, и у больных

3-й группы (независимо от приема симвастатина) дополнительных сдвигов центральной гемодинамики не установлено. В процессе комплексной терапии с назначением симвастатина у больных 1А подгруппы (ГБ без СД) зарегистрировано перераспределение соотношения гемодинамических типов с увеличением частоты встречаемости нормоциркуляторного типа до 52,5 %, спастического — до 40 % и с уменьшением частоты стазического типа до 7,5 %.

У больных с нормоциркуляторным и спастическим типами МЦ через 3 месяца наблюдения отмечено достоверное изменение микроциркуляторного кровотока в виде увеличения ПМ на 14,8 и 16,2 %, снижения нейрогенного тонуса на 30,3 и 25,2 %, уменьшения бета-адренореактивности мембран эритроцитов на 39,4 и 26,3 % и увеличения индекса эффективности МЦ на 23,1 и 15,7 % соответственно (р < 0,05). При этом у пациентов с нормоциркуляторным типом отмечено увеличение колебаний объема притекающей крови в МЦР (СКО) на 38,7 % (р < 0,05), при спастическом типе достоверных изменений этого показателя не отмечено. При оценке резервных возможностей МЦР в окклюзионной пробе у больных с нормоциркуляторным и спастическим типами МЦ в 1А подгруппе зарегистрирована тенденция к нормализации РКК и Т1/2. Одновременно выявлено достоверное уменьшение амплитуды сверхмедленного ритма ЛДФ-граммы (характеризующей активность эндотелия), снижение концентраций плазменных маркеров функции эндотелия ФВ, ТФР-β1 и увеличение концентрации ТАП (р < 0,05).

Включение симвастатина в комплексную терапию больных ГБ III стадии с СД позволило добиться улучшения параметров МЦ только при нормостазическом и застойно-спастическом типах МЦ, как при сохранной, так и при нарушенной ауторегуляции. В частности, у больных с сохранной ауторегуляцией при нормостазическом типе выявлено достоверное истинное улучшение микроциркуляторного кровотока с увеличением ПМ, СКО, индекса эффективности микроциркуляторного русла, РКК на 6,5; 63; 18,2; 60,2 % соответственно и уменьшением Т1/2 на 9,6 с, нейрогенного тонуса — на 52,1 % (р < 0,05). У больных с нарушенной ауторегуляцией на фоне нормостазического типа достоверно увеличивалось СКО (на 28,5 %), что свидетельствует об улучшении перфузии тканей. Одновременно выявлена нормализация ауторегуляции МЦР с достоверным снижением нейрогенного тонуса на 58 % и миогенного тонуса на 8,3 %, значение которых достигло нормативного диапазона. В ходе окклюзионной пробы отмечено достоверное увеличение РКК на 86,9 % с уменьшением Т1/2 на 16 с (р < 0,05).

У больных с нормостазическим (при сохранной и нарушенной ауторегуляции) и застойно-спастическим (при сохранной ауторегуляции) типами отмечено уменьшение β-АРМ на 40; 34,1 и 35,6 % соответственно, а также улучшение эндотелиальной функции с уменьшением показателя Amaxα/3СКО на 24,3; 32,3; 19,2 %, концентраций ФВ — в 3,3; 2,8 и 2,1 раза, ТФР-β1 — на 30; 27,2; 30 % и увеличением концентрации ТАП на 38,6; 39,6; 44,1 % соответственно (р < 0,05). В подгруппах больных ГБ, сочетающейся с СД 2-го типа без ампутации и с ампутацией, при застойно-стазическом типе (независимо от сохранности ауторегуляции) и у больных ГБ без СД при стазическом типе достоверных изменений микроциркуляторного статуса выявлено не было. У данной когорты больных было возможно корригировать только концентрации плазменных маркеров эндотелиальной функции с уменьшением концентраций ФВ в 1,3; 1,3; 1,5 и 2,8 раза, ТФР-β1 — на 29,2; 21,4; 30,3; 31,9 % и увеличением концентраций ТАП на 45,3; 49,7; 44,2 и 38,7 % соответственно. Показатель β-АРМ также достоверно снизился при застойно-стазическом типе без ампутации и с ампутацией на 22,5; 23,9 и 19,9 % (р < 0,05). Данные результаты свидетельствуют о положительном влиянии симвастатина на реологические свойства крови и гемостаз путем уменьшения тромбообразования во всех исследуемых группах. Достоверное уменьшение показателя бета-адренореактивности мембран эритроцитов свидетельствует об уменьшении влияния симпатической нервной системы на МЦР (р < 0,05). В группе пациентов с СД отмечено перераспределение типов МЦР с увеличением доли нормостазического типа до 45 % за счет уменьшения частоты застойно-спастического типа до 25 %. Частота застойно-стазического типа при этом не изменялась и составила 30 %.

Выявленные корреляционные связи высокой силы между Amaxα/3СКО и плазменными маркерами функции эндотелия (ФВ, ТФР-β1 и ТАП) у больных ГБ с нормоциркуляторным и спастическим типом и ГБ в сочетании с СД 2-го типа при нормостазическом (с сохранной и нарушенной ауторегуляцией) и застойно-спастическом типах, сохраняющиеся после длительной гиполипидемической терапии симвастатином, позволяют использовать метод ЛДФ для оценки функции эндотелия исходно и под влиянием симвастатина. При наличии стазического и застойно-стазического типа у больных ГБ без СД и с СД (независимо от перенесенной ампутации стопы) для оценки функции эндотелия необходимо дополнительно исследовать концентрацию плазменных маркеров (ФВ, ТФР-β1 и ТАП) в связи с отсутствием их корреляционной зависимости от Amaxα/3СКО (табл. 2, 3).

Таким образом, включение симвастатина в комплексную терапию больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа при нормостазическом и застойно-спастическом типах МЦ позволяет улучшить состояние микроциркуляторного русла в нижних конечностях: увеличить базальный кровоток, ответную реакцию микрососудов на возмущающие воздействия посредством улучшения состояния эндотелия, реологических свойств крови, снижения подверженности периферических сосудов воздействию симпатической нервной системы и уменьшения явлений диабетической нейропатии, вероятно, вследствие улучшения интраневрального кровотока.

Дополнительное назначение симвастатина пациентам, страдающим СД 2-го типа в сочетании с ГБ, которым была выполнена ампутация стопы или ее части, позволяет уменьшить отдельные субъективные проявления синдрома диабетической стопы без существенного влияния на микроциркуляторный статус.

Выводы

1. Сочетание гипертонической болезни с сахарным диабетом 2-го типа характеризуется нарушениями на уровне микроциркуляторного русла нижних конечностей в виде снижения объема кровотока, формирования патологических типов микроциркуляции (нормостазического, застойно-спастического, застойно-стазического) и снижения ответной реакции на возмущающие воздействия (окклюзионная, постуральная и дыхательная пробы). Максимальные расстройства зафиксированы у больных с ампутацией стопы или ее части, у которых определяется патологический дисрегуляторный застойно-стазический тип микроциркуляции с отсутствием ответа на острую окклюзию.

2. По соотношению миогенного и нейрогенного компонентов сосудистого тонуса пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа при нормостазическом и застойно-стазическом типах микроциркуляторного русла можно условно разделить на подгруппы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией.

3. У больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом 2-го типа установлены выраженные изменения инструментальных и плазменных показателей функции эндотелия с положительной сильной корреляционной связью между амплитудой сверхмедленного ритма и плазменной концентрацией фактора Виллебранда и трансформирующего фактора роста (для Amaxα/3СКО и ФВ r = 0,86; для Amaxα/3СКО и ТФР-β1 r = 0,57), что позволяет использовать метод лазерной допплеровской флоуметрии для косвенной оценки активности эндотелия. Наиболее сильная зависимость между изучаемыми показателями установлена при застойно-стазическом типе.

4. Тяжесть поражения микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом может быть определена методом лазерной допплеровской флоуметрии с учетом значений показателя микроциркуляции, среднего квадратического отклонения кровотока, соотношения нейрогенного и миогенного компонентов сосудистого тонуса, активности альфа-ритма. При этом нормостазический и застойно-спастический типы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией могут быть полностью или частично (при нарушенной ауторегуляции) откорригированы под влиянием терапии. Застойно-стазический тип следует считать наиболее тяжелым в связи с отсутствием эффекта от терапии.

5. Включение симвастатина в комплексную терапию больных гипертонической болезнью, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа, в течение трех месяцев при нормостазическом и застойно-спастическом типах микроциркуляции позволяет улучшить периферический кровоток, увеличить частоту нормостазического типа, нормализовать ответную реакцию микроциркуляторного русла на возмущающие воздействия с восстановлением ауторегуляции сосудистого русла. У пациентов с застойно-стазическим типом микроциркуляции (как с сохранной конечностью, так и после ампутации) дополнительное назначение симвастатина существенно не изменяет микрососудистый статус.


Bibliography

1. Ryden L. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases, executive summary // Europ. Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P. 88-136.

2. Haffner N.M., Lehto S., Ronnemma T. et al. Mortality from heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non diabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 229-34.

3. Bartnik M., Malmberg K., Norhammar et al. Newly detected abnormal glucose tolerance important predictor of long term outcome after an acute myocardial infarction // Eur.Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 819-79.

4. Bartnik M., Ryden L., Ferrari R. et al. The prevalence of abnormalglucose regulations in patients with coronary artery disease across Europe: The Euro Heart Survey on diabetes and the heart // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 1880-1890.

5. Malmberg K., Ryden L., Wedel H. et al. Waldenstrom for the DIGAMI 2 Investigator Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on and morbidity // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 650-661.

6. Halkin A., Roth A., Jonas B., Behar S. Sulfonylureas are not associated with increased mortality in diabetics treated with thrombolysis for acute myocardial infarction // J. Thromb Thrombolysis. — 2001. — Vol. 12. — P. 177-184.

7. Aronow W.S., Ahn C. Incidence of new coronary events in older persons with diabetes mellitus and prior myocardial infarction treated with sulfonylureas, insulin, metformin, and diet alone // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 88. — P. 556-557.

8. American Diabets Assotiation. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28 (Suppl. 1). — S4-S36.

9. Franklin K., Goldberg R.J., Spenser F. et al. GRACE Investigstors. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events // Arch. Intern. Med. — 2004. — 164. — 1457-63.

10. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Horne B.D. et al. Effect of fasting glucose levels on mortality rate in patients with and without diabetes mellitus and coronary artery disease undergoing percutaneus coronary intervention // Am. Heart. J. — 2003. — Vol. 146. — P. 351-358. 

Similar articles

Authors: Н.П. Копица, Н.В. Белая, Н.В. Титаренко, ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
"Hypertension" 2(2) 2008
Date: 2008.12.10
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: А.В. Савустьяненко, к.м.н., доцент кафедры фармакологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" 6 (404) 2012
Date: 2012.05.08
Pathogenetic Reasons for Usage of Piascledine for the Treatment of Osteoarthritis
Authors: Holovach I.Yu. - Clinical Hospital «Feofania» of GDA, Kyiv, Ukraine
International neurological journal 7 (77) 2015
Date: 2016.02.09
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue