Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkraineNeuroGlobal


UkraineNeuroGlobal

Міжнародний неврологічний журнал Том 18, №4, 2022

Повернутися до номеру

Вікові особливості ефектів мультипотентних мезенхімальних стромальних клітин жирової тканини мишей при експериментальному паркінсонізмі та зміни впливу клітин від старіючих донорів при використанні екзогенного мелатоніну

Автори: Лабунець І.Ф. (1), Утко Н.О. (1), Пантелеймонова Т.М. (1), Кирик В.М. (1), Харкевич Ю.О. (1, 2), Родніченко А.Є. (1)
(1) — Інститут генетичної та регенеративної медицини НАМН України, м. Київ, Україна
(2) — Національний університет біоресурсів і природокористування України, м. Київ, Україна

Рубрики: Неврологія

Розділи: Клінічні дослідження

Версія для друку


Резюме

Актуальність. Трансплантація мультипотентних мезенхімальних стромальних клітин жирової тканини (ММСК-ЖТ) при хворобі Паркінсона/паркінсонізмі є перспективним напрямком терапії. На ефекти таких клітин можуть впливати вік донора і біологічно активні чинники. Мета дослідження: дослідити й порівняти вплив ММСК-ЖТ мишей різного віку на показники поведінки, оксидативного стресу й число макрофагів у головному мозку старіючих мишей з експериментальною моделлю паркінсонізму; оцінити зміни ефектів клітин від донорів старшого віку під впливом гормону мелатоніну. Матеріали та методи. Об’єкт: миші лінії 129/Sv дорослі (5–6 міс.) і старіючі (15–17 міс.). Старіючим мишам одноразово вводили нейротоксин 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (МФТП), а через 17 діб у хвостову вену трансплантували ММСК-ЖТ дорослих або старіючих мишей-донорів у дозі 700 тис. клітин. Частина мишей отримувала ММСК-ЖТ старіючих донорів у комбінації з мелатоніном. Оцінювали показники поведінки в тестах «відкрите поле», на ригідність і ротарод-тесті; у головному мозку досліджували вміст макрофагів, малонового діальдегіду, активність антиоксидантних ферментів. Результати. Під впливом МФТП (група контролю) число квадратів, стійок, болюсів, заглядань у нірки, довжина кроку стають суттєво меншими, ніж в інтактній групі, а м’язовий тонус — вищим; у головному мозку зростає вміст макрофагів, малонового діальдегіду і падає активність каталази, глутатіонредуктази. Після трансплантації ММСК-ЖТ дорослих донорів число квадратів, болюсів і довжина кроку відповідають значенням інтактних тварин, а число заглядань у нірки стає вищим, ніж у групі тільки з МФТП; у головному мозку число макрофагів зменшується до рівня інтактних мишей. Позитивні зміни вищезгаданих показників поведінки після трансплантації ММСК-ЖТ старіючих донорів аналогічні тим, які були після введення клітин дорослих донорів, проте їх вираженість менша; у головному мозку число макрофагів стає вищим, ніж в інтактній і контрольній групах. Після введення ММСК-ЖТ старіючих мишей у комбінації з мелатоніном число заглядань у нірки, довжина кроку й ширина стопи більші, ніж показники групи тільки з цими клітинами; у головному мозку суттєво зменшується число макрофагів, а також відновлюється активність каталази й глутатіонредуктази. Висновки. У старіючих мишей із МФТП-моделлю паркінсонізму позитивні ефекти ММСК-ЖТ залежать від віку донора і більш виражені в клітин дорослих мишей. Комбінація ММСК-ЖТ старіючих донорів з мелатоніном підсилює їх вплив на показники поведінки, зменшує приріст числа макрофагів і відновлює активність низки антиоксидантних ферментів у головному мозку.

Background. The transplantation of adipose-derived multipotent mesenchymal stromal cells (ADMMSCs) in Parkinson’s disease/parkinsonism is a promising direction of the therapy. The effects of such cells may be influenced by the age of the donor and biologically active factors. Purpose: to investigate and compare the effect of ADMMSCs in mice of different ages on behavioral indicators, oxidative stress, and the number of macrophages in the brain of aging mice with an experimental model of parkinsonism; to evaluate changes in the effects of cells from older donors under the influence of melatonin hormone. Materials and methods. The object of the study was 129/Sv adult (5–6 months) and aging (15–17 months) mice. Aging mice were injected once with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) neurotoxin, and after 17 days, ADMMSCs of adult or aging donor mice were transplanted into the tail vein at a dose of 700,000 cells. Some mice received ADMMSCs from aging donors in combination with melatonin. Behavioral indicators were assessed in the open field, rigidity and rotarod tests; in the brain, the content of macrophages, malondialdehyde, and the activity of antioxidant enzymes were studied. Results. Under the influence of MPTP (control group), the number of squares, rearings, boluses, peeps into the burrows, the step length are much less than in the intact group, and muscle tone is higher; in the brain, the content of macrophages, malondialdehyde increases, and the activity of catalase, glutathione reductase decreases. After transplantation of ADMMSCs of adult donors, the number of squares, boluses and step length correspond to the values of intact animals, and the number of peeps into the burrows becomes higher than in the group with only MPTP; in the brain, the number of macrophages decreases to the level of intact mice. Positive changes in the above behavioral parameters after transplantation of ADMMSCs from aging donors are similar to those after the administration of cells from adult donors, but their expressiveness is lower; in the brain, the number of macrophages becomes higher than in the intact and control groups. After the treatment with ADMMSCs of aging mice in combination with melatonin, the number of peeps into burrows, the length of the step and the width of the foot are higher than the values of the group with only cell therapy; in the brain, the number of macrophages is significantly reduced, and the activity of catalase and glutathione reductase is restored. Conclusions. In aging mice with the MPTP model of parkinsonism, the positive effects of ADMMSCs depend on the age of the donor and are more pronounced in cells from adult mice. The combination of ADMMSCs of aging donors with melatonin enhances their effect on behavioral indicators, reduces an increase in the number of macrophages, and restores the activity of some antioxidant enzymes in the brain.


Ключові слова

мультипотентні мезенхімальні стромальні клітини жирової тканини; 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин; паркінсонізм; мелатонін; поведінкові реакції; оксидативний стрес; макрофаги

adipose-derived multipotent mesenchymal stromal cells; 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; parkinso-nism; melatonin; behavioral responses; oxidative stress; macrophages


Для ознайомлення з повним змістом статті необхідно оформити передплату на журнал.


Список літератури

1. Sulzev D., Surmeiter D.J. Neuronal vulnerability, pathogenests and Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2013. Vol. 28. P. 715-724. doi: 10.1002/mds.25095.
2. Karaban I.N., Karaban N.V., Karasevych N.V. The ways of neuroprotection in Parkinson’s disease. International neurological journal. 2011. № 6(44). P. 95-99.
3. Guo J.-D., Zhao X., Li Y., Li G.-R., Liu X.-L. Damage to dopaminergic neurons by oxidative stress in Parkinson’s disease (Review). Int. J. Mol. Med. 2018. Vol. 41. P. 1817-1825. doi:10.3892/ijmm.2018.3406. 
4. Wang Q., Liu Y., Zhou J. Neuroinflammation in Parkinson’s disease and its potential as therapeutic target. Translat. Neurodegenerat. 2015. 4. 19. doi: 10.1186/s40035-015-0042-0.
5. Li Zh., Cheung H.-H. Stem cell-based therapies for Parkinson desease. Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. 8060. doi: 10.3390/ijms21218060.
6. Konala V.B., Mamidi M.K., Bhonde R., Das A.K., Pochampally R., Pal R. The current landscape of the mesenchymal stromal cell secretome. Cytotherapy. 2016. Vol. 18. P. 13-24. DOI:10.1016/j.jcyt.2015.10.008.
7. Zachar L., Bacenlova D., Rosocher I. Activation, homing and role of the mesenchymal stem cells in the inflammatory environment. J. Inflamm. Res. 2016. Vol. 9. P. 231-240. DOI:10.2147/JIR.S121994.
8. Wojtas E., Zachwieja A., Zwyrzykowska A., Kupczynski R., Marycz K. The application of mesenchymal progenitor stem cells in the reduction of oxidative stress in animals. Turk. J. Biol. 2017. Vol. 41. P. 12-19. DOI:10.3906/biy-1603-13. 
9. Laroni A., Kerlego de Rosbo N., Uccelli A. Mesenchymal stem cells for the treatment of neurological diseases: immunoregulation beyond neuroprotection. Immunology Letter. 2015. Vol. 168. P. 183-190. http://dx.doi.org/10.1016/j.imlet.2015.08.007.
10. Scruggs B. A., Semon J. A., Zhang X., Zhang Sh., Bowles A.S., Pandey A.C. et al. Age of the donor reduces the ability of human adipose derived stem cells to alleviate symptoms in the experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model. Stem Cells Transl. Med. 2013. Vol. 2. P. 797-807. http://dx.doi.org/10.5966/sctm.2013-0026.
11. Li Yi., Wu Q., Wang Y., Li Li, Bu H., Bao J. Senescence of mesenchymal stem cells (Review). Int. J. Mol. Med. 2017. Vol. 39. P.775-782. Doi:10.3892/ijmm.2017.2012.
12. Hu Ch., Li L. Melatonin plays critical role in mesenchymal stem cell-based regenerative medicine in vitro and in vivo. Stem Cell Res. Ther. 2019. Vol. 10. Article number 13. DOI: 10.1186/s13287-018-1114-8. 
13. Zhang S., Chen S., Li Y., Liu Y. Melatonin as a promising agent of regulatory stem cell biology and its application in disease therapy. Pharmacol. Res. 2017. Vol. 117. P. 252-260. DOI: 10.1016/jphrs.2016.12.035.
14. Labunets I.F. Neuroprotective еffects of the pineal hormone melatonin in animals with experimental model of neurodegenerative pathology. Conceptual options for the development of medical science and education. Baltija Bublishing. 2020. P. 355-370. doi: 10.30525/978-9934-588-44-01/18.
15. Лабунец И.Ф., Утко Н.А., Пантелеймонова Т.Н., Бутенко Г.М. Влияние экзогенного мелатонина на показатели поведения и оксидативного стресса в головном мозге стареющих мышей с экспериментальными моделями патологии нервной системы. Международный неврологический журнал. 2021. Т. 17. № 2. С. 37-43. https://doi.org/10.22141/2224-0713.17.2.2021.229893.
16. Zeng X.S., Geng W.Sh., Jia J.J. Neurotoxin-induced animal models of Parkinson disease: pathogenic mechanism and assessment. ASN Neuro. 2018. Vol. 10. P. 1-15. doi:10.1177/175909/418777438.
17. Labunets I.F., Utko N.A., Savosko S.I., Panteleymonova T.N., Butenko G.M. Changes in nigral neuronal structure, indices of antioxidant protection of the brain and behavior in mice of different age with MPTP parkinsonism model. International Neurological Journal. 2020. № 3(16). P. 7-15. doi: 10.22141/2224-0713.16.3.2020.203444.
18. Родніченко А.Є. Деякі біологічні властивості мультипотентних мезенхімальних стромальних клітин кісткового мозку та жирової тканини мишей лінії FVB/N. Клітинна та органна трансплантологія. 2017. Т. 5. № 2. С. 188-193. Doi:10.22494/cot.v5i2.77.
19. Huang D., Xu J., Wang J., Tong J., Bai X., Li H. et al. Dynamic changes in the nigrostrial pathway in the MPTP mouse model of Parkinson’s desease. Parkinson disease. 2017. Article ID 9349487. 7p. https://doi.org/10.1155/2017/9349487.
20. Rodriguez-Cruz A., Vesin D., Ramon-Luing L., Zuniga J., Quesniaux V.F.J., Ryffel B. et al. CD3+ macrophages deliver proinflammatory cytokines by a CD3– and transmembrane TNF-dependent pathway and are increased at the BCG-infection site. Front. Immunol. 2019. Vol. 10. Article 2550. doi:10.3389/fimmu.2019.02550.
21. Li K., Li X., Shi G., Lei X., Huang Y., Bai L. et al. Effectiveness and mechanisms of adipose-derived stem cell therapy in animal models of Parkinson’s desease: a systematic review and meta-analysis. Translat. Neurodegenerat. 2021. Vol. 10. 14. Doi.org/10.1186/s40035-021-00238-1.
22. Park H., Chang K.A. Therapeutic Potential of Repeated Intravenous Transplantation of Human Adipose-Derived Stem Cells in Subchronic MPTP-induced Parkinson’s Disease Mouse Model. Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. 8129. doi:10.3390/ijms21218129.
23. Chi K., Fu R.-H., Huang Yu.-Ch., Chen Sh.-Y., Hsu –Ch.-J., Lin Sh.-Z. et al. Adipose-derived Stem Cells Stimulated with n-Butylidenephthalide Exhibit Therapeutic Effects in a Mouse Model of Parkinson's Disease. Cell. Transplantation. 2018. Vol. 27. № 3. P. 456-470. Doi:10.1177/0963689718757408.
24. Лабунец И.Ф., Утко Н.А., Топорова Е.К., Пантелеймонова Т.Н., Родниченко А.Е., Бутенко Г.М. Влияние мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток пуповины человека на показатели поведения и оксидативного стресса в головном мозге мышей разного возраста с токсической купризоновой моделью демиелинизации. Клеточная и органная трансплантология. 2020. Т. 8. № 1. С. 32-37. Doi:10.22494/cot.v8i1.106.
25. Angeloni C., Gatti M., Prata C., Hrelia S., Maraldi T. Role of mesenchymal stem cells in counteracting oxidative stress-related neurodegeneration. Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. 3299. doi:10.3390/ijms21093299.
26. Munoz M.F., Arguelles S., Medina R., Cano M., Ayala A. Adipose-derived stem cells decreased nicroglia activation and protected dopaminergic loss in rat lipopolysacccharide model. J. Cell. Physiol. 2019. Vol. 234. P. 13762-13772. Doi.org/10.1002/jcp.28055.
27. Chierchia A., Chirico N., Boeri L., Raimondi I., Riva G.A., Raimondi M.T. et al. Secretome released from hydrogel-embedded adipose mesenchymal stem cells protects against the Parkinson’s disease related toxin 6-hydroxydopamine. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2017. Vol. 121. P. 113-120. doi: org/10.1016/j.ejpb.2017.09.014.
28. Putra A., Ridwan B.R., Putridewi A.I., Kutstiyah A.R., Wirastuti K., Sadyah N.A.Ch. et al. The role of TNF-alpha induced MSCs on suppressive inflammation by increasing TGF-beta and IL-10. Open Access Mased. J. Med. Sci. 2018. Vol. 6. № 10. P. 1179-1783. Doi:10.3889/oamjms.2018.404.
29. Zhang D., He Sh., Wang Q., Pu Sh., Zhou Z., Wu Q. Impact of aging on the characterization of brown and white adipose tissue-derived stem cells in mice. Cells Tisuess Organs. 2020. Published online: June 11, 2020. doi: 10.1159/000507434.
30. Labunets I.F., Utko N.A., Toporova O.K. Effects of multipotent mesenchymal stromal cells of the human umbilical cord and their combination with melatonin in adult and aging mice with a toxic cuprizone model of demyelination. Adv. Gerontol. 2021. Vol. 11. № 2. P. 173-180. doi:10.1134/S2079057021020077.
31. Yu X., Li Zh., Zheng H., Ho J., Chan M. T.V., Wu W.K.K. Protective roles of melatonin in central nervous system disease by regulation of neural stem cells. Cell Prolif. 2017. Vol. 50. № 2. e12323. DOI: 10.1111/cpr.12323.
32. Chen D., Zhang T., Lee T.H. Cellular mechanisms of melatonin: insight from neurodegenerative diseases. Biomolecules. 2020. Vol. 10. 1158. doi:10.3390/biom10081158.
33. Luchetti F., Canonico B., Bartolini D., Arcangeletti M., Ciffolilli S., Murdolo G. et al. Melatonin regulates mesenchymal stem cell differentiation: a review. J. Pineal Res. 2014. Vol. 56. P. 382-397. DOI:10.1111/jpi.12133.
34. Tan Sh.S., Han X., Sivakumaran P., Lim Sh.Y., Morrison W.A. Melatonin protects human adipose-derived stem cells from oxidative stress and cell death. APS. 2016. Vol. 43. № 3. P. 237-241.Doi.org/10.5999/aps.2016.43.3.237.

Повернутися до номеру