Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 2(18) 2008

Back to issue

Нейропротекция в анестезиологии и интенсивной терапии

Authors: Е.Н. Клигуненко, Л.А. Дзяк, Ю.А. Площенко, Е.А. Емельянова, О.А. Зозуля, Днепропетровская государственная медицинская академия, Украина

Categories: Anesthesiology and intensive therapy, Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлены сведения о патофизиологических процессах, протекающих в головном мозге в результате ишемического повреждения как при цереброваскулярных расстройствах, так и при тяжелой черепно-мозговой травме. Стратегия защиты мозга от ишемического повреждения при проведении анестезиологического пособия и интенсивной терапии основывается на понимании этих процессов и рациональном применении различных методов нейропротекции.


Keywords

нейропротекция, нейроанестезия, цереброваскулярные расстройства, цитиколин.

Изучение особенностей течения патофизиологических процессов цереброваскулярных расстройств (как острых, так и хронических) и травматического повреждения мозга свидетельствует, что в основе нарушения целостности клеток и разрушения тканей при различных формах поражения мозга лежат сходные механизмы. Так, при тяжелой черепно-мозговой травме первичное разрушение мембран нервных клеток, структуры белого вещества и сосудистого ложа ведет к запуску вторичных гипоксических механизмов повреждения. Вместе с тем исходное нарушение мозгового кровотока (МК) при тяжелом церебральном ишемическом инсульте ведет к метаболическому стрессу, ионным нарушениям и вторичной гибели нейронов и глии. Доказано, что, несмотря на различие в этиологии, «выход на сцену» патологических процессов в головном мозге будет протекать по аналогичным сценариям, а следовательно, проведение анестезиологического пособия и интенсивной терапии больным данного профиля будет подлежать одинаковым законам.

Головной мозг — орган, основной функцией которого является сознание. Для поддержания нормальной функции и жизнеспособности орган требует постоянной доставки кислорода и глюкозы. Так, головной мозг, составляющий не более 2 % массы тела, в покое потребляет до 20 % получаемого организмом человека кислорода. Главный потребитель энергии в мозге — это фермент АТФаза, поддерживающий электрическую активность нейронов. Метаболизм в мозге обычно оценивают по потреблению мозгом кислорода, или CMRO2 (CMR — cerebral metabolic rate), которое у взрослых колеблется в зависимости от активности участков мозга от 10 до 300 мл/100 г/мин и составляет в среднем 50 мл/100 г/мин [23].

Нарушения доставки кислорода и глюкозы приводят к церебральной ишемии, под которой подразумевают снижение мозгового кровотока ниже уровня, необходимого:

— для сохранения метаболической целостности нейронов: 40–45 % от общего CМRО2;

— поддержания нормальной функциональной активности нейронов, т.е. способности их к генерации и передаче нервных импульсов (55–60 % CМRО2).

Из всех органов мозг наиболее чувствителен к ишемии. Потеря сознания происходит уже через 15 секунд после остановки кровообращения. Уровень фосфокреатинина критически снижается через 1 мин. Запасы глюкозы и АТФ истощаются через 4–5 мин [20].

Экспериментально установлен алгоритм метаболических реакций ткани мозга на снижение мозгового кровотока (рис. 1). При снижении уровня кровотока до 70–80 % (менее 50–55 мл на 100 г ткани мозга в 1 мин — первый критический уровень) возникает реакция в виде торможения белкового синтеза. Дальнейшее снижение кровотока до 50 % от нормальной величины (до 35 мл на 100 г в 1 мин — второй критический уровень) сопровождается активацией анаэробного гликолиза, увеличением концентрации лактата, развитием лактат-ацидоза и тканевого цитотоксического отека. Снижение кровотока до 20 мл/100 г/мин (третий критический уровень) приводит к снижению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), формированию энергетической недостаточности и, как следствие, к дисфункции каналов активного ионного транспорта. Когда мозговой кровоток достигает 20 % от нормальной величины (10–15 мл/100 г/мин), нейроны начинают терять ионные градиенты и развивается аноксическая деполяризация мембран, которая считается главным критерием необратимого поражения клеток [18].

Уменьшение объема мозгового кровотока влечет за собой значительное ограничение поступления в ткань мозга кислорода и глюкозы. Установлено, что метаболизм кислорода и глюкозы в наибольшей мере страдает в центральной зоне. Область мозга с кровотоком менее 10 мл/100 г/мин необратимо повреждается в течение 6–8 мин от момента развития острого нарушения мозгового кровотока («сердцевина», или «ядерная» зона, ишемии). В течение нескольких часов центральный «точечный» инфаркт окружен ишемизированной (рис. 2), но живой тканью (с уровнем кровотока выше 20 мл/100 г/мин) — так называемая зона ишемической полутени, или зона пенумбры (penumbra).

В области пенумбры энергетический метаболизм в целом сохранен и присутствуют лишь функциональные, но не структурные изменения. Это область «критической», или «нищей», перфузии, где нейрональная функция снижена, потому что метаболические потребности клеток не обеспечиваются. Однако клетки остаются жизнеспособными и сохраняют свой ионный гомеостаз. Поскольку резерв локальной перфузии исчерпан, нейроны в области пенумбры становятся чувствительными к любому дальнейшему снижению перфузионного давления, вызванному, например, вторичной гиповолемией (после неоправданной дегидратации), либо некорректной гипотензивной терапией, либо ортостатическими перепадами давления при быстром вставании больного. За счет зоны пенумбры может происходить либо постепенное увеличение размеров инфаркта, либо уменьшение вторичного повреждения головного мозга.

Предполагается, что существует так называемая иерархия ишемического повреждения мозга, согласно которой первично прекращается функция нейронов, а затем (вторично) теряется целостность клеток [12].

Патофизиологические изменения, происходящие при ишемии любого генеза, названы ишемическим каскадом, патобиохимическая сущность которого сводится к следующему:

1. Снижение доставки О2 и глюкозы, уменьшение напряжения СО2 ведет к немедленному расщеплению АТФ для покрытия потребностей клеток в энергии (длится 2–4 мин после полной ишемии).

2. Для процессов ресинтеза АТФ из аденозиндифосфатов активно используется фосфокреатинин, уровень которого в мозге в 3 раза превышает уровень АТФ.

3. Переход на анаэробный гликолиз ведет к повышению содержания молочной кислоты и снижению внутриклеточного рН.

4. С помощью лактата трехвалентное железо превращается в двухвалентное, что способствует образованию свободных радикалов и окислению липидов клеточных мембран.

5. Увеличивается уровень возбуждающих аминокислот — нейротрансмиттеров глутамата и аспартата.

Известны 3 типа рецепторов:

1) NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартат) локализуются в коре и гиппокампе, их активация способствует вхождению в клетку ионов натрия, хлора, кальция;

2) AMPA-рецепторы (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота), или рецепторы к квизквалату, — их активность способствует вхождению ионов натрия в клетку, локализованы в коре и таламусе;

3) рецепторы каината способствуют вхождению ионов натрия в клетку (расположены в стриатуме гиппокампа).

Глутамат активирует все три типа рецепторов (NMDA-рецепторы — только в присутствии глицина), тогда как аспартат влияет только на NMDA-рецепторы.

Рост внеклеточной концентрации глутамата ведет к гибели клеток двумя путями:

1) немедленная нейротоксичность. Активация NMDA-рецепторов глутаматом ведет к вхождению в клетку натрия, хлора и воды, клеточному отеку, лизису мембран и клеточной смерти;

2) отсроченная нейротоксичность (от 24 до 72 часов). Активированные NMDA-рецепторы формируют цикл ишемии за счет вхождения в клетку ионов кальция. В результате активируются фосфолипазы, протеазы, свободные жирные кислоты, высвобождается арахидоновая кислота, свободные радикалы, происходит окисление липидов и клеточная смерть.

6. Повышенный вход ионов кальция в клетку — раннее и центральное событие ишемического каскада, потому что истощение АТФ повреждает функцию энергозависимой натрий-калий-АТФ-зависимой ионной помпы, в результате чего ионы натрия и хлора входят в клетку, а калия — выходят из нее. Это вторично повышает вхождение в клетку воды и способствует отеку. Формирующаяся мембранная деполяризация открывает зарядчувствительные кальциевые каналы для дополнительного входа кальция в клетку. Снижение уровня АТФ приводит к высвобождению кальция из эндоплазматического ретикулума. Повышенный уровень свободных жирных кислот стимулирует глутаматные рецепторы и открывает NMDA-опосредованные кальциевые каналы. Вместе с тем выведение кальция из клетки является энергозависимым процессом, который останавливается при истощении запасов АТФ. Супероксидные, пероксидные и гидроксильные радикалы приводят к перекисному окислению липидов внутри мембраны нервной клетки. Это нарушает функции мембраны и высвобождает токсические побочные продукты (альдегиды и гидрокарбонатные газы). Последние вызывают отек клеток, нарушают проницаемость гематоэнцефалического барьера, усиливают воспаление. Супероксидные радикалы сами по себе могут вызывать воспалительный ответ с образованием сосудистых тромбов [1, 5, 7].

В виде схемы данные изменения можно представить следующим образом (рис. 3).

Доказано также, что в области ишемической полутени клетки глии поражаются быстрее и в большей степени, чем нейроны коры головного мозга. В целом процессы повреждения всех клеточных пулов мозга взаимосвязаны и зависимы друг от друга. Глиальные клетки количественно значительно преобладают над нервными и занимают весь объем между сосудами и нейронами. Большинство центральных нейронов настолько тесно окружены клетками нейроглии, что нередко трудно отделить нейрональную фракцию от нейроглиальной. Тесная морфологическая взаимосвязь является основой для физиологических и патологических взаимодействий глии и нейронов. Глия не является лишь трофическим клеточным компонентом нервной системы, а принимает активное участие в специфическом функционировании нервной ткани:

а) вносит значительный вклад в электрогенез мозга, в норме тормозя гиперактивность нейронов;

б) регулирует адекватный энергетический поток при активации нейронов путем потребления глюкозы.

Глия благодаря избирательно повышенной проницаемости для ионов калия регулирует активацию ферментов, необходимых для поддержания метаболизма нейронов, а также для удаления медиаторов и других агентов, выделяющихся в процессе нейрональной активности. При фокальной церебральной ишемии астроциты активно захватывают из синаптической щели и метаболизируют глутаминовую кислоту, избыточная концентрация которой способна вызывать необратимое повреждение нейронов. Глия участвует в синтезе иммунных медиаторов — цитокинов и других сигнальных молекул (циклический гуанозинмонофосфат — сGMP, оксид азота — NO), передаваемых затем нейронам, в синтезе глиальных ростовых факторов (GDNF), участвующих в трофике и репарации нейронов. В последние годы установлена способность астроцитов, отростки которых тесно переплетены с дендритами нейронов и охватывают терминалы, реагировать на увеличение синаптической концентрации нейротрансмиттеров и изменять электрическую активность нейронов собственными реципрокными механизмами, регулируя концентрацию внутриклеточного кальция. В условиях острой фокальной ишемии мозга механизмы отсроченной гибели нейронов непосредственно связаны с агрессивным воздействием возбужденной ишемией нейроглии на еще жизнеспособные клетки периинфарктной области.

Выделяют 4 механизма вовлечения мозга в гипоксию:

1) снижение МК;

2) повышение внутричерепного давления (ВЧД) вследствие внутричерепных гематом, увеличения объема мозга, гидроцефалии;

3) повреждение (первичное или вторичное) ствола головного мозга;

4) воздействие экстракраниальных факторов (дыхательная недостаточность, инфекция, анемия и др.).

Клинически это проявляется цереброваскулярными расстройствами (ЦВР), к которым относят любое очаговое или диффузное, транзиторное или постоянное поражение головного мозга. Принципиально то, что в основе любого ЦВР лежит нарушение мозгового кровотока. Защитить мозг от их пагубного воздействия можно только восстановлением адекватной перфузии и нейропротекторной терапией.

Концепция нейропротекторной терапии сформировалась и стала интенсивно развиваться только в начале 90-х годов минувшего столетия. Термином «нейропротекторная терапия» до недавнего времени обозначалось применение большой группы препаратов, защищающих мозг от повреждающего действия ишемии, гипоксии, нейроинфекционных агентов и нейротоксинов [3, 9].

Углубленный анализ механизмов нейропротекторной терапии при ЦВР позволил выделить основные этапы лечения, обозначив их соответствующими терминами. На сегодня выделяют:

А. Церебральную протекцию — комплекс упреждающих терапевтических мероприятий для улучшения неврологического исхода у пациентов с риском возникновения церебральной ишемии. Цель — предотвращение вредного воздействия ишемии (Myrna I. Morales, Janet Pittman, James E. Cottrell, 2007).

Б. Церебральную ресусцитацию — комплекс терапевтических мероприятий, применяемый после ишемической атаки. Цель — лечение ишемии и уменьшение степени повреждения нейронов (Myrna I. Morales, Janet Pittman, James E. Cottrell, 2007).

В. Цитопротекцию — комплекс терапевтических мероприятий, применяемый после ишемической атаки. Цель — восстановление поврежденной мозговой ткани, включая как нейроны, так и ненейрональные клетки (Lizasoain I., Cardenas A.; Hurtado O., Romera C., 2007).

Г. Клиническую церебропротекцию — рациональное лечение ЦВР. Цель — обеспечить максимальное поступление О2 в клетку путем увеличения доставки О2 и снижения потребности в нем (Myrna I. Morales, Janet Pittman, James E. Cottrell, 2007).

Во время проведения анестезиологического пособия головной мозг функционирует как орган, формирующий состояние наркоза, он генерирует эфферентную информацию и обеспечивает коррекцию отклонений функциональных параметров, вызываемых различными рефлексами. Известно, что мозг в состоянии анестезии менее уязвим, чем бодрствующий. У нейрохирургических больных функционирование головного мозга заведомо нарушено первичной патологией мозга различной степени тяжести [2]. Поэтому основные принципы нейропротекторной анестезии в нейрохирургии [22] сводятся:

1) к обеспечению оптимальной перфузии мозга;

2) предотвращению ишемии мозга;

3) исключению препаратов для наркоза, повышающих ВЧД;

4) обеспечению быстрого пробуждения пациента после операции для контроля неврологического статуса.

Вышесказанное достигается с помощью препаратов для наркоза, которые обладают свойствами фармакологических церебропротекторов. Объяснение механизмов нейропротекторного действия анестетиков включает замедление церебрального метаболизма и нормализацию внутричерепного давления, подавление судорожной активности и гиперсимпатикотонии, а также выключение механизмов терморегуляции. В дополнение к этому анестетики могут уменьшать концентрацию внутриклеточного кальция и накопление свободных радикалов. Общепризнано, что, несмотря на отсутствие данных исследований на людях относительно преимуществ отдельных анестетиков, оптимально использовать ингаляционные анестетики, которые обеспечивают некоторую защиту головного мозга. В ситуациях, когда высок риск ишемического повреждения (т.е. операции по поводу аневризм и артериовенозных мальформаций), рекомендуются барбитураты. Так, данные исследований свидетельствуют о том, что инфузия гипнотиков в период до наступления очагового, но не глобального ишемического инсульта может увеличить ишемическую толерантность нейронов. Кроме барбитуратов, теоретически для церебральной протекции могут быть полезны любые анестетики, поддерживающие уровень АТФ за счет снижения церебрального метаболизма и одновременно сохраняющие мозговой кровоток и кардиоваскулярную стабильность (табл. 1).

1. Внутривенные анестетики

А. Барбитураты остаются основными препаратами для фармакологической церебропротекции при ишемическом повреждении у человека. Тиопентал натрия, мощный церебровазоконстриктор, снижает потребление мозгом кислорода (CMRO2), мозговой кровоток, объем крови в черепе и внутричерепное давление. СО2-реактивность сохраняется [29].

Исследования у лабораторных животных показали, что барбитураты, так же как и пропофол (см. далее), уменьшают зону инфаркта и улучшают неврологический исход после фокальной или неполной глобальной церебральной ишемии, но с некоторыми физиологическими отличиями.

В основном церебропротекторные эффекты барбитуратов достигаются за счет снижения активности метаболизма мозга (CMRO2) вплоть до уровня 55–60 %, при котором на ЭЭГ появляется изолиния. Дальнейшее снижение CMRO2 не приводит к дополнительному защитному эффекту. Таким образом, благоприятные эффекты тиопентала натрия ограничены сохранением нейрональной функции. Вместе с тем препарат может вызывать феномен обратного обкрадывания, посредством которого вазоконстрикция в зонах с неповрежденной тканью улучшает перфузию в зоне с ишемическим повреждением, сосуды которой не способны к вазоконстрикции. Другие возможные механизмы действия включают агонизм к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), улавливание свободных радикалов, стабилизацию мембран, NMDA-антагонизм, блокаду кальциевых каналов и поддержание синтеза белка. Однако тиопентал натрия не улучшает исходы при глобальной или завершенной ишемии после остановки кровообращения.

Доза тиопентала натрия при фокальной ишемии составляет 3–5 мг/кг каждые 5–10 минут, титровать до подавления вспышек на ЭЭГ вплоть до общей дозы 15–20 мг/кг. Скорость введения определяется необходимостью поддержания кардиоваскулярной стабильности.

Б. Пропофол (2,6-диизопропилфенол) — короткодействующий препарат для индукции в наркоз, который также используется для поддержания анестезии. Имеет цереброваскулярный профиль, подобный барбитуратам. Однако не было продемонстрировано достоверно нейропротекторных эффектов пропофола после ишемии мозга [8]. Препарат снижает CMRO2, внутричерепное давление и мозговой кровоток (посредством церебровазоконстрикции). Депрессия гемодинамики снижает церебральное перфузионное давление (ЦПД) в большей степени, чем при использовании барбитуратов. Супрессия вспышек на ЭЭГ возникает при использовании высоких доз пропофола. Может уменьшать послеоперационную тошноту и рвоту [31].

В. Бензодиазепины — это седативно-гипнотические препараты, в основном используемые как адъюванты для анестезии. Они стимулируют ингибиторный нейротрансмиттер гамма-аминомасляную кислоту и снижают CMRO2 и мозговой кровоток, сохраняя СО2-реактивность. Внутричерепное давление может слегка понижаться. Бензодиазепины — мощные антиконвульсанты. Они также обеспечивают амнезию и анксиолитический эффект.

Диазепам используется для пероральной премедикации в дозе 0,1–0,25 мг/кг. Длительный период полувыведения (Т1/2 от 21 до 37 часов) ограничивает использование препарата у тех нейрохирургических больных, для которых принципиально важным и критичным является быстрое восстановление и послеоперационное неврологическое обследование. Диазепам остается эффективным препаратом для лечения эпилептического статуса.

У мидазолама период полувыведения равен 1–4 часам. Внутривенная доза мидазолама для премедикации составляет 0,5–2,5 мг, до дозы 0,1 мг/кг. Следует избегать избыточной седации и возможности развития гиповентиляционноиндуцированной гиперкапнии у пациентов с риском повышения внутричерепного давления. В более высоких дозах мидазолам может иметь некоторые преимущества при ишемии мозга.

Г. Опиоиды обеспечивают седацию, анальгезию и вызывают уменьшение высвобождения нейротрансмиттеров при одновременном сохранении ауторегуляции, СО2-реактивности и кардиоваскулярной стабильности. Мозговой кровоток, CMRO2 и внутричерепное давление не изменяются или незначительно снижаются. На ЭЭГ регистрируются дельта-волны, подавления вспышек на ЭЭГ не возникает.

Морфин — мощный анальгетик с относительно низкой проницаемостью в ЦНС. Обычно используется для послеоперационной анальгезии у нейрохирургических больных, может вызывать вторичную гипотензию из-за высвобождения гистамина.

Фентанил — препарат более чем в 100 раз мощнее морфина. Фентанил не вызывает высвобождения гистамина, более короткодействующий, чем морфин, и снижает ВЧД и внутричерепной объем крови при адекватном поддержании церебрального перфузионного давления.

Суфентанил — препарат более мощный, чем фентанил, и может вызывать повышение ВЧД (из-за вазодилатации) у пациентов с острой ЧМТ. В подобной ситуации следует учесть возможность применения других опиоидов.

Ремифентанил — опиоид ультракороткого действия (период полувыведения 3–10 минут). Имеет эстеразный путь метаболизма, благодаря чему препарат показал лучшие, чем фентанил, результаты по снижению ВЧД и внутричерепного объема крови и поддержанию ЦПД [10, 14].

Д. Блокаторы кальциевых каналов теоретически должны обеспечивать церебропротекцию путем вазодилатации и уменьшения последствий проникновения кальция в клетку.

Нимодипин уменьшает вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния (САК) из аневризмы. Нимодипин может повышать церебральный кровоток в поврежденных зонах путем перераспределения кровотока — эффект обратного обкрадывания. Согласно метаанализу 9 плацебо-контролируемых исследований 3700 пациентов с острым инсультом, пероральное назначение нимодипина улучшало исход, так же как и начало лечения в первые 12 часов после появления первых симптомов. Доза нимодипина, рекомендуемого к применению в пероральной форме, 60 мг каждые 4 часа в течение 21 дня после САК. Данная рекомендация может уменьшать риск неблагоприятного исхода на 5,1 % у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием. При назначении нимодипина может возникнуть гипотензия.

Е. Кетамин — производное фенциклидина, вызывает диссоциативную анестезию. Препарат значительно повышает ВЧД и мозговой кровоток (на 60 %) путем церебровазодилатации. CMRO2 не изменяется или слегка повышается. Ауторегуляция нарушается [11]. Могут возникать судороги. В исследованиях на животных с фокальной (но не глобальной) церебральной ишемией и черепно-мозговой травмой кетамин уменьшал нейрональное повреждение и улучшал исход. Хотя кетамин является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, он не рекомендован к использованию у пациентов с внутричерепной патологией.

Ж. Местные анестетики обычно используются как адъюванты в нейроанестезиологии.

Клинические эффекты лидокаина определяются дозировкой. При его назначении после достижения изолинии на ЭЭГ пентобарбиталом лидокаин может дополнительно снижать CMRO2 еще на 15–20 %. В клинически рекомендованных дозах (1,5 мг/кг) препарат может уменьшать ишемическое повреждение мозга [16, 17]. Лидокаин также уменьшает гемодинамический ответ на интубацию трахеи, увеличивая глубину анестезии. В более низких дозах препарат обладает противосудорожной активностью и может быть использован в качестве дополнительной терапии при эпилептическом статусе. В токсических дозах лидокаин вызывает судороги.

2. Мощные ингаляционные анестетики

Все мощные ингаляционные анестетики являются церебровазодилататорами и поэтому в той или иной степени повышают мозговой кровоток и ВЧД. Этот эффект может быть ослаблен предварительной гипервентиляцией. Ингаляционные анестетики также снижают CMRO2, одновременно разобщая мозговой кровоток и CMRO2. Ауторегуляция ухудшается, но СО2-реактивность сохраняется. Исследования на животных с фокальной или частичной ишемией гемисферы показали, что изофлюран, севофлюран и десфлюран могут уменьшать зону инфаркта и улучшать неврологический исход при начале анестезии до наступления ишемии. Но ингаляционные анестетики не имеют никаких протекторных качеств в отношении тотальной церебральной ишемии или при начале анестезии после развития инсульта.

А. Изофлюран обеспечивает наибольшее снижение CMRO2 (на 40–50 %) и является самым слабым вазодилататором. ЭЭГ достигает изолинии при минимальной альвеолярной концентрации (МАК), равной 2 или 2,4 %. Изофлюран не влияет на продукцию ликвора, но повышает его всасывание. Критический уровень мозгового кровотока для изофлюрана самый низкий из всех ингаляционных анестетиков и составляет 10 мл/100 мг/мин. Таким образом, использование изофлюрана при каротидных эндартерэктомиях может иметь преимущества. Изофлюран также может быть полезен для нейропротекции при мозговой ишемии. Изучение воздействия изофлюрана на моделях животных при ишемии и гипоксемии выявило ограниченную протекцию. Прекондиционирование изофлюраном, вероятно, обеспечивает лучшую переносимость ишемии и определенный уровень нейропротекции. Исследования in vitro показали улучшение восстановления после ишемии и снижение уровня клеточной смерти за счет постишемической активации АТФ-регулируемых калиевых каналов и протеинкиназы [13, 28, 30].

Церебральные эффекты севофлюрана подобны эффектам изофлюрана; оба вызывают небольшое повышение мозгового кровотока и ВЧД и снижение CMRO2 [19]. Севофлюран может обеспечивать защиту мозга после ишемии через механизм прекондиционирования. Прекондиционирование севофлюраном и последующая церебропротекция были продемонстрированы при неполной ишемии in vitro. Улучшенное восстановление пирамидальных клеток СА1 крыс отмечалось при использовании клинических концентраций севофлюрана, известных своей пользой при применении у людей.

Десфлюран имеет цереброваскулярный профиль, подобный изофлюрану, но при использовании десфлюрана ВЧД может повышаться, несмотря на нормокапнию. Десфлюран также может обеспечивать защиту после мозговой ишемии [6]. Исследования при гипоксии и незавершенной церебральной ишемии у крыс показали наличие защитного эффекта.

Б. Закись азота — церебровазодилататор. Повышает мозговой кровоток, CMRO2 и ВЧД. Мозговой кровоток повышается в меньшей степени при совместном использовании с барбитуратами, опиоидами или при гипокапнии. Растворимость закиси азота в крови в 32 раза выше, чем у азота, поэтому она способна диффундировать в воздухосодержащие полости тела с большой скоростью. Вследствие этого следует избегать использования закиси азота у больных с пневмоцефалией или в течение 2 недель после краниотомии при выполнении любого оперативного вмешательства. Использование закиси азота следует прекратить, если есть подозрение на воздушную эмболию. Необходимо помнить, что она может повышать степень неврологического дефицита после мозговой ишемии.

В. Антиконвульсанты назначаются пациентам, которые имеют повышенный риск развития судорог, включая пациентов с эпилепсией, травмой головы или после краниотомии. Прием препаратов продолжается и в послеоперационном периоде. Судорожная активность усиливает эффекты ишемии путем активации анаэробного метаболизма. Во время приступа судорог повышаются мозговой кровоток, CMRO2 и уровень внутриклеточного кальция, высвобождаются возбуждающие нейротрансмиттеры, включая глутамат. Нелеченые судороги могут фактически приводить к гибели нейронов даже при нормальной церебральной перфузии. Поэтому профилактика и немедленное лечение судорог являются важным компонентом терапии таких пациентов. Алгоритм действий при возникновении судорог сводится к следующим мероприятиям: обезопасить дыхательные пути пациента и обеспечить адекватную вентиляцию для предотвращения гипоксемии и гиперкарбии. Обеспечить венозный доступ для введения растворов, не допускать гипотензии. Судороги могут быть быстро купированы бензодиазепинами, барбитуратами. Немедленно начать противосудорожную терапию:

а) тиопентал натрия 25–100 мг в/в;

б) диазепам 2–20 мг в/в;

в) мидазолам 1–5 мг в/в.

Фосфенитоин — эквивалент 15–20 мг фенитоина (ФЕ)/кг, или фенитоин 15 мг/кг могут быть назначены для предотвращения развития дальнейшей судорожной активности, когда острый эпизод судорог купирован. Фосфенитоин 75 мг является эквивалентом 50 мг фенитоина и имеет преимущества в скорости введения (до 150 мг ФЕ/мин). Скорость введения фенитоина ограничена 50 мг/мин, так как в большей дозировке он может вызывать гипотензию. Нагрузочная доза фосфенитоина должна вводиться за 5–7 минут, в то время как эквивалентная доза фенитоина требует для введения 15–20 минут.

3. Длительность и глубина анестезии

Минимизируя время, в течение которого пациент находится в глубокой анестезии, можно обеспечить церебропротекцию и предупредить нейрональный апоптоз. На сегодняшний день доказано, что увеличение времени, когда пациент находится в состоянии глубокой анестезии, является независимым предиктором повышенной послеоперационной смертности у взрослых пациентов.

В целом доступная на сегодня информация подтверждает то, что выбор препаратов с нейропротекторным действием для проведения анестезиологического пособия может оказывать существенное защитное влияние на пораженный ишемией любого генеза головной мозг. Так, барбитураты оказывают нейропротекторное влияние даже в дозах, не приводящих к потере сознания. Защита мозга также может быть обеспечена клинически значимыми концентрациями ингаляционных анестетиков (= 1 МАК) и пропофола. Причем эквивалентность уровня нейропротекции, которая оказывается различными препаратами с разной степенью угнетения потребности головного мозга в кислороде, подтверждает тот факт, что способность анестетиков уменьшать ишемическое нейрональное повреждение связана в большей степени с модуляцией патофизиологических ишемических каскадов.

Принципы интенсивной терапии острой цереброваскулярной недостаточности описаны многими авторами (The Cochrane Library, Issue 2, 2002; Martinez-Vila E., Irimia P., 2005; Secades J.J. et al., 2006).

С позиций доказательной медицины мероприятия по интенсивной терапии пациентов с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями (R. Llinas, L.R. Caplan, 2001) могут быть разделены на три группы:

1. Неспецифические, или общие, мероприятия — поддержание витальных функций.

2. Специфические мероприятия в острой фазе:

а) улучшение перфузии или тромболизис (внутривенный, внутриартериальный);

б) нейропротекция.

3. Превентивная терапия (антикоагулянты, антиагреганты, статины, хирургия сонных артерий).

Защита, или протекция, головного мозга от гипоксии сегодня подразделяется на 2 вида:

1. Нефармакологическая (контроль артериального давления, температуры, парциального давления кислорода, гликемии, применение гипотермии).

2. Фармакологическая — включает использование препаратов, воздействующих на звенья ишемического каскада (рис. 4). К сожалению, большинство из них не показало положительных результатов в клинике (Stroke Unit Trialist’ Collaboration. Тhe Cochrane Library, 2002).

В настоящее время по рекомендациям круглого стола по инсультной терапии (STAIR) сформировано 3 терапевтические стратегии нейропротекторной терапии при остром инсульте.

Стратегия 1. Поддержание оптимальных физиологических параметров глюкозы

Диабет и гипергликемия ассоциируются с худшими исходами. Гипергликемию необходимо лечить с использованием инсулина, но уровни гликемии, при которых необходимо начинать лечение, а также эффективность и безопасность агрессивного лечения гликемии неизвестны. В пилотном исследовании GIST продемонстрированы безопасность и польза инфузии глюкозы, инсулина и калия (ГИК). Многоцентровое рандомизированное исследование GIST-UK («Глюкоза, инсулин при инсульте в Великобритании») выявило благоприятное влияние инфузии ГИК и поддержания нормогликемии на течение инсульта. Механизм, путем которого нормогликемия может оказывать защитное действие на нейрональную ткань, включает уменьшение внутриклеточного лактат-ацидоза и снижение мембранной проницаемости, уменьшение отека эндотелиальных клеток, нейроглии и нейронов. В силу этого концентрация глюкозы должна определяться каждые 2 часа, благоприятным является достижение уровня глюкозы в плазме как минимум 6,0 ммоль/л в течение 24 ч от начала приступа [24].

Стратегия 2. Борьба с воспалением — применение интерферонов

Интерферон-β1а снижает воспалительный ответ и вследствие этого является возможным кандидатом в препараты, ограничивающие повреждение мозга при острой ишемии. Безопасность рекомбинантного человеческого интерферона в настоящее время изучается в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании I фазы (Ferro, Davalos, 2007).

Стратегия 3. Прерывание ишемического каскада

1. Магнезия — идеальный нейропротектор, потому что является одновременно блокатором NMDA-рецепторов и Са2+-каналов, вызывает вазодилатацию, игибирует воспалительный ответ. Имеет низкую стоимость, хороший профиль безопасности, отличается простотой введения. Продолжается многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (ІІІ фаза) FAST-MAG: эффективность введения на догоспитальном этапе 4 г магнезии в течение 15 мин при подозрении на ишемический инсульт [21].

2. DP-b99 — мембраноактивируемый ион металла, хелатор ионов. Продолжается двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (Ferro, Davalos, 2007).

3. Зонампанел — блокатор глутамата, антагонист AMPA-рецепторов. Продолжаются два исследования (ARTIST+ и ARTIST-MRI).

4. Репинотан — агонист серотонина, 5-HT1а рецепторного подтипа. Безопасность, переносимость и дозирование его изучены в исследовании BRAIN. Репинотан хорошо переносился. Однако рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое включало 681 пациента с инсультом, не выявило клинического успеха [25, 26].

5. Церовив (NXY-059) — потенциальная ловушка свободных радикалов. Продолжаются два длительных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования (SAINT I и II), которые должны охватить 3200 пациентов [15].

6. Пиклозотан (SUN N4057) — агонист серотонина 5-HT1а-рецепторов. Находится во ІІ фазе исследований (эффективен у 112 пациентов).

7. Альбумин приводит к системной мобилизации ω-3 полиненасыщенных жирных кислот и укрепляет мембрану нейронов. Исследование ALIAS показало, что введение альбумина в дозе 2 г/кг в течение 2–5 часов от начала симптомов острого ЦВР улучшает 3-месячный исход при среднетяжелом ишемическом инсульте. Если пациент получал тромболитическую терапию, инфузия должна начинаться через 60 минут после начала введения болюса тромболитика. Рандомизировано 1800 пациентов более чем в 50 центрах.

8. Цитиколин (ЦДФ-холин) — первый нейропротектор с доказанным нейрозащитным механизмом.

С 1980 г. проведено 13 клинических исследований по применению цитиколина при заболеваниях и травмах ЦНС (9 — в Европе и Японии, 4 — в США). Участвовало более 11 000 добровольцев (The Cochrane Library, 2007).

Цитиколин — соединение, в норме присутствующее во всех клетках организма. Состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, является промежуточным соединением в синтезе основного мозгового фосфолипида — фосфатидилхолина (путь Кеннеди) [4].

Особенности фармакологического действия цитиколина:

1. Восстанавливает обусловленное ишемией снижение содержания АТФ.

2. Снижает количество внеклеточного глутамата путем активации астроглии.

3. Защищает нейрон от ишемии и восстанавливает функцию мембран нейронов.

4. Ингибирует фосфолипазу А2, что уменьшает воспаление в пораженном месте.

5. Улучшает нейротрансмиссию (дофамин, АцХ, норадреналин и др.) и церебральный метаболизм.

Дозировка цитиколина:

А. Острые состояния:

— острая фаза (от 14 до 21 дня): 1000–2000 мг/сутки;

— фаза восстановления (от 6 до 12 месяцев): 500–1000 мг/сутки.

Б. Хроническая патология: 500–1000 мг/сутки (не менее 3 месяцев).

В. В педиатрии: до 1 года — 100 мг/сутки; до 2 лет — 200 мг/сутки; до 7 лет — 300 мг/сутки.

Соединяя нейропротекторный и нейрорегенеративный эффекты, цитиколин увеличивает количество пациентов с полным функциональным восстановлением, улучшает и облегчает реабилитацию больных с неврологическим дефицитом, улучшает качество жизни пациента.

Так, по данным различных исследований (Davalos, 2007), применение цитиколина достоверно на 33 % (доверительный интервал 95 %) увеличивало количество больных с общим выздоровлением к 3 месяцам. В отличие от других препаратов, которые для нейропротекции необходимо вводить в первые 6 часов, он эффективен при назначении в течение первых суток от начала заболевания, что в наибольшей степени соответствует современным требованиям к нейропротекции. Последняя должна:

1. Быть ультраранней.

2. Сочетаться с тромболитическим лечением (сочетание урокиназы и цитиколина улучшает результат лечения в эксперименте).

3. Сочетать различные нейропротекторы: базальный фактор роста фибробластов + цитиколин = синергическое действие.

4. Быть безопасной при внутричерепных кровоизлияниях.

5. Не иметь неблагоприятных побочных явлений.

6. Расширять терапевтическое окно.

7. Обладать эффективностью у широкого круга пациентов.

На сегодняшний день самыми важными и эффективными мероприятиями по защите головного мозга при проведении как анестезиологического пособия, так и интенсивной терапии больных все же остаются поддержание нормального или повышенного церебрального перфузионного давления, нормоксии и нормотермии — то есть проведение нефармакологической нейропротекции. Но при церебральной ишемии уже предложены и разработаны такие дополнительные протективные меры, как вмешательства по увеличению церебрального кровотока в ишемизированной зоне, угнетение церебрального метаболизма, лактат-ацидоза и активности возбуждающих нейротрансмиттеров, предотвращение выброса кальция, подавление липидпероксидации и свободнорадикального окисления. Пока клинически обоснованным с позиций доказательной медицины является применение только цитиколина. Хочется верить, что широкое внедрение всех видов нейропротекции в повседневную практику обеспечит качественно новый исход ЦВР, возвратит к полноценной жизни сотни пострадавших людей.


Bibliography

1. Arundinc M., Tymianski M. Molecular mechanisms of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity // Cell Calcium. — 2003. — 34. — 325-337.

2. Bendo A.A., Kass I.S., Hartung J. et al. Anesthesia for neurosurgery // Barash P.G. et al., eds. Clinical Anesthesia. — 5th ed. — Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — 746-789.

3. Cottrell J.E. Techniques and drugs for cerebral protection // Annual Meeting Refresher Course Lectures. American Society of Anesthesiologists. — Atlanta, GA, 2005.

4. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J., Sccades J.J., Mercadal J., Lope S., Cobo E., Warach S., Sherman D., Clark W.C., Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. — 2002. — 33. — 2850-2857.

5. Del Zoppo G., Ginis I., Hallenbeck J.M., Ladecola C., Wang X., Feuerstein G.Z. Inflammation and stroke: putative role for cytokines, adhesion molecules and iNOS in brain response to ischemia // Brain Pathol. — 2000. — 10. — 95-112.

6. Dimaculangan D., Bendo A.A., Sims R. et al. Desflurane improves the recovery of the evoked postsynaptic population spike from CAl pyramidal cells after hypoxia in rat hippocampal slices // J. Neurosurg. Anesthesiol. — 2006. — 18. — 78-82.

7. Dugan L.L., Kim-Han J.S. Hypoxic-ischemic brain injury and oxidative stress // Siegel G., Albers R.W., Brady S. et al., eds. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. — 7th ed. — New York, NY: Academic Press an imprint of Elsevier, 2006. — 559-574.

8. Girard F., Boudreault D. et al. The effect of propofol sedation on the intracranial pressure of patients with an intracranial space-occupying lesion // Anesth. Analg. — 2004. — 99. — 573-577.

9. Grasso G. Erythropoietin: A new paradigm for neuroprotection // J. Neurosurg. Anesthesiol. — 2006. — 18. — 91.

10. Guy J., Hindman B.J., Baker K.Z. et al. Comparison of remifentanil and fentanyl in patients undergoing craniotomy for supratentorial space-occupying lesions // Anesthesiology. — 1997. — 86. — 514-524.

11. Jevtovic-Todorovic V., Wozniak D.F., Benshoff N.D. et al. A comparative evaluation of neurotoxic properties of ketamine and nitrous oxide // Brain Res. — 2001. — 895(1–2). — 264-267.

12. Kass I.S., Cottrell J.E. Pathophysiology of brain injury // Cottrell J.E., Smith D.S., eds. Anesthesia and Neurosurgery. — 4th ed. — St. Louis, MO: Mosby, 2001. — 69-82.

13. Kaye A., Lucera I.J., Heavner J. et al. The comparative effects of desflurane and isoflurane on lumbar cerebrospinal fluid pressure in patients undergoing craniotomy for supratentorial tumors // Anesth. Analg. — 2004. — 98. — 1127-1132.

14. Klimscha W., Ullrich R., Nasel C. et al. High dose remifentanil does not impair cerebrovascular carbon dioxide reactivity in healthy male volunteers // Anesthesiology. — 2003. — 99. — 834-840.

15. Lees K.R., Zivin J.A., Ashwood T., Davalos A., Davis S.M., Diener H.C., Grotta J., Lydcn P., Shuaib A., Hardemark H.G., Wasiewski W. for the SAINT I Investigators: NXY-059 for Acute Ischaemic Stroke: the SAINT I Trial // N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 588-600.

16. Lei B., Cottrell J.E., Kass I.S. Neuroprotective effect of low-dose lidocaine in a rat model of transient focal cerebral ischemia // Anesthesiology. — 2001. — 95. — 445-451.

17. Lei B., Popp S., Capuano-Waters C. et al. Effects of low-dose lidocaine on cytochrome c release and caspase 3 activation after transient focal cerebral ischemia in rats // Anesthesiology. — 2002. — 96. — A800.

18. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiolog. Rev. — 1999. — 79(4). — 1431-1568.

19. Matei G., Pavlik R., McCadden T. et al. Sevoflurane improves electrophysiological recovery of rat hippocampal slice CA 1 pyramidal neurons after hypoxia // J. Neurosurg. Anesthesiol. — 2002. — 14. — 293-298.

20. McKenna M.C., Gruetter R., Sonnewald U. Energy metabolism of the brain // Siegel G., Albers R.W., Brady S. et al., eds. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. — 7th ed. — New York, NY: Academic Press, an imprint of Elsevier, 2006. — 531-558.

21. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S., Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators: Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke Trial): randomised controlled trial // Lancet. — 2004. — 363. — 439-445.

22. Patel P.M., Drummond J.C. Cerebral physiology and the effects of anesthetics and techniques // Miller R.D., ed. Anesthesia. — 6th ed. — Philadelphia, PA: Elsevier Science, 2005. — 813-858.

23. Pitch W. Brain metabolism // Cottrell J.E., Smith D.S., eds. Anesthesia and Neurosurgery. — 4th ed. — St. Louis, MO: Mosby, 2001. — 1-18.

24. Scott J.F., Robinson G.M. French J.M, O’Connell J.E., Alberti K.G., Gray C.S. Glucose potassium insulin infusions in the treatment of acute stroke patients with mild to moderate hyperglycemia: the Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST) // Stroke. — 1999. — 30. — 793-799.

25. Teal P., Silver F.L., Simard D. The BRAINS study: safety, tolerability, and dose-finding of repinotan in acute stroke // Can. J. Neurol. Sci. — 2005. — 32. — 61-67.

26. Teal P., Lydcn P., Kaste M., Davis S., Hackc W., Fierus M. Effects of repinotan in patients with acute ischemic stroke: phase IIB modified randomized exposure controlled trial // Cercbrovasc. Dis. — 2005. — l9(suppl. 2). — 68.

27. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. — 1995. — 333(24). — 1581-1587.

28. Sullivan B., Leu D., Taylor D.M. et al. Isoflurane prevents delayed cell death in an organotypic slice culture model of cerebral ischemia // Anesthesiology. — 2002. — 96(1). — 189-195.

29. Wang T., Raley-Susman K.M., Wang J. et al. Thiopental attenuates hypoxic changes of electrophysiology, biochemistry, and morphology in rat hippocampal slice CA 1 pyramidal cells // Stroke. — 1999. — 30. — 2400-2407.

30. Xie Z., Dong Y., Maeda U. et al. The common inhalation anesthetic isoflurane induces apoptosis and increases amyloid p protein levels // Anesthesiology. — 2006. — 104. — 988-994.

31. Zhu H., Cottrell J.E., Kass I.S. The effect of thiopental and propofol on NMDA- and AMPA-mediated glutamate excitotoxicity // Anesthesiology. — 1997. — 87. — 944-951.  


Back to issue