Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 9(244) 2008

Back to issue

Аспирин как безопасная основа антитромботической терапии

Authors: Е.С. КРОПАЧЕВА, к.м.н., Лаборатория клинических проблем атеротромбоза, Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Sections: Specialist manual

print version

Аспирин является на сегодняшний день наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом.

Основной механизм его действия обусловлен необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов — тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана, аспирин уменьшает образование простациклина — вещества с вазодилатирующим и дезагрегационным действием [1]. Эффективность аспирина в первичной профилактике атеротромботических событий у пациентов высокого риска, а также при вторичной профилактике таких событий доказана многочисленными плацебо-контролируемыми исследованиями у больных с различной патологией, включая острый коронарный синдром (ОКС), стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз. Метаанализ этих исследований, проведенный в 2002 г., показал, что прием антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 22 %, нефатального инфаркта на 34 %, нефатального инсульта на 25 %, сосудистой смерти на 15 % (рис. 1) [2]. Аспирин назначают уже более 100 лет, основания для доказательной базы его эффективности появились в конце 80-х годов прошлого столетия, когда были опубликованы результаты первых плацебо-контролируемых исследований, доказавших преимущество использования аспирина у больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без зубца Q и острым инфарктом миокарда (ИМ). По результатам исследования ISIS-2 аспирин, назначенный в остром периоде ИМ, уменьшал сердечно-сосудистую смертность на 23 %, частоту повторных ИМ на 49 % и частоту ишемических инсультов на 46 % [3]. Назначение аспирина при нестабильной стенокардии, по результатам исследований [4–7], уменьшало риск развития смерти и ИМ более чем на 50 %. Назначение антитромбоцитарной терапии после коронарных вмешательств является обязательным. Большинство больных, подвергшихся коронарному шунтированию, относится к категории высокого риска — назначение аспирина позволяет снизить у них частоту тромбоза шунтов на 50 % [8].

В 2002 г. были опубликованы результаты крупного проспективного исследования, показавшего, что раннее назначение аспирина (в течение 48 ч после операции) достоверно снижало частоту послеоперационной смерти, риск развития ИМ, инсульта, а также почечной недостаточности и инфаркта кишечника [9]. После чрескожных коронарных вмешательств современные рекомендации предписывают назначение комбинированной антитромботической терапии (аспирин в сочетании с клопидогрелем на срок, определенный типом установленного стента) [10]. Назначение аспирина показано больным стабильной стенокардией, доказательство чего было получено в исследовании SAPAT [11], продемонстрировавшем снижение риска ИМ и внезапной смерти на 34 %, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности на 22–32 %.

Аспирин достаточно давно используется во вторичной профилактике ишемического инсульта. По результатам метаанализа, объединившего результаты 21 исследования по вторичной профилактике инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК), снижение риска повторных сосудистых событий на терапии антиагрегантами составило 22 % [2]. Вопрос о назначении аспирина в остром периоде ишемического инсульта до недавнего времени оставался открытым. Данные об эффективности назначения аспирина у данной категории больных были получены в 1997 г. [12, 13]. Объединенный анализ этих исследований показал, что немедленное назначение аспирина больным с острым ишемическим инсультом позволяет предотвратить 9 случаев повторного инсульта и смерти в течение первого месяца лечения и 13 случаев смерти и стойкой инвалидности в последующие 6 мес. на 1000 пролеченных больных [2]. Назначение аспирина в настоящее время не вызывает сомнений для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска.

К этой группе относятся пациенты с атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей (АПАНК), сахарным диабетом, артериальной гипертонией. Причиной госпитализации и смерти больных АПАНК в большинстве случаев являются не симптомы хромоты, а тромботические осложнения в различных сосудистых бассейнах, что приводит к развитию инфаркта миокарда, инсульта. Метаанализ 42 исследований [2], включивший более 9 тыс. больных с АПАНК, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижает суммарный риск развития сосудистых событий на 23 % (р = 0,004) у этих пациентов, причем независимо от выбранной тактики лечения — консервативной или хирургической (сосудистое шунтирование или эндоваскулярное вмешательство).

Общеизвестно, что наличие сахарного диабета способствует прогрессированию атеросклероза, а непосредственно причиной смерти этих больных в большинстве случае является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Американская диабетологическая ассоциация (2006 г.) [14] рекомендует назначение аспирина всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, ишемическая болезнь мозга, АПАНК), а также пациентам старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощенный семейный анамнез, гипертония, курение, гиперлипидемия или альбуминурия) с целью первичной профилактики.

Назначение аспирина больным высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время является рутинным и не вызывает сомнений (рис. 2). Наиболее дискутабельным вопросом является назначение аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя аспирин является единственным из антитромботических препаратов, который в настоящее время используют для первичной профилактики, его назначение приводит к развитию 2–4 серьезных кровотечений из желудочно-кишечного тракта и до 2 геморрагических инсультов на 1000 пролеченных больных на протяжении 5 лет. Поэтому аспирин для длительной первичной профилактики может быть рекомендован в том случае, если предполагаемый риск развития сердечно-сосудистых событий превышает 3 % в год и терапия аспирином позволит предотвратить 4–12 коронарных эпизодов. Кандидатами для проведения первичной профилактики являются пациенты старше 50 лет с наличием нескольких факторов риска ИБС (гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония) [2]. Исследованию значения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений было посвящено пять рандомизированных исследований, включивших более 55 тыс. больных [15–19]. Результаты этих исследований свидетельствуют о 32%-ном снижении риска развития инфаркта миокарда благодаря приему аспирина, однако расходятся в отношении эффективности препарата в предотвращении инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Проведенные в последнее время исследования выявили разницу эффекта от назначения аспирина с целью первичной профилактики у мужчин и у женщин. Предпосылками исследования эффективности аспирина у женщин явилось то, что число событий в проведенных ранее исследованиях именно у женщин было невелико, что не позволило получить статистически значимые результаты, а также существующие данные о половых различиях в метаболизме салицилатов [20].

Роль аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у женщин была оценена в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Исследование здоровья женщин — The Women's Health Study), включившем женщин — медицинских работников 45 лет и старше без признаков ИБС, цереброваскулярной болезни, злокачественных новообразований (исключая рак кожи) и любых других серьезных хронических заболеваний [21]. Почти 40 тыс. женщин были рандомизированы на группу аспирина (100 мг через день) и группу плацебо; наблюдение продолжалось 10 лет до первого большого сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). При оценке результатов было выявлено, что в группе аспирина риск возникновения сердечно-сосудистых событий был меньше на 9 %, но статистически это было недостоверно. При оценке отдельных компонентов первичной конечной точки было выявлено следующее. Аспирин на 17 % (р = 0,04) снижал риск инсульта, в основном за счет снижения риска ишемического инсульта (на 24 %, р = 0,009) при недостоверном повышении риска геморрагического инсульта; кроме того, прием аспирина сопровождался 22%-ным снижением риска ПНМК (р = 0,01). Аспирин не оказывал достоверного действия на риск фатальных и нефатальных ИМ, смерти от сердечно-сосудистых причин, смерти от всех причин и вмешательств на коронарных сосудах, что сохранялось и при отдельной оценке среди женщин, включенных в исследование в период постменопаузы, принимавших гормональную заместительную терапию, а также среди женщин, имеющих три и более фактора риска возникновения ИБС. Единственная группа, где прием аспирина достоверно уменьшил риск развития ИМ, — женщины 65 лет и старше (относительное снижение риска 26 %, ОР 0,74, p = 0,008). У женщин в группе аспирина достоверно чаще регистрировались пептические язвы (p < 0,001), чаще возникали кровотечения, как малые, так и потребовавшие переливания крови, основными локализациями которых являлись ЖКТ и мочевыводящая система. В 2006 г. с целью определения влияния пола на эффективность и безопасность применения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений был проведен метаанализ, в котором для анализа были отобраны 6 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, включавших в совокупности около 95 тыс. больных; средняя длительность наблюдения составляла 6,4 года [22].

Результаты метаанализа согласуются с данными А.Е. Каратеева и др. [23] и продемонстрировали, что при использовании аспирина удается предотвратить примерно 2 ишемических инсульта на каждую тысячу женщин и примерно 8 ИМ на каждую тысячу мужчин. Сердечно-сосудистая и общая смертность в группах аспирина существенно не отличалась от групп сравнения как у мужчин, так и у женщин. При этом использование аспирина сопровождалось достоверным увеличением риска крупных кровотечений как у женщин (ОШ 1,68, р = 0,01), так и у мужчин (ОШ 1,72, р < 0,001). Эти исследования демонстрируют, что инсульт у женщин — более частая патология, чем ИМ, и поэтому при решении вопроса о назначении аспирина с профилактической целью у женщины 45 лет и старше врач должен принимать во внимание скорее риск ишемического инсульта, чем риск ИМ. У женщин 65 лет и старше следует рассмотреть возможность первичной профилактики ИМ аспирином. Однако в каждом конкретном случае решение следует принимать индивидуально в зависимости от наличия факторов риска, учитывая увеличение числа кровотечений при использовании аспирина как у мужчин, так и у женщин. В настоящее время препараты ацетилсалициловой кислоты производятся под разными торговыми названиями (Аспирин®, Тромбо АСС®, Кардиомагнил®) и отличаются дозой ацетилсалициловой кислоты, формой и наличием дополнительных компонентов. Разнообразие форм и доз препарата обусловлено безопасностью длительной терапии — одного из краеугольных вопросов современной клинической практики. Общеизвестно, что ульцерогенный эффект ацетилсалициловой кислоты является дозозависимым. С другой стороны, эффективность аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 75 до 1500 мг. И в настоящее время доказано, что назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты (75–150 мг/сут.) для длительной терапии так же эффективно, как средних (160–325 мг/сут.) или высоких (500–1500 мг/сут.) [1, 2]. При этом низкие дозы являются более предпочтительными для длительной терапии из-за меньшего ульцерогенного эффекта и отсутствия значимого влияния на синтез простациклина в сосудистой стенке. Поэтому для длительной терапии предпочтительно использовать препараты с минимальной из доказанных доз — 75–100 мг в сутки. Риск геморрагических осложнений повышается при использовании любых антитромботических препаратов. Так, показано, что риск кровотечений при терапии аспирином составляет 0,5 % в год, а у лиц, не принимающих препараты данной группы, риск спонтанных кровотечений составляет 0,1 % в год.

Однако возникновение жизнеугрожающих церебральных (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно-кишечных кровотечений происходит достаточно редко. Основной же проблемой является аспирининдуцированная гастропатия, ухудшающая переносимость аспирина и приверженность больных к лечению. Возникновение диспептических явлений обусловливает непереносимость терапии аспирином и приводит к отмене препарата. Термин «НПВП-гастропатии», использующийся для описания патологии слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием эрозий и язв, возникающей на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), был впервые предложен S. Roth и R.E. Bennet в 1987 г. Механизм развития НПВП-индуцированной гастропатии связан с угнетением активности циклооксигеназы-1, что приводит к снижению синтеза простагландинов и простациклина в слизистой оболочке желудка [23]. Основные характеристики НПВП-индуцированной гастропатии приведены в табл. 1. НПВП-индуцированная гастропатия, значимость которой часто недооценивают терапевты и кардиологи, возникает чаще на ранних сроках лечения у 10–15 % больных. Методом диагностики является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), что обусловлено высокой частотой так называемых «немых» язв и эрозий. В настоящее время определены факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, однако такие факторы, как возраст, сопутствующие заболевания, язвенный анамнез, являются немодифицируемыми, а совместное назначение нескольких антитромботических препаратов является рутинным и неизбежным у ряда кардиологических больных.

Полное прекращение приема аспирина само по себе не приводит к заживлению повреждений, вызванных НПВП-гастропатией. И хотя наиболее эффективными препаратами для лечения являются ингибиторы протонной помпы, рутинное назначение этой группы препаратов или цитопротекторов у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не показано в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики [24]. Путей преодоления аспирининдуцированной гастропатии два (рис. 3).

Первый — это использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако необходимо учитывать, что гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую ЖКТ, а в основном обусловлена системным повреждающим действием препарата. Именно поэтому использование «покрытых» форм ацетилсалициловой кислоты не может полностью решить эту проблему.

Результаты популяционных исследований типа «случай — контроль» показали, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта одинакова при использовании кишечнорастворимых, буферных форм и обычной ацетилсалициловой кислоты [25]. Еще одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование аспирина с невсасывающимся антацидом. Самым перспективным в этом отношении является препарат Кардиомагнил, выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 15,2 мг неабсорбируемого антацида — гидроксида магния. Преимущество препарата Кардиомагнил обусловлено, во-первых, тем, что он содержит 75 мг ацетилсалициловой кислоты — минимальную рекомендованную дозу. Во-вторых, гидроксид магния инактивирует соляную кислоту, обладает обволакивающим действием, нейтрализует лизолейцин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ. Гидроксид магния обладает выраженными антацидными свойствами, не вызывает вторичной гиперсекреции желудочного сока, его отличает быстрота наступления эффекта, а также безопасность при длительном применении в отличие от алюминийсодержащих антацидных препаратов [26, 27]. Гидроксид магния не влияет на всасываемость ацетилсалициловой кислоты, при этом защитное действие антацида на слизистую оболочку желудка способно улучшить переносимость препарата при длительном применении. Эффект от быстродействующего антацида, содержащегося в Кардиомагниле, позволяет преодолеть диспептические явления и тем самым увеличить приверженность больных к терапии, что является актуальным, так как важно не только назначить пациенту адекватную терапию, но и добиться того, чтобы он ее принимал постоянно. На сегодняшний день ацетилсалициловая кислота (Кардиомагнил) остается самым доступным и широко используемым антитромбоцитарным препаратом, рекомендованным как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Эффективность аспирина доказана многочисленными крупными плацебо-контролируемыми исследованиями и подтверждена данными метаанализов. Комбинированная терапия антитромбоцитарными препаратами (аспирином и клопидогрелем) показала свои преимущества лишь при обострениях атеротромбоза (острые коронарные синдромы, чрескожные коронарные вмешательства) и не имеет преимуществ у стабильных больных. Актуальными проблемами остаются резистентность к аспирину, а также повышение безопасности и улучшение переносимости терапии, что будет способствовать приверженности больных к лечению и повышению его эффективности.

Материал предоставлен ИД «Атмосфера»


Similar articles

Authors: В.В. Никонов, профессор, Е.И. Киношенко, доцент, Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Hypertension" 2(2) 2008
Date: 2008.12.10
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Specialist manual
Authors: Никонов В.В., Киношенко Е.И., Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Emergency medicine" 3(28) 2010
Date: 2010.08.12
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Актуальные вопросы лечения больных с коморбидной патологией внутренних органов. По материалам научно-практической конференции в г. Черновцы
Authors: Колесникова Е.В., Рудык Ю.С., Серик С.А., Ярына Н.А., Колесникова Е.Н. - ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина
"News of medicine and pharmacy" 11 (585) 2016
Date: 2016.11.18
Sections: Medical forums

Back to issue