Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 10(245) 2008

Back to issue

Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении больных с печеночной недостаточностью, вызванной длительной механической желтухой

Authors: В.Н. КОРОТКИЙ, профессор, И.В. КОЛОСОВИЧ, д.м.н., В.В. ЧЕГУСОВ, Кафедра хирургии 2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, Киевская городская клиническая больница № 4

Categories: Gastroenterology

Sections: Clinical researches

print version

Механическая желтуха — полное или частичное нарушение проходимости желчевыводящих путей с развитием желчной гипертензии более 250 мм вод.ст. (норма — 100–120 мм вод.ст.), холемии, ахолии кала. Основными причинами развития данного синдрома являются холедохолитиаз, опухоли билиопанкреатодуоденальной зоны, панкреатит, стеноз большого дуоденального сосочка, рубцовые стриктуры, ятрогенные повреждения желчевыводящих путей.

Оптимальное оперативное вмешательство у данной категории больных направлено на устранение причины желтухи и восстановление нормального оттока желчи. Однако несмотря на усовершенствование хирургических, в том числе миниинвазивных эндоскопических технологий, достижения современной дезинтоксикационной терапии и анестезиологии, летальность при тяжелых формах механической желтухи достигает, по данным разных авторов, 20–60 % [9, 10].

Одной из основных причин летальных исходов у 40 % больных с механической желтухой доброкачественного происхождения и более чем в 2/3 случаев опухолевой обструкции желчевыводящих путей является развивающаяся на фоне длительного холестаза печеночная недостаточность [1, 8–10]. Застой желчи в желчевыводящей системе при сохранении выделительной функции печени ведет к повышению давления в протоках, расширению желчных капилляров, которые, в свою очередь, сдавливают сопровождающие их кровеносные сосуды. При этом ухудшается циркуляция крови в печени, усиливается ишемия органа, а это в конечном итоге ведет к повреждению и гибели гепатоцитов, первично начинающейся с их мембраны.

Биологические мембраны обеспечивают важнейшие процессы жизнедеятельности организма. Наиболее распространенные мембранные липиды относятся к классу фосфолипидов. С фармакологической точки зрения самым активным является фосфатидилхолин, в молекуле которого имеются две полиненасыщенные эссенциальные (незаменимые) жирные кислоты — линoлeвая и линoлeнoвая. Патогенез поражения печеночных клеток при синдроме механической желтухи заключается в повреждении мембран гепатоцитов за счет снижения содержания в них фосфатидилхолина; в метаболических нарушениях окислительных процессов (накопление в гепатоцитах свободных жирных кислот и триглицеридов), приводящих к оксидантному стрессу; секреции купферовскими клетками провоспалительных цитокинов; трансформации эндотелиальных клеток в фибробласты; развитии инсулинорезистентности, приводящей к нарушению липогенеза, обмена глюкозы.

При длительно существующей (более 10–14 дней) механической обструкции желчевыводящих путей даже после полного восстановления оттока желчи в раннем послеоперационном периоде клиницист сталкивается с продолжительной гипербилирубинемией, которая даже увеличивается в первые два дня. Установлено, что при непродолжительной (несколько дней) блокаде оттока желчи развивается относительная адаптация гепатоцитов к холестазу, что сопровождается уменьшением секреции желчи и снижением активности некоторых ферментов печени. При длительной обтурации желчевыводящих путей происходит срыв этих адаптационных механизмов [1, 10]. К прогрессированию печеночной недостаточности ведет также собственно оперативное вмешательство, выполнение которого сопровождается быстрым поступлением желчи в кишечник, резким снижением желчной гипертензии и активацией цитолитических процессов в печени. Этому также способствует наркоз, а точнее, гепатотоксическое действие некоторых средств, применяемых для общего обезболивания. Согласно данным А.И. Краковского и В.П. Пискунова (1976) при прогрессировании холестаза в застойной желчи определяется высокий уровень аммиака. Отсюда полное восстановление оттока желчи в пищеварительный канал после операции сопровождается прогрессирующей аммониемией на протяжении первых 2 суток, которая не имеет тенденции к снижению в течение первой послеоперационной недели.

Комплексное консервативное лечение печеночной недостаточности включает применение дезинтоксикационной, гепатопротекторной терапии, антиоксидантов, cпазмолитиков, антигистаминных средств, ферментных препаратов, пробиотиков, витаминов, макро- и микроэлементов. Значительная роль в консервативном лечении данного синдрома отводится эссенциальным фосфолипидам (ЭФЛ). Препараты данной группы обладают широким спектром лечебного воздействия на ткань печени:

1. Мембраностабилизирующее действие (активируют фосфолипидзависимые ферменты), способствуют повышению активности и текучести мембран, в результате чего нормализуется их проницаемость.

2. Гепатопротекторное действие.

3. Торможение синтеза провоспалительных цитокинов.

4. Ингибирование процессов перекисного окисления липидов, повышение активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы.

5. Повышение метаболического, энергетического и экскреторного потенциала печени.

6. Ускорение процессов детоксикации печени при ее токсическом поражении.

7. Замедление трансформации стеллатных клеток в коллагенопродуцирующие клетки, повышение активности коллагеназы.

8. Увеличение синтеза гепатоцитами РНК и белка, ускорение регенерации ткани печени.

9. Иммуномодулирующие свойства.

10. Уменьшение апоптоза гепатоцитов.

11. Участие в синтезе простагландинов.

12. Гипохолестеринемическое действие.

Мембраностабилизирующее и гепатопротекторное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания их молекул в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. От жирнокислотного состава мембранных фосфолипидов зависят текучесть, проницаемость, возбудимость мембран, а также рецепторная и ферментативная активность связанных с мембранами белков, физиологическая активность ряда простагландинов, тромбоксанов, синтезируемых из мембранных фосфолипидов.

Фосфатидилхолиновую фракцию ЭФЛ получают из соевых бoбoв. Фосфатидилхолин совместим с другими фармацевтическими препаратами и питательными веществами. Его биодоступность составляет приблизительно 90 % от введенного количества. Кроме того, фосфатидилхолин увеличивает биодоступность питательных веществ, с которыми он вводится совместно. Наивысшая концентрация его в плазме составляет 5–10 % от введенной дозы. Период полувыведения составляет около 30 ч. При пероральном введении 20–25 % вещества встраивается в мембраны печени. Около 40–80 % абсорбированного фосфатидилхолина включается в липопротеины высокой плотности, которые проявляют ангиопротекторные антиатерогенные свойства [2–7].

Целью настоящего исследования было изучение эффективности использования ЭФЛ в комплексном лечении больных с печеночной недостаточностью, вызванной длительной механической желтухой.

Материалы и методы исследования

Были проанализированы результаты комплексного лечения 32 больных с механической желтухой, которые проходили лечение в клинике кафедры госпитальной хирургии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца в 2007–2008 гг. (19 женщин, 13 мужчин). Возраст пациентов колебался от 36 до 68 лет (средний возраст 54,2 ± 3,1 года). У 24 пациентов (75 %) диагностирована желчнокаменная болезнь: калькулезный холецистит, холедохолитиаз, у 2 пациентов (6,3 %) — стенозирующий папиллит, у 6 (18,7 %) — рак головки поджелудочной железы. У всех больных с желтухой доброкачественного генеза ее появлению предшествовал болевой синдром. Злокачественная желтуха появилась на фоне симптомов общей слабости, нарастала постепенно. Все исследуемые пациенты поступили в клинику на 10–14-й день с момента появления желтухи. Причины поздней обращаемости в стационар были различными: боязнь попасть в инфекционное отделение (50 %), длительное консервативное лечение острого холецистита в амбулаторных условиях (25 %), невозможность на тот момент обратится за медицинской помощью (25 %). Все поступившие больные были либо осмотрены врачом-инфекционистом, либо переведены из инфекционного отделения после исключения вирусного характера желтухи. Предоперационная подготовка включала интенсивную дезинтоксикационную терапию, применение спазмолитиков, прокоагулянтов (викасол, этамзилат), проводилась на протяжении нескольких дней. У 14 больных (58,3 %) с желчнокаменной болезнью выполнена эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография, папиллотомия, удаление конкрементов холедоха. Затем через 2–3 дня больные были оперированы лапароскопическим путем или «открытым» способом (холецистэктомия, наружное дренирование общего желчного протока). 8 больным после выполнения интраоперационной холангиографии произведена холецистэктомия, холедохолитотомия, наружное дренирование общего желчного протока. У 2 пациентов с множественным холедохолитиазом холецистэктомия дополнена холедоходуоденостомией. Одному пациенту со стенозирующим папиллитом выполнена эндоскопическая папиллотомия, а другому — трансдуоденальная папиллотомия с папиллосфинктеропластикой, холецистэктомия, наружное дренирование общего желчного протока. Одной пациентке с раком головки поджелудочной железы выполнена панкреатодуоденальная резекция, остальным 5 больным — позадиободочная холецистоеюностомия с заглушкой приводящей петли по А.А. Шалимову и межкишечным (брауновским) соустьем (Т4N2M1). Всем больным с билиодигестивными анастомозами операцию дополняли наружным дренированием желчевыводящих путей.

Комплексное консервативное лечение больных с печеночной недостаточностью было традиционным (дезинтоксикационная, гепатопротекторная, антиоксидантная терапия). В схеме терапии активно использовали ЭФЛ. Предпочтение отдавали препарату Энерлив (Berlin-Chemie). Форма выпуска препарата — мягкие желатиновые капсулы, содержащие 300 мг обогащенных обезжиренных соевых фосфолипидов с максимально высокой степенью очистки (концентрация фосфатидилхолина 76 %). Около 68 % остатков жирных кислот составляют линолевая и линоленовая ненасыщенные жирные кислоты. По содержанию эссенциальных фосфолипидов Энерлив аналогичен капсулированной форме эссенциале форте Н. В остальном их составы существенно отличаются. Капсула эссенциале форте Н содержит красители E 171, E 172, этанол, твердые жиры, гидрогенезированное касторовое масло, додецилсульфат натрия (детергент), этилванилинэтанол (вкусовая добавка). В состав Энерлива входит глицерол, среднецепочечные триглицериды, очищенное соевое масло, α-токоферол. Учитывая отсутствие парентеральной формы препарата, в раннем послеоперационном периоде осуществляли энтеральное капельное введение физиологического раствора хлорида натрия, предварительно растворив в нем содержимое желатиновых капсул Энерлива (суточная доза 1800 мг фосфатидилхолина). Зонд для энтерального питания устанавливали за связку Трейтца во время операции. После восстановления перистальтики Энерлив назначали в дозе 2 капсулы 3 раза в день до еды. Курс — 1–2 месяца.

Результаты исследования сравнивали с результатами лечения аналогичных по полу, возрасту, нозологии и характеру оперативного вмешательства пациентов. Этой категории больных проводилось комплексное лечение за исключением сочетанной наружно-внутренней декомпрессии желчевыводящих путей и приема ЭФЛ.

Результаты исследования и их обсуждение

Больные с печеночной недостаточностью предъявляли жалобы на продолжающуюся желтуху, дискомфорт в правом подреберье, субфебрилитет. Присутствовали явления астеновегетативного (слабость, головная боль, нарушение сна, быстрая утомляемость, резкое снижение трудоспособности, раздражительность) и диспептического (потеря аппетита, сухость во рту, изжога, отрыжка) синдромов. При физикальном исследовании отмечалась гепатомегалия у 56,3 % больных. Исходные показатели общего и прямого билирубина крови широко варьировались у разных категорий больных. Так, у 14 пациентов с ЖКБ и холедохолитиазом (58,3 %) они составляли соответственно в среднем 70,2 ± 2,1 и 48,7 ± 1,3 мкмоль/л. После выполнения им эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии, папиллотомии, удаления конкрементов холедоха отмечалась быстрая (в течение 2–3 дней) нормализация этих показателей как в основной, так и в контрольной группах. Большинству этих больных была выполнена лапароскопическая холецистэктомия. У остальных 18 пациентов (56,3%) с длительно существующей механической желтухой исходные показатели билирубина были достаточно высокими — общий билирубин 322,4 ± 6,2 мкмоль/л (прямая фракция 215,3 ± 4,1 мкмоль/л). Наружное дренирование желчевыводящих путей способствовало постепенному снижению биохимических показателей в раннем послеоперационном периоде, причем на фоне энтерального, а затем перорального введения Энерлива этот эффект был достоверно более выражен (Р < 0,05). У больных контрольной группы, которым были выполнены билиодигестивные анастомозы, в первые сутки после операции отмечено увеличение показателей билирубина крови на 6–11 %, в то время как у больных основной группы (наружно-внутреннее дренирование желчевыводящих путей) такого феномена не зарегистрировано. В динамике отмечено относительное снижение уровня общего билирубина за счет его связанной фракции, непродолжительное выравнивание обеих фракций с последующим доминированием уровня свободного билирубина. Средняя продолжительность гипербилирубинемии у больных контрольной группы составила 22,4 ± 1,2 дня, у больных основной группы 10,2 ± 2,2 дня (Р < 0,05).

Характеризуя другие исходные показатели биохимического исследования, следует отметить, что на фоне желтухи у всех больных преобладал синдром нарушения целостности гепатоцитов (цитолиз, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов) — отмечалось повышение уровня трансаминаз — аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ), лактадегидрогеназы ЛДГ (ЛДГ4, ЛДГ5). У 72 % больных контрольной группы в течение 2–5 дней после операции сохранялись симптомы холестаза в виде повышения уровней билирубина крови (за счет прямой фракции), щелочной фосфатазы, γ-глутаминтранспептидазы (γ-ГПП) и холестерина. Иммуновоспалительный синдром проявлялся повышением показателей тимоловой пробы, гипопротеинемией. Отмечались изменения со стороны свертывающей системы крови (снижение уровня фибриногена, протромбинового индекса (ПТИ)).

Через 2 недели терапии ЭФЛ отмечены уменьшение общей слабости, утомляемости, раздражительности, частоты головной боли, нормализация сна у 9 больных (28,1 %), через месяц лечения — у 26 пациентов (81,3 %). В течение 4 недель у всех пациентов восстановился аппетит, исчезли сухость во рту, изжога, отрыжка. У пациентов контрольной группы астеновегетативный и диспептический синдромы сохранялись на протяжении нескольких месяцев после операции. У 5 больных (15,6 %) на фоне приема Энерлива периодически возникало послабление стула, которое было устранено с помощью пробиотиков и ферментных препаратов.

Динамика основных лабораторных показателей крови больных с печеночной недостаточностью приведена в табл. 1.

Среди изучаемых показателей недостоверными были изменения значений показателей тимоловой пробы и фибриногена у больных основной и контрольной групп, а также уровни холестерина больных контрольной группы по отношению к исходным данным. Через 2 недели консервативного лечения нормализация основных биохимических показателей отмечена у всех 32 больных основной группы (после выполнения эндоскопической папиллотомии нормализация отмечена в течение первых 2–3 дней). У большинства пациентов контрольной группы (81,2 %) отмечено постепенное снижение основных биохимических показателей и их нормализация к 3-й неделе послеоперационного периода, а у 18,8 % пациентов — через 1 месяц после операции.

В сроки 6–12 месяцев умерли четыре пациента с раком головки поджелудочной железы (Т4N2M1). Несмотря на нормализацию общего самочувствия, лабораторных показателей крови в первые полгода после выполнения паллиативной операции у данной категории больных, в дальнейшем возникло более высокое сдавливание растущей опухолью желчевыводящих путей, повлекшее к повторному развитию острой печеночной недостаточности. Состояние остальных пациентов расценено как удовлетворительное.

Таким образом, длительно существующая механическая желтуха сопровождается развитием синдрома печеночной недостаточности, который является одной из основных причин смерти у данной категории больных. Выполнение оперативного вмешательства по восстановлению оттока желчи на фоне тяжелых изменений в печени ведет к их прогрессированию в раннем послеоперационном периоде, что связано с поступлением в кишечник большого количества желчи, богатой токсическими веществами (метаболиты желчных кислот, желчные спирты, аммиак), которые включаются в систему гепатоэнтеральной циркуляции. Одним из эффективных методов детоксикации можно считать наружное дренирование желчевыводящих путей. Применение ЭФЛ в комплексном консервативном лечении данной категории больных в раннем послеоперационном периоде позволяет эффективно бороться с цитолитическим, холестатическим, иммуновоспалительным синдромами. Препарат Энерлив проявляет выраженный гепатопротекторный мембраностабилизирующий эффект, обладает хорошими репаративными и гиполипидемическими свойствами. Быстрая и стойкая нормализация общего самочувствия и лабораторных показателей крови позволяет рекомендовать Энерлив в качестве препарата выбора у больных с печеночной недостаточностью, вызванной длительной механической желтухой.


Bibliography

1. Бабак О.Я. Синдром холестазу (причини, механізми розвитку, клінічні прояви та принципи лікування) // Діагностика та лікування. — 2003. — № 2. — С. 27-32.

2. Григоренко Е.И., Левченко М.В., Пуздря Е.Г. Опыт лечения больных с алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом препаратом «Энерлив» // Крымский терапевтический журнал. — 2008. — № 2. — С. 4-9.

3. Дегтярева И.И., Козачок Н.Н., Куц Т.В. и др. Терапевтическая эффективность применения Эссенциале форте Н при хронических токсических диффузных заболеваниях печени // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — № 4. — С. 76-79.

4. Ждан В.М., Бабаніна М.Ю., Крачек Г.О. та н. Ефективність Ессенціалє форте Н у лікуванні хворих на хронічні захворювання печінки з холестазом // Здоров'я України. — 2008. — № 4. — С. 42-43.

5. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Дергачева А.В. Эссенциальные фосфолипиды в гастроэнтерологии // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — № 2. — С. 51-55.

6. Маевская М.В., Буеверов А.О. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепат., колопрокт. — 2003. — № 6. — С. 65-68.

7. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. Место «Эссенциале форте Н» в терапии неалкогольных стеатогепатитов // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 6. — С. 61-63.

8. Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А. Стеатогепатит. Биохимические маркеры и проблемы диагностики // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 1. — С. 8-14.

9. 50 лекций по хирургии. Под редакцией В.С. Савельева. — М., Изд-во «Триада-Х», 2004. — 752 с.

10. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32, № 1. — P. 39-47.


Back to issue