Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 10(245) 2008

Back to issue

Корвазан в лечении пациентов пожилого возраста с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда

Authors: В.Ю. ЛИШНЕВСКАЯ, д.м.н., ведущий научный сотрудник, Н.Н. КОБЕРНИК, Институт геронтологии АМН Украины

Categories: Cardiology, Gerontology

Sections: Clinical researches

print version

Конец второго и начало третьего тысячелетия в медицине ознаменованы значительным распространением заболеваний сердечно-сосудистой системы, занявших, по данным ВОЗ, ведущее место в структуре смертности населения планеты. Одним из наиболее грозных осложнений, существенно ухудшающих качество и продолжительность жизни больных с сердечно-сосудистой патологией, является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), смертность от которой колеблется от 10 % в год у больных с легкой СН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка до 50 % в год у больных с тяжелой СН. При этом распространенность сердечной недостаточности продолжает неуклонно расти, достигнув к 2005 году 6,5 млн человек в Европе и 5 млн в США. Поэтому оптимизация лечения, увеличение продолжительности и качества жизни больных с СН являются важной актуальной задачей современной кардиологии [34].

Лидирующее место среди причин развития СН занимают ИБС и одно из наиболее прогностически значимых ее проявлений — инфаркт миокарда (ИМ). Первичное и вторичное ремоделирование миокарда, связанное с запуском нейрогуморальных дезадаптивных механизмов, деструктуризацией электрофизиологических процессов в зонах поврежденного и интактного миокарда, обусловливает нарушение синхронизированного сокращения миокардиальных волокон и развитие в последующем систолической дисфункции миокарда. Немалая роль в развитии миокардиальной недостаточности у больных, перенесших ИМ, принадлежит гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС), а именно повышению уровня плазменного норадреналина (НА), оказывающего токсическое действие на миокард и инициирующего нарушение электрической стабильности и целостности мембран кардиомиоцитов, изменение метаболизма, повреждение экспрессии генов, рост секреции ренина, увеличение гипоксического стресса — гибернации и апоптоза, гипоксию миокарда, прогрессирование застойных явлений.

В связи с этим, согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов, важным компонентом терапии СН является применение препаратов, обладающих ингибирующим действием на САС, в частности β-блокаторов [21, 34]. В настоящее время доказано, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ β-адреноблокаторов наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия снижает риск смертности пациентов на 37 % и госпитализации на 41 % [26].

Вместе с тем большинство исследований, посвященных изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных с СН, было построено на оценке тяжести СН без учета механизма ее развития либо выделялись группы больных с СН ишемического и неишемического генеза без выделения подгруппы больных, перенесших ИМ.

Единственным масштабным исследованием по применению β-адреноблокаторов у этой категории больных является CAPRICORN, показавшее возможность значительного уменьшения риска развития повторного ИМ (на 41 %) и улучшения выживаемости больных, перенесших ИМ, на 23 % на фоне приема β-адреноблокатора карведилола [4]. Однако отбор больных для этого исследования проводился в острой фазе инфаркта миокарда, аналогичных же исследований, посвященных эффективности β-адреноблокаторов у больных с поздним постинфарктным ремоделированием миокарда, на сегодняшний день проведено не было. В связи с этим безусловный научный и клинический интерес представляет изучение влияния β-адреноблокаторов на состояние постинфарктных больных с СН.

Кроме того, следует отметить, что все основные выводы проведенных многоцентровых исследований были основаны на оценке структурно-функционального состояния левого желудочка. Вместе с тем, несомненно, важным маркером прогрессирования СН, неблагоприятного прогноза, а также самостоятельным независимым фактором высокого кардиоваскулярного риска у больных, перенесших ИМ, является нарушение состояния гемоваскулярного гомеостаза — равновесия между сосудистой стенкой и реологическими свойствами крови [3, 5, 13]. В условиях длительного воздействия раздражителей, в числе которых могут быть атерогенные и модифицированные липопротеиды, циркулирующие иммунные комплексы, свободные радикалы, цитокины и другие повреждающие субстанции, происходит постепенное истощение и извращение синтезирующей функции эндотелия [11, 17, 35]. Преимущественным ответом эндотелия на воздействие стандартных раздражителей становятся вазоконстрикция, пролиферация и нарушение тромборезистентности, что, согласно классической триаде Р. Вирхова, наряду с гемодинамическими факторами (стаз или замедление тока крови), а также изменением состава и свойств крови лежит в основе инициации тромботического процесса — основной причины развития вторичных осложнений и гибели больных с СН (метаанализ крупномасштабных исследований PROCAM, ECAT, NPHS показал, что повышенный уровень фибриногена является независимым маркером высокого кардиоваскулярного риска у больных с СН) [27, 29].

Выбор карведилола в качестве средства коррекции ишемической дисфункции миокарда обусловлен данными о том, что препарат обладает целым рядом уникальных свойств, отличающих его от других представителей класса β-адреноблокаторов: мощным сродством к β1-адренорецепторам; способностью понижать плотность β1-адренорецепторов, компенсаторно повышая чувствительность оставшихся рецепторов к НА; способностью блокировать β2-адренорецепторы, составляющие 40 % от общего количества β-рецепторов в пораженном сердце и участвующие в пресинаптическом высвобождении НА; способностью блокировать α-рецепторы, вызывая вазодилатацию, снижение общего периферического сопротивления сосудов, уменьшение постнагрузки и потребности миокарда в кислороде. Также, являясь мощным антиоксидантом, препарат способен выводить свободные радикалы из клеток, предупреждать активацию генов и факторов транскрипции на фоне процессов ремоделирования и подавлять окисление липидов, то есть обладает дополнительным противовоспалительным, антипролиферативным и антиапоптотическим действием. Данные крупномасштабных исследований по изучению эффективности карведилола у больных с СН — СOMET, CAPRICORN, ANZ, MOCHA, CHRISTMAS, COPERNICUS, USCP — показали, что карведилол оказывает не только одно из сильнейших влияний на показатели смертности и частоту госпитализаций больных СН, но и положительное комплексное воздействие на фракцию выброса, ударный объем, уменьшение размеров полостей, проявление легочной гипертензии [6, 8].

Таким образом, целесообразность назначения β-адреноблокаторов в целом и карведилола в частности больным с СН ишемического генеза на сегодняшний день доказана. В то же время существует категория пациентов с ХСН, при назначении которой β-адреноблокаторов врач до сих испытывает сомнения. Это категория пациентов пожилого возраста. Безусловно, возрастные изменения сердечно-сосудистой системы (изменение плотности и чувствительности β-адренорецепторов, снижение активности клеток синусового узла, нарушение контрактильной способности кардиомиоцитов) и целый ряд других связанных со старением сердечно-сосудистой системы изменений в сочетании с ХСН заставляют врача задуматься о безопасности применения β-адреноблокаторов у этой группы больных.

И хотя результаты многоцентрового исследования SENIORS, а также данные многочисленных локальных наблюдений подтвердили эффективность и безопасность применения β-блокаторов у больных старше 60 лет с ХСН, мы сочли целесообразным еще раз продемонстрировать значимость карведилола в терапии ХСН у пожилых людей и выбрали для этого одну из наиболее тяжелых прогностически неблагоприятных групп пациентов — больных, перенесших ИМ.

В связи с этим целью данного исследования стало изучение морфофункционального состояния левого желудочка, показателей гемоваскулярного гомеостаза и уровня апоптоза у пациентов старше 60 лет, перенесших ИМ в 2003–2004 гг., на фоне лечения карведилолом. Для проведения данного исследования нами был использован отечественный карведилол — Корвазан производства корпорации «Артериум».

Материал и методы исследования

Нами были обследованы 100 больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом (2003–2004 гг.), ХСН IIA ст. с систолической дисфункцией левого желудочка, ФК II–III. Средний возраст больных составил 67,8 ± 5,3 года.

После проведенного первичного обследования все пациенты — люди старше 60 лет, перенесшие ИМ в 2003–2004 гг., — были разделены на две группы: I группа — 26 человек с развившейся (ФВ ниже 45 %) и II группа — 24 человека с неразвившейся (ФВ выше 45 %) систолической дисфункцией ЛЖ.

Все указанные пациенты получали стандартную фоновую терапию ингибитором АПФ и диуретиком, к которым после предварительного обследования добавлялся карведилол в начальной дозе 12,5 мг и с последующей титрацией до 50 мг/сут. Продолжительность периода титрации — 3  недели. Длительность наблюдения на фоне приема карведилола составила 24 месяца.

Для оценки эффективности карведилола показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональные особенности левого желудочка были изучены методом эхокардиографии на аппарате Sonoline Versa Pro фирмы Siemens (Германия).

Функциональное состояние эндотелия было изучено методом лазерной допплеровской флоуметрии с проведением пробы с реактивной гиперемией и учетом капиллярного резерва. Исследование проводилось на аппарате BLF-21D фирмы Transonik (США). Агрегационная активность тромбоцитов изучалась на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов 230LA («Биола», Москва) турбидиметрическим методом. Рассматривалась спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов с использованием в качестве индукторов АДФ в конечной концентрации 5 ´ 10-6 моль/л, адреналина в конечной концентрации 1 ´ 10-6 моль/л. Функциональное состояние эритроцитов исследовали с помощью ротационного вискозиметра АКР-2 (Россия) при скоростях сдвига 10–200 с-1 с расчетом индекса деформируемости (ИДЭ) и индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ).

Для оценки коагуляционного звена гемостаза определяли:

— уровни протеина С и антитромбина III (АТ III) оптическим методом с хромогенными субстратами фирмы «Технология стандарт» (Россия) на коагулометре фирмы HUMAN (Германия);

— уровень фибриногена изучали в плазме крови хронометрически (по Клауссу) с использованием набора реагентов фирмы HUMAN (Германия) на коагулометре фирмы HUMAN (Германия);

— количественное определение фактора Виллебранда проводилось на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов 230LA («Биола», Москва) турбудиметрическим методом.

Изучение уровня апоптоза на проточном цитометре PAS partec проводилось методом индикации Аннексин V и пропидий йодида с помощью набора Аnnexin V apoptosis detection kit 1 (BD farmingen, USA).

Данные обработаны методами вариационной статистики с помощью компьютерной программы EXСEL.

Результаты исследования

Анализ полученных результатов показал улучшение основных параметров центральной гемодинамики в обеих группах наблюдения. На фоне лечения отмечалось достоверное уменьшение КСО и КДО, увеличение фракции выброса и циркулярного сокращения волокон у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ, что является очевидным доказательством улучшения сократительной способности миокарда. Во второй группе исследуемых при положительной тенденции к нормализации всех изучаемых показателей достоверные изменения выявлены относительно улучшения циркулярного сокращения и нормализации диастолической функции ЛЖ, что свидетельствует о восстановлении синхронизированного сокращения волокон миокарда, уменьшении явлений патологического ремоделирования (табл. 1).

Также под влиянием терапии карведилолом наблюдалось улучшение функционального состояния эндотелия: имело место увеличение пиковой ОСКК при проведении пробы с реактивной гиперемией, что свидетельствует об активации репаративных процессов в эндотелии, приводящих к нормализации соотношения синтеза вазоактивных веществ в пользу вазодилататоров [24, 31].

Важным показателем стабилизации функционального состояния эндотелия под влиянием используемой терапии служит также снижение уровня фактора Виллебранда. Известно, что фактор Виллебранда, относящийся к адгезивным экстрацеллюлярным белкам, при повреждении сосудистой стенки связывается с субэндотелиальным матриксом рецептором (GP Ib) тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к увеличению, экспрессии рецепторов GP IIb/IIIa и завершается распространенной необратимой адгезией тромбоцитов к поврежденной поверхности эндотелия [1, 2, 16]. Поэтому снижение уровня фактора Виллебранда характеризует улучшение антитромбогенной активности эндотелия и является показателем уменьшения риска пристеночного тромбообразования (табл. 2).

Ранее отмеченная тенденция к более эффективному влиянию карведилола на группу пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ прослеживается и в анализе влияния препарата на функцию эндотелия (табл. 3). При этом эндотелиопротекторный эффект карведилола может быть объяснен улучшением насосной функции сердца, а соответственно — повышением силы напряжения сдвига (shear stress) — основного фактора, стимулирующего экспрессию фермента e-NOS [18, 19, 36]. Кроме того, важная роль в улучшении функции эндотелия принадлежит антиоксидантному эффекту препарата, в результате которого снижается синтез супероксидного аниона, связывающего наряду с другими радикалами NO, уменьшается уровень эндотелиального вазоконстриктора эндотелина-1, снижаются явления локального воспаления.

Обращает на себя внимание положительное влияние карведилола на уровень агрегационной активности тромбоцитов: изначально повышенный агрегационный потенциал кровяных пластинок, связанный как с преобладанием синтеза тромбогенных веществ над атромбогенными, так и с непосредственным инициирующим повреждение влиянием катехоламинов на тромбоциты, содержащие на поверхности α- и β-адренорецепторы, под влиянием терапии карведилолом достоверно уменьшился (табл. 4). Известно, что тромбоциты играют важную и многообразную роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и ИБС и СН. В частности, доказано, что кровяные пластинки принимают непосредственное участие в формировании атеросклеротической бляшки [14]. Адгезия тромбоцитов к поврежденной поверхности эндотелия приводит к высвобождению биологически активных веществ, таких как фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (BFGF), трансформирующий фактор роста (TGF-β), что стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез последними экстрацеллюлярного матрикса и является непосредственным механизмом прогрессирования не только атеросклероза, но и в последующем СН.

Не менее значима роль тромбоцитов в развитии эндотелиальной дисфункции. Высвобождаемые из активированных тромбоцитов катехоламины, серотонин, АДФ, тромбоксан, тромбин, фибриноген и другие вазоактивные вещества взаимодействуют с эндотелием, способствуют активации эндотелиоцитов, экспрессии на поверхности эндотелиоцитов молекул клеточной адгезии, миграции макрофагов и лейкоцитов, развитию локального воспаления, что влечет дальнейшее повреждение эндотелия. Указанные процессы потенцируют локальный вазоспазм, активацию внутрисосудистого тромбообразования и развитие динамического стеноза, приводящего к ишемии кровоснабжаемого органа.

Все это стало предпосылкой обоснованной нами впоследствии значимости уровня спонтанной и адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов для оценки прогноза жизни больных ИБС старшего возраста и позволило предположить, что антиагрегантный эффект карведилола способствует не только улучшению клинического состояния пациентов, но и увеличению продолжительности их жизни.

Данные большого количества исследований свидетельствуют о важной роли высокой вязкости крови в патологическом тромбообразовании. Y. Dormandy [10] считает, что существует несколько факторов, подтверждающих связь между высокой вязкостью крови и артериальным тромбозом: а) эпидемиологические исследования, демонстрирующие, что высокая вязкость крови является первичным фактором риска развития тромбоза; б) корреляция между степенью аномальности вязкости крови и тяжестью ишемической болезни; в) прогрессирующее увеличение вязкости крови при артериальном тромбозе и ишемии как результат формирования порочного круга [7, 30].

Исследования L. Dintenfass [9] подтвердили связь между увеличением вязкости крови и развитием тромбоза. В частности, автор показал, что при коронарном тромбозе вязкость крови повышена в 5–10 раз. Он считает, что в основе тромбогенеза лежат три механизма: агрегация эритроцитов, изменение физико-химических свойств тромбоцитов при увеличении скорости сдвига и повышение внутренней вязкости эритроцитов. Предполагается, что эритроциты способны окклюзировать систему vasa vasorum с последующим некротическим поражением участка сосудистой стенки и высвобождением тканевых факторов свертывания [22, 23].

Взаимосвязь изменения реологических свойств крови с активацией внутрисосудистого тромбообразования объясняется также непосредственным взаимодействием эритроцитов с тромбоцитами. Установлено, что агрегационная способность тромбоцитов усиливается с увеличением гематокрита и это действие связано с выходом АДФ из эритроцитов [12, 30].

Поэтому наблюдающееся под влиянием терапии уменьшение вязкости крови и агрегации эритроцитов (табл. 5) вносит дополнительный вклад в уменьшение риска тромботических осложнений у больных, получающих карведилол.

При анализе состояния системы гемостаза в группе обследования обращает на себя внимание исходное снижение уровня эндогенных антикоагулянтов (протеин С и антитромбин III), что свидетельствует о значительных изменениях антикоагулянтной системы в целом при данной патологии (табл. 2).

Важным показателем неблагоприятного прогноза заболевания в группе обследования является высокий уровень фибриногена. Доказано, что фибриноген является предиктором развития инфарктов и инсультов, как фатальных, так и нефатальных [7, 27]. По результатам PROCAM и ECAT, комбинация повышенного уровня холестерина (или ЛПНП) и фибриногена свидетельствует о высоком риске острых коронарных событий как у здоровых людей, так и у пациентов со стабильной стенокардией. Nothwick Park Heart Study фибриноген и VII фактор коагуляции были признаны соизмеримыми с холестерином предикторами развития коронарной болезни [15, 27]. В Gothenburg study была выявлена взаимосвязь между уровнем фибриногена и тяжестью гипертензии, были определены пациенты с высоким риском инсульта [20]. В целом на сегодняшний день доказано, что повышение уровня фибриногена на 0,13 г/л ассоциируется с повышением частоты развития коронарной патологии на 15 % [27].

Поэтому увеличение уровня эндогенных антикоагулянтов наряду со снижением уровня фибриногена (табл. 2) под влиянием терапии карведилолом подтверждает важную роль терапии β-адреноблокаторами для стабилизации состояния и уменьшения риска острых сосудистых событий у больных с СН.

Крайне важным результатом терапии карведилолом стало влияние препарата на уровень спонтанного и индуцированного апоптоза (табл. 6). Согласно данным ультраструктурных исследований кардиомиоцитов у больных с хронической СН, а также экспериментальным моделям недостаточности левого желудочка, именно наличие апоптотических изменений кардиомиоцитов [32, 33] обусловливает необратимое нарушение сократительной функции миокарда при данной патологии. У больных с постинфарктным кардиосклерозом, согласно данным экспериментальных исследований, апоптотический механизм является ведущим в процессе ремоделирования миокарда и определяет прогноз течения заболевания. Так, при использовании метода микроэмболизации коронарных артерий у собак с хронической СН (величина фракции выброса 27 ± 1 %) с помощью электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования было обнаружено, что апоптотический тип клеток был зафиксирован не только на границе очагов инфаркта, но и в отдаленных от них участках миокарда. Поэтому уменьшение выраженности спонтанного индуцированного апоптоза, а также индекса апоптоза у больных с СН ишемического генеза под влиянием карведилола является показателем позитивного влияния препарата на патоморфологию миокарда, являющуюся основой длительной стабилизации клинического состояния больных. Об этом же свидетельствует и снижение уровня ТNF-α в крови обследованных. На сегодняшний день в значительном числе исследований определено, что повышение уровня TNF-α ответственно за отрицательный инотропный эффект, кардиомиопатию, отек легкого у больных с недостаточностью кровообращения. С другой стороны, TNF-α является классическим индуктором апоптоза. Поэтому очевидно, что уменьшение концентрации ТNF-α, ответственного за связь между TNF-α-апоптозом и дисфункцией миокарда, вызываемой этим цитокином [25], является дополнительным критерием эффективности карведилола как препарата, способного улучшить перспективы пациентов с СН ишемического генеза.

Таким образом, улучшение морфофункциональных показателей миокарда, а также нормализация гемоваскулярного гомеостаза — улучшение защитных свойств эндотелия, снижение агрегационной способности тромбоцитов, стабилизация показателей про- и антикоагулянтной систем и, что немаловажно, уменьшение выраженности апоптоза, достигнутые под влиянием проведенной терапии, позволяют считать карведилол (Корвазан) препаратом выбора в лечении больных, перенесших ИМ, с целью профилактики развития и уменьшения проявлений СН у данной категории больных.


Bibliography

1. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. — М.: Ньюдиамед, 2001. — 296 с.

2. Баркаган З.С. Механизмы формирования и маркеры претромботического статуса у пожилых людей // Клиническая геронтология. — 1996. — № 3. — С. 53-56.

3. Воробьев А.И., Васильев C.A., Городецкий В.M. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение // Терапевтический архив. — 2002. — № 7. — С. 73-76.

4. CAPRICORN Investigators // Lancet. — 2001. — V. 357. — P. 1385-1390.

5. Cat H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. — 2000. — № 87. — P. 840-844.

6. CHRISTMAS: principal resalts. — 2002. — Basel, F. Hoffman La Roche Ltd.

7. Church T.S., Lavie C.J., Milani R.V., Kirby G.S. Improvements in blood rheology after cardiac rehabilitation and exercise training in patients with coronary heart disease // Am. Heart J. — 2002. — № 143. — P. 49-55.

8. COMET: principal resalts. — 2003. — Basel, F. Hoffman La Roche Ltd.

9. Dimtenfass L., Fulian D., Miller Y. Viscosity of blood in normal subjects and in patients suffering from coronary occlusion and arterial thrombosis // A. Heart J. — 1986. — № 71. — P. 587-600.

10. Dormandy L. Hemoreologycal changes following acute myocardial infarction // Am. Heart J. — 1982. — № 104. — P. 1364-1367.

11. Gavaz M. Role platelets in coronary thrombosis and reperfusion of ischaemic myocardium // Cardiovascular research. — 2004. — № 3. — P. 498-512.

12. Gavrisheva I.A., Dutkevich I.G., Pleshakov V.T., Kolesnik V.S. The effect of different methods of photohemotherapy on the rheological properties of the blood in patients with ischemic heart disease // Vestn. Khir. Im. J. Grek. — 2000. — № 159. — P. 60-64.

13. Gewaltig M., Kojda G., Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential // Circulation research. — 2002. — № 55. — P. 250-261.

14. Heinisch R.H., Zanetti С .R., Comin F. et al. Inflammatory cytokines predicts one-year outcome of patients with acute coronary syndromes bun not in stable angina // Eur. Heart J. — 2001. — № 22. — P. 518-520.

15. Held C., Hjemdahl P., Hakan Wallen N. et al. Inflammatory and hemostatic markers in relation to cardiovascular prognosis in patients with stable angina pectoris. Results from the APSIS study. The Angina Prognosis Study in Stockholm // Atherosclerosis. — 2000. — V. 148, № 1. — P. 179-188.

16. John S., Schmieder R.E . Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences // J. Hypertens. — 2000. — № 18. — P. 363-374.

17. Katiukhin L.N. The role of erythrocyte rheological determinants in the regulation of blood flow structure // Klin. Lab. Diagn. — 2001. — № 12. — P. 22-24.

18. Kawano K., Yoshino H., Aoki N. et al. Shear-induced platelet aggregation increases in patients with proximal and severe coronary artery stenosis // Clin. Cardiol. — 2002. — № 25. — P. 154-160.

19. Kojda G., Cheng Y.C., Burchfield J., Harrison D.G. Dysfunctional regulation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression in response to exercise in mice lacking one eNOS gene // Circulation. — 2001. — № 103. — P. 2839-2844.

20. Lyness J.M., Moynihan J.A., Williford D.J. et al. Depression, medical illness, and interleukin-1beta in older cardiac patients // Int. J. Psychiatry Med. — 2001. — V. 31, № 3. — P. 305-310.

21. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. — 2005. — V. 7. — J15-J21.

22. Main M.L., Magalski A., Morris B.A. et al. Combined assessment of microvascular integrity and contractile reserve improves differentiation of stunning and necrosis after acute anterior wall myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — V. 40, № 6. — P. 1079-1084.

23. Maisel W.H., Stevenson W.G., Epstein L.M. Reduced atrial blood flow in patients with coronary artery disease // Coron. Artery Dis. — 2002. — V. 13, № 5. — P. 283-290.

24. Mann D.L. The role of inflammatory mediators in the failing heart // Heart Failure Rev. — 2001. — № 6. — P. 69-151.

25. Oral N., Kapadia S., Nakano M. et al. Tumor necrosis Factor alfa and Falling Human Heart // Clin. Cardiology. — 1995. — 18 (Suppl. IV). — Р . 20-7.

26. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N. Engl. J. Med. — 1996. — 334. — P. 1349-1350.

27. Raddino R., Ferrari R., Scarabelli T.M. et al Clinical implications of rheology in cardiovascular diseases // Recenti Prog. Med. — 2002. — № 93. — P. 186-199.

28. Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research CollaborativeGroup // Lancet. — 1997. — 349. — P. 375-80.

29. Reganon E., Martinez-Sales V., Vila V. et al. Relationship between fibrinogen protein and fibrinogen function in postmyocardial infarction patients // Thromb Res. Russell P. Hemostatic and Inflammatory Markers as Risk Factors for Coronary Disease in the Elderly // Am. J. Geriatr. Cardiol. — 2002. — № 11 — Р . 86-91.

30. Rosenson R.S. Viscosity and ischemic heart disease // J. Vasc. Med. Biol. — 1993. — № 206. — P. 206-212.

31. Rudic D., Sessa W.C. Nitric oxide in endothelial dysfunction and vascular remodeling: Clinical correlates and experimental links // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — № 64. — P. 673-677.

32. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. et al. Mitichondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1992. — 24. — Р . 1333-47.

33. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Abnormalities of contractile structures in miable myocytes of the failing // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1994. — 43. — Р . 287-97.

34. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J. — 2005. — V. 7. — J5-J10.

35. Veikko S., Vesa R. Haemostatic Factors as Predictors of Coronary Events and Total Mortality // Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. — 2002. — V. 22, № 2. — P. 353-358.

36. Wolin M.S. Interactions of oxidants with vascular signaling systems // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. — № 20. — P. 1430-1442.


Back to issue