Газета «Новости медицины и фармации» 11(247) 2008

Нарушения свертывающей системы крови и их следствия (тромбозы и геморрагии) составляют значительную долю причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. В связи с этим хотелось бы напомнить, что вероятность летального исхода от тромбоэмболических осложнений (ТЭО) среди госпитализированных онкологических больных в среднем в два раза выше, чем среди обычных пациентов. В целом, по данным Elting (2004), ТЭО занимают второе место в структуре летальности больных раком, при этом онкологические пациенты с тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) имеют более чем трехкратный риск рецидива тромбоза или тромбоэмболии со смертельным исходом по сравнению с неонкологическими пациентами.

По данным Prandoni, приблизительно в одном из 7 случаев смерти госпитализированных онкологических больных причиной смерти является ТЭЛА, а риск погибнуть от ТЭЛА у онкологического больного в 4–8 раз выше, чем у неонкологического.

Согласно литературным данным, послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основными источниками ТЭЛА, развиваются у 50–70 % онкологических больных, причем около половины из них формируется уже на операционном столе и большая часть их протекает бессимптомно. Около 72 % венозных тромбозов формируется в 1-е–3-и сутки после операции. Тромбы, возникающие в зоне быстрого кровотока (артерии), обычно серого цвета и первично состоят из тромбоцитов. В отличие от этого тромбы, возникающие в сосудах с относительно медленным кровотоком (вены), красного цвета и первично состоят из фибрина и эритроцитов.

При формировании венозных тромбозов у онкологических пациентов реализуются все составляющие триады Вирхова:

1. Застой крови.

2. Нарушение целостности сосудистой стенки.

3. Гиперкоагуляция.

Если рассматривать риск ТЭО в контексте традиционной триады Вирхова, то можно выделить следующие моменты:

1) венозный застой может быть вызван иммобилизацией и постельным режимом, которые связаны:

— с осложнениями течения основного заболевания и его терапии;

— с механическим воздействием вследствие сдавливания сосудов опухолевой массой или инвазией;

— с изменением клеточного состава крови и ее вязкости (тромбоцитоз, эритроцитоз, лейкоцитоз);

2) повреждения эндотелия могут быть обусловлены:

— механической травмой эндотелия вследствие сосудистой и внешней инвазии;

— дисфункцией эндотелия вследствие уменьшения выраженности его антикоагулянтных свойств;

— опухолевым ангиогенезом;

— взаимодействием моноцитов или макрофагов со злокачественными клетками: первые освобождают фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor α, TNF-α), интерлейкин-1 (IL) и интерлейкин-6, вызывающие повреждение эндотелия и отслойку эндотелиальных клеток, таким образом повреждая сосудистую выстилку, предотвращают контакт крови с тромбогенной поверхностью;

3) гиперкоагуляция является следствием прокоагулянтной активности со стороны опухоли и воздействия противоопухолевой терапии, подавления фибринолиза и усиления тромбоцитарной активности.

Прямая прокоагулянтная активность опухоли реализуется в виде продукции тканевого фактора (tissue factor, TF) — первичного инициатора внешнего пути активации коагуляции и продукции раковых прокоагулянтов (активация цистеинпротеазой фактора Ха). Непрямая прокоагулянтная активность опухоли опосредуется основными медиаторами воспаления, в частности фактором некроза опухоли и интерлейкином-1, которые продуцируются моноцитами/макрофагами хозяина в ответ на опухоль.

Таким образом, протромботические свойства опухоли определяются, во-первых, синтезом опухолевых клеток ряда пептидных и полипептидных медиаторов (прокоагулянтов — TF, раковых прокоагулянтов, рецепторов фактора V и др.; фибринолитических протеинов — t-PA, u-PA, u-PAR, PAI-1, PAI-2; цитокинов — TNF-α, IL-1, VEGF), во-вторых — прямыми межклеточными взаимодействиями опухолевых клеток с эндотелиальными клетками, моноцитами/макрофагами и тромбоцитами, которые реализуются в подавлении их антикоагулянтных и стимуляции прокоагулянтнтых свойств.

Помимо опухолевых факторов, приводящих к повышению коагуляционного потенциала крови, опосредованное влияние на систему гемостаза оказывают:

— химиолучевая терапия;

— эндотоксикоз, водно-электролитные нарушения, диспротеинемия;

— состояние острого и хронического стресса у пациентов со злокачественными новообразованиями;

— травматичные, расширенные, длительные оперативные вмешательства, особенно с массивной кровопотерей, сопровождающиеся повышением концентрации адгезивных молекул (ELAM-1, s-ICAM-1, VCAM-1);

— сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной систем, сахарный диабет, атеросклероз, варикозная болезнь и др.

Следует отметить, что степень запущенности опухолевого процесса прямо коррелирует с вероятностью развития тромбозов и эмболий.

Таким образом, принимая во внимание вышеизложенное, можно сделать вывод, что большинство онкопациентов относятся к категории лиц высокого и очень высокого риска тромбоэмболических осложнений.

Учитывая высокую тромбоопасность, бессимптомное течение тромбозов глубоких вен нижних конечностей (70 %), а также низкую эффективность терапии уже развившейся ТЭЛА, целесообразность проведения профилактических мер у онкобольных не вызывает сомнений.

Для специфической медикаментозной профилактики вышеуказанных осложнений традиционно используются следующие средства:

— антикоагулянты (прямые и непрямые);

— дезагреганты;

— реологически активные коллоиды.

Принимая во внимание особенности тромбообразования, обусловленные злокачественным процессом, а также данные литературы и собственный печальный опыт, свидетельствующие о недостаточной эффективности периоперационной монопрофилактики прямыми антикоагулянтами, считаем обоснованным проведение более агрессивной многокомпонентной профилактики, направленной на ключевые звенья патогенеза этого потенциально фатального осложнения.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ), превосходства которых над нефракционированным гепарином были доказаны многими исследованиями, заслуженно считаются неотъемлемой составляющей профилактики тромбоэмболий у оперированных пациентов с онкопатологией. Преимущественно блокируя фактор Ха, НМГ прерывают коагуляционный каскад как по внешнему, так и по внутреннему пути свертывания, при этом не повышая частоту интра- и послеоперационных кровотечений.

Антикоагулянты непрямого действия являются препаратами выбора для длительной профилактики тромботических осложнений. В настоящее время золотым стандартом из препаратов этой группы признан варфарин из-за его меньшей токсичности, быстрого действия и короткого (около 2 сут.) последействия.

Антиагреганты — препараты, снижающие функциональную активность тромбоцитов, использующиеся для профилактики и купирования тромбозов в артериальном и микроциркуляторном русле. Можно выделить три основные группы антиагрегантов, применяемые в клинической практике: ацетилсалициловую кислоту, тиенопиридины и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов. При выборе схемы тромбопрофилактики следует помнить, что антиагреганты эффективны при профилактике артериальных тромбозов, но их не стоит применять для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий. Хотя патогенез формирования тромбов в различных участках системы кровообращения одинаков, существует значительная разница в механизмах образования артериального и венозного тромбов. Одним из основных факторов образования артериального тромба является активация тромбоцитов. Как правило, тромб возникает в пораженной сосудистой стенке (наличие атероматозной или изъязвленной бляшки). При венозном тромбозе основные факторы риска — повышенная системная гиперкоагуляция и стаз.

Из синтетических коллоидов, оказывающих влияние на систему гемостаза, заслуживают внимания декстраны и препараты гидроксиэтилкрахмала.

Декстран — водорастворимый высокомолекулярный полисахарид. Плазмозамещающие средства на основе декстрана делятся на две основные группы: низкомолекулярные и среднемолекулярные декстраны. Декстраны занимают первое место среди синтетических коллоидов по отрицательному воздействию на систему гемостаза. Введение декстранов приводит к снижению II, V, VIII факторов свертывания. Передозировка растворов на основе декстрана может привести к различным патологическим изменениям со стороны легких, дегидратации тканей, почечной недостаточности, патологическим интра- и послеоперационным кровотечениям (рис. 1).

Аллергические реакции при использовании средне- и крупномолекулярных декстранов развиваются достаточно часто. Они возникают вследствие того, что в организме практически всех людей есть антитела к бактериальным полисахаридам. Эти антитела взаимодействуют с введенными декстранами и активируют систему комплемента, которая, в свою очередь, приводит к выбросу вазоактивных медиаторов. Назначение декстранов способствует развитию геморрагий, особенно там, где свертывающий потенциал недостаточно восстановлен. Отмечено, что если в состав инфузионной терапии входил реополиглюкин, то в отдаленном периоде отмечалась тенденция к снижению уровня активности антитромбина-III, что в дальнейшем может способствовать развитию тромбопатий.

Растворы декстрана в существенной мере уменьшают экспрессию специфических поверхностных антигенов моноцитов крови, что нарушает физиологические реакции иммунитета. Кроме того, крупные обломки декстрана способны блокировать почечные канальцы, вызывая их ожог (декстрановая или полиглюкиновая почка).

В последнее десятилетие во многих странах мира лидирующее положение занял класс коллоидных плазмозамещающих средств на основе гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) . Было установлено, что изменения в свертывающей системе, возникающие при внутривенном введении растворов ГЭК, имеют строгую зависимость от молекулярной массы субстанции, а также от характера и степени молекулярного замещения. Более высокая молекулярная масса и высокая степень замещения однозначно связаны с выраженными изменениями гемостаза. Данные обстоятельства следует учитывать при выборе конкретного препарата на основе ГЭК для проведения целенаправленной инфузионной терапии.

Рефортан (ГЭК 200/0,5; 6%) является оптимальным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений. Антитромботическое действие Рефортана обусловлено наличием следующих уникальных свойств:

1. Модуляция действия циркулирующих адгезивных молекул. При системных воспалительных процессах и длительных травматичных оперативных вмешательствах происходит дополнительная экспрессия эндотелиальных адгезивных молекул, способных вызывать вторичные повреждения тканей. Адгезивные молекулы могут связываться с нейтрофилами, эндотелиоцитами или свободно циркулировать в крови. Они служат достоверными маркерами воспаления, а также влияют на активацию и повреждение эндотелиальных клеток. Растворы Рефортана снижают экспрессию эндотелиоцитами адгезивных молекул у больных с травматическими поражениями, а также вызывают «силиконизацию» («кэпирование») уже экспрессированных молекул и цитокиновых рецепторов.

2. Защита эндотелия. Специфическое действие Рефортана ® снижает адгезивность тромбоцитов, активность фактора Виллебранда, принимающего участие в агрегации тромбоцитов, нарушает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, оказывает ингибирующее действие на фактор УII, снижает его активность, блокирует молекулу фибриногена, приводит к морфологическим изменения и каркаса фибрина, увеличивает чувствительность фибринового сгустка к лизису плазмином.

3. Образование мономолекулярной оболочки из ГЭК на поверхности форменных элементов крови и эндотелия за счет обволакивающего действия приводит к снижению адгезии, агрегации тромбоцитов и эритроцитов, тем самым улучшая реологические свойства крови, увеличивая скорость кровотока и уменьшая явления стаза в венах нижних конечностей.

Наряду с этим ГЭК средней и высокой молекулярной массы высокоэффективны при профилактике и остановке капиллярного кровотечения. Эффект связан с внутрисосудистым распределением растворов ГЭК (как высокомолекулярной субстанции) и повышением КОД.

Основным показанием к применению Рефортана у онкологических больных является необходимость восполнения объема циркулирующей крови, улучшения реологических свойств крови и проведения дезинтоксикационной инфузионной терапии с элементами форсированного диуреза (Л.Д. Роман, 2005). Установлено, что Рефортан и Стабизол не вызывают достоверных изменений уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита. Отсутствие признаков гемодилюции в сочетании с довольно выраженным гемодинамическим эффектом объясняется способностью препаратов на основе ГЭК освобождать депонированные эритроциты вследствие улучшения реологических свойств крови и нормализации тканевого кровотока. При этом Рефортан и Стабизол практически не оказывают влияния на число тромбоцитов и уровень фибриногена. Способность препарата Рефортан улучшать реологические свойства крови и опосредованно — кровоток в микроциркуляторном русле имеет важное значение для прерывания порочного круга тканевой гипоксии (Л.Д. Роман, 2005). Применение метода предоперационной и интраоперационной гемодилюции позволяет уменьшить действие неблагоприятных факторов и снизить частоту развития ТЭО (О.С. Котенко, 2001).

У онкопациентов с высокой и очень высокой степенью риска ТЭО достаточно успешно применяется схема лечения, основанная на использовании в качестве плазмопротектора препаратов ГЭК (Рефортан 6% и 10%, Стабизол 6%), антиагрегантов и антикоагулянтов. В ходе проведенных исследований показано, что предложенная схема терапии Рефортаном в сочетании с антиагрегантами позволила в более короткие сроки компенсировать гиповолемические расстройства, о чем свидетельствуют нормализация показателей ЦВД (45,6 ± 12,6 мм вод.ст.), снижение концентрации фибриногена с 6,72 ± 0,6 до 5,8 ± 0,8 г/л, нормализация показателей коагулограммы. В группе больных, которым в комплекс терапии были включены препараты гидроксиэтилкрахмала (Рефортан, Стабизол), геморрагических и тромбоэмболических осложнений не наблюдалось (В.А. Маланов, 2005).

Включение в комплекс предоперационной инфузионной терапии препаратов гидроксиэтилкрахмала (Рефортан, Стабизол) позволяет в более короткие сроки устранить гиповолемические и гиперкоагуляционные расстройства у больных с опухолевыми заболеваниями.

Таким образом, учитывая особенности тромбообразования у онкобольных (реализация всех составляющих триады Вирхова), недостаточную эффективность гепаринопрофилактики, предотвращающей лишь коагуляционный каскад свертывания, считаем обоснованным применение Рефортана, обладающего эндотелиопротекторными свойствами, оказывающего умеренно выраженное дезагрегантное и антикоагулянтное действие, в составе комплексной профилактики тромбоэмболических осложнений у онкохирургических пациентов. Улучшая реологические свойства крови, способствуя развитию нормоволемической гемодилюции, Рефортан увеличивает скорость объемного кровотока, активизирует микроциркуляцию, при этом не повышая периоперационной кровоточивости.

Приведенные выше данные и клинические наблюдения позволяют рекомендовать следующий вариант поликомпонентной тромбопрофилактики в онкохирургии:

— низкомолекулярный гепарин в профилактической дозе за 2–3 часа до начала операции с последующим введением на протяжении 7–10 дней;

— Рефортан в дозе 5–8 мл/кг (если гемодинамическая ситуация не требует введения иных доз) с середины оперативного вмешательства и в течение трех последующих суток послеоперационного периода в аналогичной дозировке;

— при сохраняющихся факторах риска варфарин за 3–4 суток до отмены НМГ в индивидуально подобранной дозе с учетом МНО или ПТИ продолжительностью от 3–4 недель до пожизненного применения.