Международный неврологический журнал Том 21, №6, 2025
Вернуться к номеру
Стратегія послідовної фармакопрофілактики та фармакотерапії синдрому помірних когнітивних розладів та ранніх стадій деменції
Авторы: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті сучасні проблеми фармакотерапії різних форм і стадій когнітивних розладів. Обґрунтована їх медична і медико-соціальна значущість як одного з найважливіших патологічних наслідків дії хронічного стресу. Проаналізована концепція послідовної фармакопрофілактики і фармакотерапії когнітивних розладів — від вік- та стрес-залежних когнітивних порушень до виражених клінічних проявів різних форм деменцій. Обґрунтована особлива увага клініцистів до синдрому помірних когнітивних розладів (ПКР) як важливої фармакотерапевтичної мішені з точки зору гальмування подальшого розвитку деменцій. Особливу увагу приділено використанню засобів ноотропного і нейропротекторного типу дії при ранніх стадіях когнітивного дефіциту і холінергічній фармакотерапії, зокрема препаратам — селективним інгібіторам ацетилхолінестерази як ефективному шляху патогенетичного впливу на ослаблення когнітивних процесів при синдромі ПКР і початкових стадіях деменції. Окремо виділена необхідність застосування засобів глутаматергічного типу дії при більш тяжких формах когнітивного дефіциту, а також при приєднанні психоемоційних та поведінкових розладів у рамках деменцій. Детально розглянуті існуючі лікарські засоби зазначеного типу дії, особливості їх механізмів дії та клінічних ефектів. Особливе місце як інструменту фармакопрофілактичної стратегії при донозологічних вік- та стрес-залежних когнітивних порушеннях відведено комбінованому засобу з ноотропним та нейропротекторним механізмом дії — Брейнаксону Віта. При синдромі ПКР та початкових стадіях нейродегенеративних і судинних форм деменції особливу увагу приділено селективному інгібітору ацетилхолінестерази — донепезилу (Донекс), аналізу його механізмів дії і доказовій базі його клінічної ефективності. Як інструмент ефективної глутаматергічної фармакотерапії розглянуто препарат мемантин (Мемокс), його можливості і клінічні переваги.
The article addresses current problems of pharmacotherapy for various forms and stages of cognitive impairment. Their medical and medical-social significance is substantiated as one of the most important pathological consequences of chro-nic stress. The concept of sequential pharmacoprophylaxis and pharmacotherapy of cognitive impairment is analyzed — from age- and stress-related cognitive disorders to pronounced clinical manifestations of various forms of dementia. Special attention of clinicians to mild cognitive impairment (MCI) syndrome as an important pharmacotherapeutic target is substantiated in terms of slowing the further progression of dementia. The article highlights the use of nootropic and neuroprotective drugs in the early stages of cognitive deficit and cholinergic pharmacotherapy, in particular selective acetylcholinesterase inhibitors as an effective pathogenetic approach to mitigating cognitive decline in MCI syndrome and the early stages of dementia. The need to use glutamatergic drugs in more severe forms of cognitive deficits, as well as in cases involving psychoemotional and behavioral disorders in dementia is separately highlighted. Existing drugs of this type of action are considered in detail, along with features of their mechanisms of action and clinical effects. A special place is given to the combined nootropic and neuroprotective agent Brainaxon Vita as a tool of pharmacoprophylactic strategy in pre-nosological age- and stress-related cognitive impairments. In MCI syndrome and the early stages of neurodegenerative and vascular forms of dementia, special attention is paid to the selective acetylcholinesterase inhibitor donepezil (Donex), the analysis of its mechanisms of action and the evidence base for its clinical effectiveness. As a tool for effective glutamatergic pharmacotherapy, memantine (Memox) is considered, along with its potential and clinical advantages.
Ключевые слова
когнітивні розлади; деменції, ноотропи; нейропротектори; холінергічна та глутаматергічна фармакотерапія, донепезил; мемантин
cognitive impairment; dementia; nootropics; neuroprotectors; cholinergic and glutamatergic pharmacotherapy; donepezil; memantine
Серед численних невирішених проблем сучасної медицини одна привертає особливу увагу — як через свою виняткову важливість та актуальність, особливо сьогодні, безпосередній зв’язок з діяльністю лікарів практично всіх спеціальностей (неврологів, психіатрів, терапевтів, кардіологів, ендокринологів, сімейних лікарів), так і внаслідок значних складнощів у класифікації, діагностиці та особливо проведенні обґрунтованої фармакотерапії. Ідеться про когнітивні порушення стрес- та вік-залежної природи, що є одними з найхарактерніших ознак як вікових змін у мозку, так і порушень функції ЦНС внаслідок дії хронічного стресу, ішемії та/або нейродегенеративних процесів. Незважаючи на різну етіологічну природу зазначених порушень, усі їх поєднує певна подібність клінічних проявів та загальні принципи фармакопрофілактики і фармакотерапії.
Вплив на організм, і в першу чергу на головний мозок, фактора гострого та хронічного стресу є однією з провідних проблем медицини в цілому, а у вітчизняній медичній практиці в сучасних умовах повномасштабної війни набуває особливого значення як власне у медичному, так і в медико-соціальному плані. Особливе місце відводиться впливу хронічного стресу в патогенезі так званих хвороб цивілізації — психосоматичної та цереброваскулярної патології, а також неврозів [5, 16, 46]. Поєднує згадані форми патології первинність ураження ЦНС на всіх рівнях структурно-функціональної організації мозку — від молекулярного до системного, з подальшим розвитком дизрегуляції внутрішніх органів, центрального та периферичного кровообігу. Тому хвороби цивілізації також належать до категорії дизрегуляційної патології.
Тут необхідно відмітити, що зараз в Україні стрімко зросла роль хронічного стресу як основного фактора розвитку всіх форм хвороб цивілізації [5, 16]. Важливо розуміти, що вплив хронічного стресу на головний мозок зачіпає як нейромедіаторний баланс у цілому (тобто механізми центральної регуляції), так і нейрометаболічні процеси на рівні окремих нейронів, а також включає зміни трофічних і пластичних процесів у ЦНС і, зрозуміло, власне порушення мозкового кровообігу.
Особливе місце серед порушень функцій ЦНС стрес- та вік-залежної природи займає синдром когнітивного дефіциту (послаблення пам’яті, особливо оперативної, уваги, орієнтації, здатності до навчання у поєднанні з психастенічними проявами). Саме когнітивний дефіцит є найбільш типовим клінічним синдромом з боку ЦНС не тільки при всіх формах хвороб цивілізації, а й при значній кількості нозологічних форм у неврології в цілому. Саме когнітивні розлади є одними з найбільш ранніх проявів стресового впливу на ЦНС і водночас такими, що суттєво впливають на якість життя та соціальне функціонування пацієнтів. І тому можливість комплексної корекції як власне стрес- та вік-залежної ішемії головного мозку, так і викликаних нею когнітивних порушень у результаті нейрометаболічних і нейромедіаторних розладів є в сучасних умовах провідним завданням у практиці як невролога, так і сімейного лікаря.
Тут необхідно відразу зазначити, що патогенез усіх форм когнітивних порушень не є одномоментним процесом. Певний час всі зміни в судинному руслі, метаболізмі нейронів та нейромедіаторному балансі ще не проявляють себе на нозологічному рівні, розвиваються поступово і лише на конкретному етапі свого розвитку маніфестують у вигляді тієї чи іншої форми хвороб цивілізації, перш за все цереброваскулярної патології (транзиторні ішемічні атаки, гострий інсульт, хронічна ішемія головного мозку). При цьому формується так зване порочне коло, тобто дія хронічного стресу погіршує вже наявні ті або інші доклінічні когнітивні та/або судинні розлади, які, у свою чергу, стають додатковим потужним стресогенним фактором. Саме на етапі, коли накопичення порушень у діяльності органів і систем на молекулярному й біохімічному рівнях внаслідок впливу процесу старіння, стресу чи конкретного патологічного фактора ще не проявилося у вигляді того чи іншого захворювання, але для цього вже створені всі передумови, тобто на етапі передхвороби, спрямований фармакологічний вплив може бути особливо ефективним. Згідно з одним із визначень, «фармакопрофілактика — це цілеспрямований довготривалий прийом лікарського засобу з метою захисту від постійно діючого патологічного впливу (фізичної, хімічної, біологічної чи соціальної природи) або попередження вікових змін організму, здатних призвести до розвитку конкретних захворювань» [3]. Саме таке поняття фармакопрофілактики відкриває перспективи максимально широкого використання цієї стратегії у практичній медицині і тому заслуговує на особливу увагу.
Відповідно до характеру та вираженості когнітивних розладів виділяють:
— фізіологічні інволютивні зміни когнітивних здібностей — так звані вікові когнітивні порушення;
— помірні когнітивні розлади (синдром ПКР);
— деменція (судинної, нейродегенеративної або змішаної природи) [2, 12, 26].
У XXI сторіччі ВООЗ розцінює деменції як одну з головних причин інвалідизації та залежності у старих людей. Зокрема, у США близько 50 % осіб, що перебувають у геріатричних закладах, страждають на хворобу Альцгеймера (ХА) та споріднені захворювання, які призводять до того чи іншого ступеня слабоумства [21]. У віці понад 60 років ХА зустрічається майже у 5 % осіб, а у віці понад 85 років — більше ніж у 20 % [29].
Не менш актуальною сьогодні є і проблема судинної деменції (СД), що становить близько 20 % усіх випадків деменції у світі [12] і є другою за частотою причиною розвитку слабоумства після ХА. Тривалість життя при СД суттєво нижча, ніж навіть при ХА, — 2/3 хворих на СД помирає протягом 3 років після встановлення діагнозу [57].
Тут необхідно підкреслити, що в Україні саме СД є найбільш поширеною формою деменції — на її частку припадає 42 % [12], що пов’язано з високою частотою цереброваскулярної патології та меншою тривалістю життя порівняно з розвинутими країнами, тобто значна частина населення України просто не доживає до віку маніфестації ХА. При цьому темпи зростання захворюваності на СД також вельми вражають — у середньому на 40 % за 5 років [12], хоча треба зазначити, що в досить значній кількості випадків при СД виявляється тією чи іншою мірою і нейродегенеративний компонент, тому в клінічній практиці нерідко зустрічаються не ізольовані судинні, а змішані форми деменцій [55].
Саме тому судинні когнітивні порушення на фоні церебрального атеросклерозу та/або артеріальної гіпертензії привертають до себе особливу увагу з точки зору профілактики їх прогресування до рівня СД, що є сьогодні одним з провідних медико-соціальних завдань.
Одним з найбільш характерних вік-залежних феноменів є ослаблення когнітивних функцій — як правило, помірно виражене і яке не має характеру динамічного, прогресуючого процесу. В основі такого явища лежить зниження активності холінергічних реакцій у мозку у всіх ланках синаптичної регуляції — біосинтезу ацетилхоліну, вивільнення його у синаптичну щілину і зв’язування із специфічними М- та Н-холінорецепторами [10, 23, 30], а також комплекс нейрональних та нейрометаболічних змін, що включає порушення функції нейрональних мембран, процесів енергозабезпечення клітин і тканинного дихання, білоксинтетичних та нейротрофічних процесів [4, 23].
Крім того, при когнітивних порушеннях судинної природи провідну роль в їх патогенезі починають відігравати порушення мікроциркуляції у мозку, реологічних властивостей крові та ендотеліальна дисфункція [12]. Водночас у певної категорії людей похилого і старечого віку розвиваються більш виражені когнітивні розлади, які мають характер прогредієнтної множинної когнітивної недостатності і відображають гетерогенність когнітивних змін із віком та ступінь впливу хронічного стресу. Такий ступінь когнітивних розладів отримав назву синдрому помірних когнітивних розладів.
Сучасна дослідницька концепція синдрому ПКР народилася із необхідності ідентифікувати категорію пацієнтів з таким погіршенням когнітивних функцій, яке являє собою проміжну стадію між віковою когнітивною дисфункцією і деменцією й має підвищений ризик розвитку деменції протягом 3–5-річного періоду [26, 49, 53].
Згідно з критеріями МКХ-10 діагноз синдрому ПКР може бути встановлений за умови наявності зниження пам’яті, уваги або здатності до навчання; скарг пацієнта на підвищену втомлюваність при виконанні розумової роботи; порушень пам’яті та інших вищих мозкових функцій, що не досягають рівня деменції і не пов’язані із делірієм або психоорганічною патологією [2].
На перший план у клінічній картині синдрому ПКР виходять мнестичні порушення, зниження рівня уваги, вповільнення темпів психічних процесів. Когнітивні порушення при цьому нерідко поєднуються з іншими психопатологічними змінами (емоційними, поведінковими) і неврологічними симптомами [11, 49].
Проведені до цього часу дослідження вказують, що когнітивні порушення, які виходять за межі вікової норми, але не досягають рівня деменції, відмічаються у 11–17 % людей похилого віку, а у віці понад 70 років — вже у 30–35 % [1]. При цьому ризик розвитку синдрому ПКР у віці понад 65 років протягом одного року становить 5 %, а за 4 роки спостереження — 19 %. На відміну від вікової когнітивної дисфункції синдром ПКР — прогресуючий стан, що, як правило, трансформується в деменцію. Таким чином, своєчасна діагностика синдрому ПКР, так само як і розробка методів профілактики і терапії цього стану, уявляється вельми важливою, оскільки дозволяє як поліпшити соціальну та побутову адаптацію ще недементних, соціально активних людей, так і відтермінувати настання власне деменції.
Отже, проблема фармакопрофілактики і фармакотерапії когнітивного дефіциту різного ступеня вираженості фактично являє собою забезпечення, за можливості, максимального гальмування їх переходу у наступну фазу:
— при вікових когнітивних порушеннях — у синдром ПКР;
— при синдромі ПКР — у ранні стадії деменції.
При цьому головними патогенетичними факторами розвитку всіх ступенів когнітивного дефіциту, хоча і різною мірою, є:
1) нейрометаболічні порушення (зниження енергетичного потенціалу нейронів, порушення утилізації глюкози, активація вільнорадикальних процесів тощо, переважно внаслідок дії фактора ішемії);
2) нейромедіаторні порушення (перш за все послаблення холінергічних процесів — провідної ланки забезпечення когнітивного функціонування, а також активація глутамат-залежних реакцій);
3) нейропластичні і нейротрофічні порушення.
І якщо на ранніх стадіях когнітивних розладів вік- і стрес-залежної природи (особливо за наявності цереброваскулярної недостатності) провідну роль у їх патогенезі відіграють нейрометаболічні фактори і дещо меншою мірою — нейромедіаторні, то при синдромі ПКР і деменції на перший план виходять саме прояви холінергічного дефіциту на всіх рівнях (біосинтез та катаболізм ацетилхоліну, зворотне захоплення, зв’язування із специфічними рецепторами). Тому стратегія профілактики і лікування зазначених розладів на різних стадіях розвитку когнітивного дефіциту має забезпечуватися принципово різними лікарськими засобами, а саме:
1) при стрес- та вік-залежній когнітивній дисфункції — ноотропами і нейропротекторами;
2) при синдромі ПКР і ранніх стадіях деменції — активаторами холінергічних процесів (перш за все інгібіторами ацетилхолінестерази, ІАХЕ), а також за певних обставин — застосуванням специфічних глутаматергічних засобів.
Саме тому обґрунтування застосування зазначеної стратегії і вибір конкретного лікарського засобу є основою клінічного успіху у профілактиці і лікуванні всіх форм когнітивних розладів.
При виборі інструменту впливу на стрес- та вік-залежні прояви когнітивної дисфункції цілком природна увага фармакологів та клініцистів до групи ноотропних засобів.
На відміну від інших засобів, що спочатку створювалися та застосовуються з метою лікування конкретної форми патології, ідеологія створення та застосування ноотропів спрямована перш за все на регуляцію природних метаболічних процесів у ЦНС, їх нормалізацію в умовах впливу того чи іншого патогенного фактора, зокрема стресу, а також при старінні, коли вікові зміни діяльності мозку створюють основу для подальшого розвитку певного захворювання (судинні ураження, хвороба Паркінсона, старечі деменції, депресії тощо). Тобто ноотропи є єдиною групою нейротропних засобів, що з успіхом застосовується з метою як фармакотерапії, так і фармакопрофілактики. Завдяки своїй комплексній, багатогранній дії ноотропи мають надзвичайно широкий спектр клінічного використання, що включає більшість форм захворювань ЦНС — від ранніх їх проявів на етапі передхвороби до стадії вираженої патології.
Тому саме ноотропні засоби, з огляду на їх ефективність і високий рівень безпеки порівняно з іншими ней–ротропними препаратами, можуть розглядатися сьогодні як оптимальні інструменти фармакопрофілактики подальшого прогресування когнітивної дисфункції в осіб похилого віку та з метою захисту головного мозку від ушкоджувальної дії хронічного стресу. Разом з тим, зважаючи на часту наявність у таких осіб вже існуючої патології ЦНС судинного чи невротичного генезу, такі засоби мають справляти в певних клінічних випадках і безпосередній терапевтичний ефект. Оптимальним у такій ситуації уявляється вибір комбінованого засобу, що не тільки поєднує в своєму складі кілька біологічно активних компонентів з мультимодальною взаємодоповнюючою дією на провідні механізми розвитку когнітивної дисфункції, а й загалом виявляє комплексний нейропротекторний ефект. Саме такі властивості має комбінований засіб під назвою Брейнаксон Віта. До складу входять компоненти, що оптимально доповнюють один одного з точки зору як ноотропного, так і ней–ропротекторного ефектів, але в достатньо новій комбінації для вітчизняної медичної практики.
1 таблетка Брейнаксону Віта містить: цитиколіну — 250 мг; вітаміну В12 — 2,5 мкг; вітаміну В6 — 1,4 мг; вітаміну В1 — 1,1 мг.
Цитиколін вирізняється серед інших інструментів впливу на когнітивну сферу: а) своєю фізіологічністю дії; б) впливом як на нейрометаболічні (клітинні), так і на нейромедіаторні (системні) механізми розвитку когнітивної дисфункції; в) потужною світовою доказовою базою ефективності як активатора і регулятора когнітивної сфери; г) високим рівнем безпеки [34, 56].
Як же працює цитиколін у головному мозку і чому його повною мірою можна вважати оптимальним ней–ропротектором?
Як відомо, нейрональна мембрана відзначається досить складною морфофункціональною структурою, у якій провідну роль відіграють фосфоліпіди та холестерин, а також їх співвідношення. З віком, а також в умовах хронічної ішемії та гіпоксії рівень фосфоліпідів у нейрональній мембрані зменшується, а рівень холестерину — збільшується, за рахунок чого мембрана стає менш гнучкою, твердішою, підвищується її мікров’язкість. Унаслідок цього порушується транспорт іонів (Na+, K+, Ca2+) крізь мембрану, змінюється іонний градієнт між нейроном і зовнішнім середовищем, а в подальшому відбувається процес апоптозу та загибелі клітини [27, 33].
Цитиколін має унікальну здатність «перевтілюватися» в головному мозку при його надходженні до організму. При потраплянні у ЦНС він розкладається на цитидин і холін — фізіологічні сполуки, з яких ресинтезується цитиколін-5-дифосфохолін — один з найважливіших компонентів біологічних реакцій в організмі, зокрема: 1) синтезу фосфоліпідів нейрональних мембран; 2) синтезу ацетилхоліну; 3) окиснення бетаїну — провідного донатора метильних груп в енергетичних реакціях у ЦНС [56]. На особливу увагу заслуговує і той факт, що цитиколін — єдиний з нейропротекторів, що ефективно стабілізує вміст кардіоліпіну — основного компонента внутрішніх мітохондріальних мембран, на який не впливають будь-які інші нейропротектори [54]. Завдяки цьому ефекту досягається нормалізація енергетичного потенціалу нейронів, оскільки мітохондрії є надзвичайно чутливими навіть до мінімального дефіциту кисню в умовах порушення мікроциркуляції.
Таким чином, цитиколін впливає на один з провідних механізмів когнітивних розладів — порушення структури і функції нейрональних мембран. Але не менш важливою є і його дія відносно двох вже згаданих вище нейромедіаторних систем, що відіграють найважливішу роль у когнітивному функціонуванні, — холінергічної і глутаматергічної.
З огляду на розглянуті механізми дії ацетилхоліну як провідного нейротрансмітера, задіяного в реалізації усіх компонентів когнітивних процесів у ЦНС, а також на наявність молекули холіну у складі цитиколіну та дефіцит цього попередника ацетилхоліну при ішемії мозку, логічно виглядає сприятливий вплив цитиколіну на когнітивну сферу саме за рахунок активації холінергічної системи шляхом збільшення синтезу ацетилхоліну. Доречно зауважити, що через збільшення синтезу ацетилхоліну цитиколін має спрямований нейропластичний ефект, тобто здатність активувати утворення нових міжнейронних контактів за рахунок зростання дендритів пірамідальних нейронів кори в зоні ішемії [40] — унікальний нейропротекторний механізм, що має найважливіше значення у відновленні когнітивних параметрів при синдромі ПКР судинного генезу.
Зворотну дію проявляє цитиколін щодо глутаматергічної системи. Він шляхом активації зворотного захоплення глутамату в синапсі блокує гіперактивацію глутаматергічних реакцій в умовах ішемії, що лежать в основі розвитку описаного вище феномену ексайтотоксичності, і зокрема процесів вільнорадикального окиснення, нейрозапалення і деструкції нейрональних мембран [27]. Таким чином, цитиколін забезпечує оптимальний баланс активності провідних нейромедіаторів когнітивної сфери, і тому його можна назвати своєрідним «гармонізатором» нейромедіаторних процесів у ЦНС у цілому.
Нарешті, і сам цитиколін виявляє можливості впливу на процеси мікроциркуляції завдяки стимуляції біосинтезу ендотеліальних клітин-попередників та активації ангіогенезу [56], що також властиве тільки цитиколіну, але не іншим нейропротекторам.
Отже, цитиколін з фармакологічної точки зору оптимально відповідає вищенаведеним характеристикам оптимального засобу фармакопрофілактики при вік- та стрес-залежних розладах когнітивної сфери завдяки дії на всі провідні ланки розвитку когнітивної дисфункції.
У клінічній практиці, поряд з численними дослідженнями ефективності цитиколіну при різноманітних формах судинної та нейродегенеративної патології, що супроводжуються когнітивними порушеннями, на особливу увагу заслуговує велике багатоцентрове дослідження IDEALE [28], спрямоване на виявлення можливостей саме фармакопрофілактичного застосування цитиколіну при ранніх формах когнітивного дефіциту. Найбільш важливим висновком з цього дослідження, виходячи з позитивної динаміки показників шкали MMSE в групі цитиколіну і погіршення цих показників у контрольній групі, стало визнання наявності у цитиколіну довгострокового профілактичного ефекту щодо прогресування когнітивних порушень і ризику розвитку вже клінічно виражених нозологічних форм когнітивних розладів, тобто можливості цитиколіну в цьому плані принципово виділяють його серед більшості інших нейропротекторів.
Що стосується комплексу вітамінів В1, В6 і В12 у складі Брейнаксону Віта, то ці компоненти вигідно доповнюють клініко-фармакологічні ефекти цитиколіну завдяки їх дії як сполук, що нормалізують процеси аксональної провідності, активують енергозберігаючі процеси в нейронах, є потужними інгібіторами розвитку реакцій нейрозапалення тощо, тобто мають комплексний вплив на різноманітні ланки патогенезу когнітивних розладів [8, 59].
Таким чином, Брейнаксон Віта можна розглядати як інструмент вибору у рекомендаціях із застосування фармакологічної корекції вік- і стрес-залежних порушень когнітивних функцій, яка в сучасних умовах повномасштабної війни і значного росту нервово-психічної патології стає особливо актуальною саме з позицій забезпечення профілактичного впливу на початкових стадіях розладів функцій ЦНС.
Не меншу роль фармакопрофілактика відіграє і в пошуку оптимального засобу корекції вже клінічно виражених когнітивних розладів у рамках синдрому ПКР з точки зору його трансформації у деменцію. Але тут на перший план вже виходить наявність у лікарського засобу потужного специфічного впливу саме на провідний нейромедіаторний механізм, який лежить в основі прогресування когнітивного дефіциту і подальшої нейрональної дегенерації, що є основою формування клінічної картини деменцій. Ідеться про холінергічну дисфункцію і деградацію холінергічних нейронів. Саме на цей механізм і має бути націлена стратегія профілактики та лікування при синдромі ПКР.
Як відомо, провідним нейрохімічним механізмом розвитку клінічно вираженого когнітивного дефіциту є менший (при синдромі ПКР) або більший (при всіх формах деменцій) ступінь дегенерації холінергічних ней–ронів і, відповідно, зниження рівня ацетилхоліну в корі і підкіркових структурах [38]. Вираженість холінергічних порушень корелює зі ступенем когнітивного розладу та загибеллю нейронів. Також відомо, що ослаблення холінергічних процесів у мозку є одним із найбільш характерних феноменів старіння, що створює той фундамент, на якому розвиваються як власне вікове зниження когнітивних функцій, так і дементні порушення [4, 21]. Тому застосування холінергічних препаратів центрального типу дії дозволяє не тільки безпосередньо поліпшувати когнітивне функціонування, але й забезпечувати патогенетичну, хворобомодифікуючу дію і тим самим реально уповільнювати прогресування патологічного процесу та темпи дезадаптації пацієнтів [10].
З фармакологічної точки зору стимуляція холінергічної нейромедіації може здійснюватися різними шляхами: активація біосинтезу та викиду ацетилхоліну (холін, лецитин), гальмування його розпаду в синаптичній щілині (інгібітори холінестерази), активація рецепторного зв’язування. Однак тут існує своя диференціація. Вплив на пресинаптичну ланку шляхом стимуляції біосинтезу ацетилхоліну (холін, лецитин, ацетилкарнітин) у більшості випадків виявився неефективним в умовах підвищеної деградації ацетилхоліну безпосередньо в синаптичній щілині при старінні і деменціях, а також у зв’язку з проблемами, пов’язаними з коротким терміном дії цих засобів [21]. Значно більші надії пов’язуються з розробкою селективних постсинаптичних агоністів М1- і Н-холінорецепторів, проте до широкого впровадження їх у клінічну практику ще досить далеко. Тому найбільш відомим та популярним інструментом фармакотерапії ХА сьогодні є інгібітори ацетилхолінестерази.
Активність ацетилхолінестерази (АХЕ) підвищується при старінні та всіх формах деменцій у корі та підкіркових ядрах [29]. Доведено, що підвищення активності АХЕ веде не просто до послаблення холінергічних процесів у мозку, а й чинить безпосередню нейротоксичну дію, прискорюючи утворення амілоїдних нейрофібрил [41], тобто АХЕ діє як безпосередній стимулятор формування морфологічного субстрату деменції. Врешті-решт, інгібування активності АХЕ забезпечує комплексний позитивний вплив і на інші нейрохімічні механізми формування когнітивного дефіциту, сприяючи послабленню підвищеної активності глутаматергічних процесів у ЦНС (ще одного найважливішого фактора патогенезу деменцій) і запальних реакцій, поліпшенню перфузії мозку тощо [35, 44]. Тому застосування препаратів — ІАХЕ сьогодні може розглядатися як золотий стандарт у лікуванні когнітивних розладів різної етіології і різного ступеня вираженості. При цьому особливий інтерес становить оцінка клінічних можливостей та перспектив препаратів — селективних інгібіторів АХЕ, з появою яких пов’язаний новий етап у фармакотерапії всього комплексу симптомів у пацієнтів з різними формами когнітивної дисфункції.
Препарати — селективні інгібітори АХЕ сьогодні включені до всіх світових рекомендацій щодо лікування деменцій. Обґрунтуванню їх застосування на різних етапах когнітивних порушень присвячено значну кількість публікацій [13, 15, 43, 45, 60]. Серед цих засобів найбільшу доказову базу в плані ефективності та безпеки фармакопрофілактики та фармакотерапії на ранніх стадіях ХА і СД, патогенетично тісно пов’язаних із синдромом ПКР, має донепезил — піперидинове похідне, що селективно і оборотно інгібує АХЕ і має високу й вибіркову тропність до тканин головного мозку.
Донепезил став першим селективним ІАХЕ, який застосовується з метою фармакотерапії когнітивного дефіциту при деменціях з кінця 1990-х років. Але багато деталей патогенезу нейродегенеративного процесу ще не були до того часу вивчені, що знайшло своє відображення в оцінці його клінічних можливостей та динаміці цієї оцінки протягом наступного десятиліття. Сьогодні донепезил є засобом, що найбільш часто призначається при всіх формах деменції, а також схвалений FDA для призначення за цими показаннями [14, 58, 60].
З точки зору впливу на АХЕ донепезил має дві особливості.
1. Це єдиний «чистий» селективний ІАХЕ у цій групі препаратів, тобто його ефекти не стосуються інших ланок холінергічної медіації (пре- та постсинаптичних) і обмежуються виключно блокадою АХЕ [36, 63], що може сприяти підвищенню безпеки лікування та звуження спектра побічних ефектів. Таким чином, донепезил, на відміну від інших ІАХЕ, є максимально «чистим» активатором когнітивних процесів з обмеженим впливом на супутню симптоматику деменцій. Але це стає найважливішою перевагою донепезилу саме при його застосуванні при синдромі ПКР, коли якраз і важливий вплив передусім на симптоми когнітивного дефіциту.
2. Донепезил, знову ж таки на відміну від інших ІАХЕ, є швидким оборотним інгібітором АХЕ, з чим пов’язуються його більш сприятливі характеристики безпеки порівняно з іншими препаратами цієї групи [15, 31, 44].
Крім того, донепезил сьогодні розглядається і у більш широкому сенсі — як багатогранний потужний нейропротектор, що протидіє утворенню бета-амілоїду, ішемії та глутаматній ексайтотоксичності [44], і це значно розширює рамки його сприйняття виключно як інгібітора АХЕ і дозволяє більш глибоко зрозуміти його клінічні можливості, хоча не всі механізми його нейропротекторної дії ще достатньою мірою вивчені.
При клінічному вивченні донепезилу було виявлено, що цей препарат передусім поліпшує увагу та регуляторні когнітивні процеси, пов’язані з функцією лобних часток кори. По-друге, при цьому поліпшуються всі види пам’яті (оперативна, короткострокова, довгострокова), візуально-просторові та мовленнєві функції [8, 52, 63]. Таким чином, донепезил насамперед впливає на ті функції мозку, ослаблення яких є клінічною основою синдрому ПКР та його прогресування до ранньої стадії деменції.
Перші прояви клінічного ефекту донепезилу спостерігаються вже на 4-му тижні лікування. Прогресування поліпшення в середньому спостерігається 3–4 місяці, а стабілізація функцій зберігається близько 12 місяців (в окремих пацієнтів — до декількох років). Важливо відмітити, що ефективність донепезилу щодо гальмування прогресування когнітивного дефіциту спостерігається у пацієнтів як з наявністю бета-амілоїдних структур у мозку, так і без них, тобто і на ранніх, і на більш пізніх стадіях розвитку дементного процесу [25, 58].
Важливо підкреслити, що чим раніше розпочато терапію донепезилом, тим більше шансів на довготривалість його ефектів, тим успішніша профілактика трансформації синдрому ПКР у клінічно виражену форму деменції, а також фармакотерапія її ранньої стадії [32].
Ефективність донепезилу щодо стабілізації когнітивних функцій доведена не тільки в короткочасних дослідженнях, які тривали 6 місяців, а й у більш тривалій відкритій фазі досліджень терміном до 5 років [52].
На особливу згадку заслуговує переконлива доказова база ефективності донепезилу при СД. У численних клінічних дослідженнях впливу донепезилу на різні параметри в рамках СД легкого та помірного ступеня при прийомі препарату протягом 6 місяців у дозі 5 та
10 мг/добу продемонстровано вірогідне поліпшення когнітивних (MMSE, ADAS-cog) та глобальних (CIBIC-plus) функцій, повсякденної активності та соціальних контактів [8, 10, 24, 61], причому доза 10 мг/добу у більшості досліджень виявилася ефективнішою. При цьому виявлено високий рівень безпеки та переносимості терапії донепезилом, що наближається, особливо при дозі 5 мг/добу, до показника плацебо [24].
До цінних у клінічному плані фармакокінетичних характеристик донепезилу слід віднести майже 100-відсоткову біодоступність, лінійний характер накопичення у плазмі, що дозволяє прогнозувати можливу плазмову концентрацію, а також період напіввиведення, який дорівнює 70 годинам, що, на відміну від інших ІАХЕ, дозволяє приймати препарат 1 раз на добу і, відповідно, поліпшує комплаєнс у процесі лікування, особливо тривалого.
Необхідно пам’ятати, що саме прогнозованість фармакотерапевтичних ефектів та безпека є одними з найважливіших переваг донепезилу, що дозволяє досить обґрунтовано оцінювати результати лікування та прий–мати рішення щодо доцільності його продовження.
Що стосується дозового режиму при застосуванні донепезилу, то відомо, що його ефективність, як і всіх ІАХЕ, у межах терапевтичного діапазону є дозозалежною, тому для отримання максимально можливого ефекту слід прагнути до найвищої рекомендованої дози. У зв’язку з цим при застосуванні донепезилу, як і більшості нейро- і психотропних засобів, необхідне титрування дози, тобто перехід від стартової дози 5 мг, яка приймається протягом 4–6 тижнів (терміни досягнення рівноважних концентрацій препарату в плазмі), до дози 10 мг — максимальної рекомендованої дози, яка є одночасно і підтримувальною дозою. Перевищення цієї дози, як правило, не призводить до суттєвого посилення клінічного ефекту, тоді як імовірність побічної дії значно зростає.
У цілому донепезил характеризується найпростішою схемою титрування дози з усіх ІАХЕ, і це також слід розглядати як фактор, що істотно підвищує комплаєнс у процесі лікування.
До інших клінічних переваг донепезилу слід віднести:
1) відсутність необхідності моніторингу функцій печінки через відсутність гепатотоксичності;
2) відсутність необхідності корекції дози у літніх пацієнтів через відсутність вікових змін фармакокінетичних параметрів;
3) відносно низький потенціал міжлікарської взаємодії, що суттєво підвищує безпеку лікування в умовах поліпрагмазії при супутній соматичній та/або психічній патології, яка майже завжди спостерігається у пацієнтів похилого віку, та дозволяє безпечно поєднувати терапію донепезилом із застосуванням ноотропних та вазотропних засобів.
Що стосується побічних ефектів при лікуванні донепезилом, то всі вони переважно пов’язані з проявами гіперактивації холінергічних систем ЦНС і організму в цілому, як правило, є слабко або помірно вираженими і коригуються зменшенням дози та/або зміною схеми лікування. Їх можна розділити на 2 основні групи:
1) які виникають на етапі титрування дози: в основному порушення з боку шлунково-кишкового тракту — нудота, блювання, діарея, диспепсія, а також анорексія, слабкість, запаморочення; у більшості випадків вони бувають легкими або помірними і мають минущий характер;
2) які виникають на етапі підтримувальної терапії: в основному порушення з боку ЦНС — збудження, інсомнія, тривожність; з боку серцево-судинної системи — брадикардія, порушення провідності міокарда, м’язові спазми [32].
З метою профілактики побічних ефектів рекомендується поступове титрування дози, прийом препарату під час або після їди.
Особливу обережність слід виявляти у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла або блокадою серця, свіжою виразкою шлунка, при тяжких обструктивних ураженнях легень, бронхіальній астмі, коли активація холінергічних процесів може погіршувати соматичну симптоматику.
У разі виникнення побічних ефектів (особливо при синдромі ПКР) можливе зменшення дози донепезилу за рахунок супутньої когнітивної дії ноотропних і ней–ропротекторних засобів (наприклад, Брейнаксону Віта).
Таким чином, сьогодні донепезил слід розглядати як препарат вибору у реалізації стратегії фармакопрофілактики при синдромі ПКР та фармакотерапії ранніх стадій деменції. Успішному застосуванню цього препарату у неврології сприяють такі обставини:
1) патогенетичність клініко-фармакологічної дії на основні механізми розвитку когнітивних розладів;
2) доведена клінічна ефективність щодо впливу на вираженість когнітивних порушень;
3) задовільний рівень безпеки;
4) високий ступінь досягнення комплаєнсу;
5) можливість тривалого амбулаторного застосування.
Серед препаратів донепезилу, наявних в Україні, на особливу згадку заслуговує препарат Донекс, що повністю відповідає всім європейським стандартам якості і при цьому економічно доступний. Це єдиний в Україні донепезил, який має ОДТ-форму (таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині). Випускається у двох дозових формах — по 5 та 10 мг, що дозволяє оптимально проводити титрування дози та забезпечувати різні дозові режими на різних етапах терапії.
Разом з тим при більш виражених симптомах деменції, особливо при приєднанні (що спостерігається досить часто) психоемоційних і поведінкових розладів, призначення самого лише донепезилу може бути недостатнім для корекції клінічної картини захворювання. І тут саме час згадати про інший інструмент фармакотерапії, що також затверджений FDA [60] і включений в міжнародні рекомендації з лікування деменції, —– –мемантин.
Стратегія глутаматергічної фармакотерапії набула останніми роками особливої популярності.
Глутамат сьогодні розглядається як один із провідних нейрохімічних механізмів реалізації когнітивних функцій. Його ефекти в ЦНС реалізуються, зокрема, через систему специфічних NMDA-(N-метил-D-аспартатних) рецепторів. Фізіологічна роль NMDA-рецепторів пов’язана із забезпеченням формування пам’яті (особливо довгострокової) та процесів нейропластичності (через активацію мережі міжнейронних контактів) [48, 50].
При всіх формах деменцій, що супроводжуються розвитком нейродегенеративного процесу, відзначається гіперактивність NMDA-рецепторів і як результат — розвиток феномена ексайтотоксичності — каскад дегенеративних реакцій у нейроні — метаболічна дезінтеграція, оксидативний стрес та апоптоз, що призводять до загибелі клітини. Крім того, гіперактивація NMDA-рецепторів підвищує інтенсивність утворення бета-амілоїду і тау-протеїну — основних нейрохімічних маркерів ХА [48].
Отже, за певних умов глутамат може безпосередньо токсично впливати на нейрони, формувати прояви когнітивного дефіциту і навіть порушень вищих психічних функцій — поведінкових реакцій і психоемоційного балансу, тобто всього симптомокомплексу, що спостерігається при різних клінічних формах деменції.
У результаті розвиток стратегії глутаматергічної фармакотерапії деменцій, заснованої на блокаді гіперактивних NMDA-рецепторів і перериванні реакцій ексайтотоксичності, став одним з важливих напрямів сучасних нейрофармакології, неврології та психіатрії, практичним результатом чого і стали розробка та впровадження в практику препарату мемантин.
За своєю хімічною природою мемантин належить до групи адамантанів, відомих сполук — регуляторів активності NMDA-рецепторів. Однак унікальною властивістю саме мемантину є здатність не просто блокувати згадані рецептори, а діяти як своєрідний «адаптоген» глутаматергічної нейромедіації, тобто з можливістю підтримки фізіологічної ролі глутамату (через активацію іонного каналу), але забезпечуючи блокаду цього каналу за умов розвитку ексайтотоксичності при патологічному збудженні рецепторів NMDA. Цей механізм створює умови для припинення патологічної імпульсації такого типу рецепторів, зберігаючи можливість реалізації фізіологічних глутаматергічних рецептор-ефекторних реакцій. У результаті описаного механізму мемантин виявляє здатність до нейропротекції щодо холінергічних нейронів у базальному ядрі Мейнерта, послаблює процеси апоптозу і зберігає повноцінне функціонування гіпокампа, що призводило в експерименті та в клініці до вираженого поліпшення всього спектра когнітивних функцій [42, 50].
При клінічному застосуванні мемантину стало зрозуміло, що він має найбільш комплексну клініко-фармакологічну дію з усіх препаратів, що застосовувалися для лікування деменцій.
У пацієнтів з різними формами деменції (передусім ХА, СД і змішаних) під впливом мемантину відзначається поліпшення всього спектра когнітивних функцій (пам’ять, орієнтація, швидкість нейродинамічних процесів), а також розладів мовлення, психоемоційних функцій, психопатологічної симптоматики (сплутаність, страх); крім того, наявний медико-соціальний ефект — зменшення соціального навантаження на родичів пацієнтів і обслуговуючий персонал [19, 50, 51]. У цілому позитивний терапевтичний ефект різного ступеня вираженості досягався у 75–88 % пацієнтів, що слід визнати досить високим показником у фармакотерапії деменцій. При цьому для мемантину характерні:
— довгостроковий характер виявлених ефектів (при лікуванні тривалістю до 1 року);
— досить високий ступінь безпеки та хороша переносимість порівняно з іншими психотропними засобами.
Нарешті, однією з головних переваг мемантину в клініко-фармакологічному плані є практично повна відсутність взаємодії з іншими лікарськими засобами, зокрема кардіо- та вазотропного типу дії [18], що широко застосовуються у комплексній терапії СД і як супутня терапія при ХА та інших формах деменції у пацієнтів з кардіологічною та цереброваскулярною патологією, а також ефективне поєднання з ІАХЕ.
Включення мемантину до схем лікування препаратами — ІАХЕ сприяє вірогідному підвищенню ефективності терапії в плані поліпшення параметрів когнітивної сфери, функціональної активності, психоемоційної та поведінкової симптоматики й загального стану при термінах спостереження 6–12 місяців [6, 22, 47]. Зазначені результати з фармакологічної точки зору обґрунтовані різними взаємодоповнюючими механізмами дії цих препаратів на нейродегенеративні процеси у ЦНС, а саме на два найважливіші компоненти їх патогенезу — глутаматергічну ексайтотоксичність та холінергічний дефіцит [8]. Крім того, вказана комбінація вірогідно підвищує 5-річний термін виживання у пацієнтів з ХА, що є найважливішим показником ефективності лікувальної стратегії [62].
Особливо слід згадати спеціальне довгострокове багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження DOMINO [39], присвячене оцінці 52-тижневого спільного застосування донепезилу та мемантину у 295 пацієнтів з ХА середнього та тяжкого ступеня. Незважаючи на те, що при первинному аналізі результатів цього дослідження позитивний синергічний ефект донепезилу та мемантину не був виявлений, наступний поглиблений статистичний аналіз вибірки пацієнтів та поетапних (від візиту до візиту) результатів оцінки параметрів когнітивної, поведінкової та психоемоційної сфери підтвердив незаперечну перевагу поєднаного прийому мемантину і донепезилу після 3 місяців прийому останнього як монотерапії [37]. Дуже важливо при цьому відзначити, що йдеться саме про додавання мемантину до курсового лікування ІАХЕ, тоді як заміна донепезилу на мемантин не виявила будь-якого клінічного поліпшення.
Побічні ефекти при застосуванні мемантину відзначаються нечасто і виявляються, як правило, при прискореному титруванні дози у вигляді психомоторного збудження, занепокоєння, запаморочення, головного болю, стомлюваності, інсомнії, нудоти, які найчастіше коригувалися простим зниженням дозового навантаження чи стратегії титрування.
Таким чином, стратегія застосування донепезилу і мемантину при різних формах і стадіях деменції може виглядати так:
1. При ХА та змішаних нейродегенеративно-судинних формах:
— при вперше діагностованій деменції легкого та середнього ступеня тяжкості — розпочинати лікування з монотерапії донепезилом; за його неефективності чи непереносимості — перейти на монотерапію мемантином; при недостатній ефективності ІАХЕ у пацієнтів з ХА середнього ступеня тяжкості — перейти на схему донепезил + мемантин;
— при деменції тяжкого ступеня — у разі неефективності або непереносимості донепезилу призначити монотерапію мемантином, в інших випадках — одразу призначати схему донепезил + мемантин.
2. При СД:
— призначити монотерапію донепезилом (на ранніх стадіях) або мемантином (при неефективності чи непереносимості донепезилу) або поєднання донепезил + мемантин (на більш просунутих стадіях або за наявності психіатричної симптоматики) при обов’язковому одночасному застосуванні вазотропних, нейропротекторних та нейрометаболічних засобів.
Схема титрування дози при призначенні мемантину не становить особливих складнощів і полягає у призначенні одноразово початкової дози 5 мг/добу з подальшим її підвищенням щотижнево на 5 мг і досягненням протягом 1 місяця рекомендованої терапевтичної дози 20 мг/добу.
При виборі препарату мемантину на особливу увагу заслуговує препарат Мемокс, що випускається у повній відповідності до сучасних стандартів GMP у вигляді таблеток, які містять 10 та 20 мг мемантину гідрохлориду. Подібна різноманітність дозових форм Мемоксу дозволяє максимально індивідуалізувати схеми терапії, застосовувати гнучкий режим титрування дози, оптимально коригувати дозові навантаження і, зрештою, забезпечувати досягнення необхідного комплаєнсу в процесі терапії.
У підсумку слід зазначити, що стратегія послідовної фармакопрофілактики та фармакотерапії когнітивних порушень різного генезу і вираженості — від вік- та стрес-залежних донозологічних форм до виражених клінічних проявів деменції — є однією з найбільш актуальних і затребуваних з клінічної точки зору у сучасних умовах вітчизняної медичної практики. Саме в рамках цієї стратегії особливо важливе розуміння місця тієї чи іншої групи лікарських засобів і конкретного препарату з метою досягнення максимального профілактичного й терапевтичного ефекту і підвищення безпеки лікування.
Конфлікт інтересів. Не заявлено.
UA-CNSP-PUB-092025-409
Отримано/Received 27.06.2025
Рецензовано/Revised 01.08.2025
Прийнято до друку/Accepted 14.08.2025
Список литературы
1. Бачинська Н.Ю. Синдром м’якого когнітивного зниження у осіб старшого віку. Журн. АМН України. 2004. Т. 10, № 3. С. 555-562.
2. Бачинська Н.Ю., Рожелюк І.Ф., Холін В.О., Демченко О.В., Шулькевич А.А. Застосування екстракту гінкго білоба у хворих похилого віку із синдромом помірних когнітивних порушень. Журн. неврол. ім. Н.Б. Маньковського. 2015. № 2. С. 13-20.
3. Бурчинський С.Г. Сучасні аспекти фармакопрофілактики. 1. Ноотропні засоби. Вісник фармакол. фарм. 2003. № 5. С. 18-21.
4. Бурчинський С.Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії. Рац. фармакотер. 2010. № 2. С. 30-33.
5. Бурчинський С.Г., Райченко О.В., Шулькевич О.А. та ін. Хронічний стрес і «хвороби цивілізації»: нові можливості фармакотерапії. Практикуючий лікар. 2020. № 1. С. 58-64.
6. Демченко А.В., Аравіцька Дж.Р. Сучасні аспекти діагностування та лікування пацієнтів з деменцією. НейроNews. 2024. № 1 (спецвип.). С. 22-31.
7. Дзяк Л.А., Школьник В.М., Кольбус О.І. Хвороба Альцгеймера: діагностика та лікування. Здоров’я України. 2012. № 1(20). С. 6.
8. Донепезил при деменції: доведена ефективність і безпека лікування. Міжнар. неврол. журн. 2023. № 2. С. 32-41.
9. Луцький І.С., Лютікова Л.В., Луцький Є.І. Вітаміни групи В у неврологічній практиці. Міжнар. неврол. журн. 2008. № 2. С. 89-93.
10. Маньковський М.Б., Бачинська Н.Ю. Синдром помірних когнітивних розладів і старіння. Журн. неврол. 2014. Т. 2, № 1. С. 5-11.
11. Мишаківська О.М. Когнітивні розлади у похилому віці: від легкого когнітивного порушення до деменції. НейроNews. 2018. № 1. С. 28-29.
12. Міщенко Т.С., Міщенко В.Н. Судинна деменція. НейроNews. 2011. № 2/1. С. 32-34.
13. Настанови щодо фармакологічного лікування пацієнтів із деменцією. НейроNews. 2021. № 8. С. 50-60.
14. Пісоцька О.В. Хвороба Альцгеймера: що ми знаємо і що на горизонті? Здоров’я України. 2024. № 18. С. 25.
15. Полівода М.В. Сучасні можливості фармакотерапії у пацієнтів із деменцією. НейроNews. 2023. № 1. С. 24-29.
16. Стрес і серцево-судинні захворювання в умовах воєнного стану. За ред. В.М. Коваленка. К., 2022. 463 с.
17. Хаустова Е.А., Безшейко В.Г., Клебан Е.И. Терапия деменции: от эффективности к повышению качества жизни пациента. Ліки України. 2011. № 9. С. 64-71.
18. Хаустова Е.А., Безшейко В.Г. Рациональное использование мемантина: обзор доказательной базы. НейроNews. 2015. № 2. С. 51-54.
19. Холін В.О., Бачинська Н.Ю. Практичні аспекти застосування мемантину у лікуванні альцгеймерівської деменції. Міжнар. неврол. журн. 2016. № 1. С. 90-96.
20. Чабан О.С., Хаустова О.О. Медико-психологічні наслідки дистресу війни в Україні: що ми очікуємо та що потрібно враховувати при наданні медичної допомоги? Укр. мед. часопис. 2022. № 4 (VII-VIII). С. 8-18.
21. Alzheimer’s Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics. N.Y.: Jonh Willey & Sons, 2001. 852 p.
22. Atri A. Memantine in patients with Alzheimer’s disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy. Alzheimer’s Res. Ther. 2013. V. 5. P. 1-11.
23. Bernadetti O., Luisao T. Cognitive impairments in geriatric practice. Handb. Clin. Neurogeriatr. N.Y.: Ettenboro Press, 2018. P. 146-169.
24. Black S., Roman G.C., Geklmacher D.S. et al. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia: positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke. 2003. V. 34. P. 2323-2330.
25. Byeon G., Byun M.S., Yi D. et al. The effect of cholinesterase inhibitors on neurodegeneration in individuals with amnestic mild cognitive impairment. Clin. Psychopharmacol. & Neurosci. 2025. V. 23. doi.org/10.9758/cpn.24.1238.
26. Cheng Y.W., Chen T.F., Chiu M.J. From mild cognitive impairment to subjective cognitive decline: conceptual and methodological evolution. Neuropsychiat. Dis. Treat. 2017. V. 13. P. 491-498.
27. Claiton A. Citicoline: neurochemical basis and clinical fin–dings. Neurochem. Res. Rev. 2018. V. 11. P. 110-129.
28. Controneo A.M., Castagna A., Punignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild cognitive impairment: the IDEALE study. Clin. Invest. Aging. 2013. V. 8. P. 131-137.
29. Corey-Bloom J. The ABC of Alzheimer’s disease: cognitive changes and their management in Alzheimer’s disease and related dementias. Int. Psychogeriat. 2002. V. 14, suppl. 1. P. 51-75.
30. Davis H.S., Rockwood K. Conceptualization of mild cognitive impairment: a review. Int. J. Geriatr. Psychiat. 2004. V. 19. P. 313-319.
31. Farlow M.R. A clinical overview of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease. Int. Psychogeriat. 2002. V. 14, suppl. 1. P. 93-126.
32. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer’s disease. Amer. J. Med. 2007. V. 120. P. 388-397.
33. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation to membranes, functions, and involvement in neurological disorders. Chem. Phys. Lipids. 2000. V. 106. P. 1-29.
34. Garon G., Castagna A., lacava R. et al. Citicoline in cognitive impairment: an old drug with new perspectives. Alzheimer’s & Dementia. 2014. V. 10, suppl. P. 502.
35. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer’s disease: switching cholinesterase inhibitors. Curr. Med. Res. Opin. 2003. V. 19. P. 707-714.
36. Hansen R.A., Gartlehner G., Webb A.P. et al. Efficacy and safety of donepezil, galantamine and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Clin. Interv. Aging. 2008. V. 3. P. 211-225.
37. Hendrix S. Post hoc evidence for an additive effect of memantine and donepezil consistent findings from DOMINO-AD study and memantine clinical trial program. J. Prevent. Alzheimer’s Dis. 2015. V. 2. P. 165-171.
38. Hock C. Biochemical aspects of dementia. Dial. Clin. Neurosci. 2003. V. 5. P. 27-34.
39. Howard R., McShane R., Lindesay J. et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N. Eng. J. Med. 2012. V. 366. P. 893-903.
40. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol. Dis. 2005. V. 18. P. 336-345.
41. Inestrosa N., Alvarez A., Perez C. et al. Acetylcholinesterase accelerates assembly of amyloid-beta-peptides into Alzheimer’s fibrils: possible role of the peripheral site of the enzyme. Neuron. 1996. V. 16. P. 881-891.
42. Johnson J.W., Kotermanski S.E. Mechanisms of action of memantine. Curr. Opin. Pharmacol. 2006. V. 6. P. 61-67.
43. Kaduszkiewicz H., Zimmermann T., Beck-Bornholdt H.P. et al. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials. Brit. Med. J. 2005. V. 331. P. 321-327.
44. Kim S.H., Kandiah N., Hsu J.-L. et al. Beyond symptomatic effects: potential of donepezil as a neuroprotective agent and disease modifier in Alzheimer’s disease. Brit. J. Pharmacol. 2017. V. 174. P. 4224-4232.
45. Kim Y., Kang D.W., Kim G.H. et al. Clinicak practice guidelines for dementia: recommendations for cholinesterase inhibitors and memantine. Dement. Neurocogn. Disord. 2025. V. 24. P. 1-23.
46. Lindmark A.P. Anxiety Disorders. Psychopathological Syndromes in General Practice. N.Y.: Owen Press, 2014. P. 64-92.
47. Matsunaga S., Kishi T., Iwata N. Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014. V. 18. P. 864-880.
48. Miladinovic T., Nashed M.G., Singh G. Overview of glutamatergic dysregulation in central pathologies. Biomolecules. 2015. V. 3. P. 3118-3134.
49. Petersen R.C. Clinical practice. Mild cognitive impairments. N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. Р. 2227-2234.
50. Rio-Sancho S. Memantine and Alzheimer’s disease: a comprehensive review. Diagnosis and Management in Dementia. Vol. 1. The Neuroscience of Dementia. Chapter 32. P. 511-527.
51. Robinson D.W., Keating G.M. Memantine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs. 2006. V. 66. P. 1515-1534.
52. Rogers S.L., Doody R.S., Pratt R.D. et al. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease: final analysis of a US multicentre open-label study. Eur. Neuropharmacol. 2000. V. 10. P. 195-203.
53. Rose T.J., Cummings P., Jones T.A. Acetylcholine. Brain Neurotransmission: from physiology — to clinics. London: Ettenboro Press, 2006. P. 165-230.
54. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely avai–lable agent for neuroprotection and neurorepair. Rev. Neurol. Dis. 2008. V. 5. P. 167-177.
55. Schneider J.A., Arvanitakis Z., Bang W. et al. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology. 2007. V. 69. P. 2197-2204.
56. Secades J.J., Gareri P. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2022 update. Rev. Neurol. 2022. V. 75, suppl. 5. P. S1-S89.
57. Shanks M., Kivipelto M., Bullock R. et al. Cholinesterase inhibition: is their evidence for disease-modifying effects? Curr. Med. Res. Opin. 2009. V. 25. P. 2439-2446.
58. Sheikh M., Ammar A. Efficacy of 5 and 10 mg donepezil in improving cognitive function in patients with dementia: a systematic review and meta-analysis. Front. Neurosci. 2024. V. 18. doi: 10.3389/fnins.2024.1398952.
59. Solomon L.R. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concept in patophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev. 2007. V. 21. P. 113-130.
60. Varadharajan A., Davis A.D., Ghosh A. et al. Guidelines for pharmacotherapy in Alzheimer’s disease — a primer on FDA-approved drugs. J. Neurosc. Rural Pract. 2023. V. 14. P. 566-573.
61. Wilkinson D.G., Doody R.S., Helme R. et al. Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo-controlled study. Neuro–logy. 2003. V. 61. P. 479-486.
62. Yaghmaei E., Lu H., Ehwerhemuepha L. et al. Combined use of donepezil and memantine increases the probability of five-year survival of Alzheimer’s disease patients. Commun. Med. (Lond). 2024. V. 43. P. 99.
63. Zhang X., Lian S., Zhang Y. et al. Efficacy and safety of donepezil for mild cognitive impairments: a systematic review and meta-analysis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2022. V. 213. e107134.