Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Internal medicine" 2(2) 2007

Back to issue

Антимікробні, протипаразитарні препарати. Їх безпечне застосування. Реакція Яриша — Герксгеймера

Authors: С.О. КРАМАРЄВ, д.м.н., професор, О.П. ВІКТОРОВ, д.м.н., професор; Національний медичний університет імені О.О. Богомольця; Державний фармакологічний центр МОЗ України, м. Київ

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy, Parasitology

Sections: Specialist manual

print version

В Україні сьогодні рівень захворюваності населення на інфекційні та паразитарні хвороби залишається на високому рівні, який у більшості віпадків, крім сальмонельозу, перевищує такий у провідних країнах Європи у десятки разів (табл. 1).

Гельмінтози є найбільш розповсюдженими захворюваннями людини. За даними ВООЗ, у світі лише аскаридозом щороку уражаються 1,2 млрд людей. В Європі гельмінтозами уражений кожен третій житель. У Росїї щороку офіційно реєструється біля 2 млн випадків ураження гельмінтозами. Згідно з експертними оцінками, в Росії ця цифра сягає 22 млн випадків.

Кількість захворювань на гельмінтози в Україні перевищує інфекційні захворювання майже у 2 рази. В Україні розповсюджено близько 30 видів гельмінтів із 342 відомих. У 2005 р. було зареєстровано 305 163 (643,29 на 100 тис. населення) випадки гельмінтозів серед населення країни, серед яких близько 80 % прийшлося на дітей (240 004 випадки, 3312,09 на 100 тис. дитячого населення).

Серед гельмінтозів, за даними 2005 р., найбільш розповсюдженими в Україні є ентеробіоз — 73,7 % (225 026 випадків), аскаридоз — 22,4 % (68 250 випадків), трихоцефальоз — 3,3 % (10 088 випадків). Серед інших гельмінтозів найбільш часто реєструються: опісторхоз (668 випадків), гіменолепідоз (299 випадків), ехінококоз (182 випадки), дирофіляріоз (97 випадків).

Великим досягненням людства є створення антибіотиків та антипаразитарних препаратів і впровадження їх у медичну практику. Їх застосування дало можливість зберегти життя мільйонів людей. Але як у будь-якої медалі є зворотній бік, так і в антибіотиків та антипаразитарних препаратів є побічні ефекти. Крім вираженого лікувального ефекту, є цілий ряд негативних сторін їх впливу на організм людини.

Побічні ефекти антибіотиків та антипаразитарних препаратів можна розподілити на специфічні, що характерні для того чи іншого класу препаратів, і неспецифічні — загальні для всіх класів препаратів. На сьогодні виділяють такі групи побічних ефектів антибіотиків та антипаразитарних препаратів: алергічні, токсичні (нейротоксичні, нефротоксичні, гепатотоксичні, гематотоксичні, ембріотоксичні), біологічні (суперінфекції, дисбіоз, реакція бактеріолізу).

У світі, за даними ВООЗ, антибактеріальні лікарські засоби (ЛЗ) для системного застосування посідають перші позиції в переважній більшості країн за частотою виникнення побічних реакцій (ПР).

В Україні вже протягом багатьох років ця група ЛЗ міцно займає передові позиції за частотою розвитку ПР (табл. 2).

За окремими групами ПР у антибактеріальних препаратів відповідно до даних відділу фармнагляду ДФЦ МОЗ України структура ускладнень розподілялась таким чином (рис. 1).

На підставі аналізу даних про ПР протипаразитарних ЛЗ, що надійшли як спонтанні повідомлення до Державного фармакологічного центру МОЗ України від 22 регіонів нашої країни, можна відзначити, що ПР деяких з цих ЛЗ за частотою розподілялись таким чином (рис. 2).

Привертає увагу те, що найбільш високі показники були пов'язані з препаратами, які найчастіше призначаються лікарями (орнідазол, альбендазол та ін.).

За демографічними показниками призначення цих ЛЗ призводило до ПР у дітей від 3 до 18 років що становить 42 % всіх випадків. У дорослих в цілому переважали жінки (63,6 %), особи у віці від 18 до 30 років (23,6 %)

За системними ураженнями найчастіше зустрічаються небажані реакції з боку шкіри та її похідних — 37 %, шлунково-кишкового тракту — 29,9 %, порушення роботи ЦНС та переферичної нервової системи (ПНС) — 18,8 %, синдром Лайєла — 1,1 %.

Разом з тим слід підкреслити, що реакція бактеріолізу при виникненні ПР при медичному застосуванні як антибактеріальних, так і антипротозойних ЛЗ, практично не фіксується, тому інформація щодо причин та умов їх виникнення та перебігу при призначенні різних ЛЗ вищезазначених груп практично відсутня.

Останнє можна продемонструвати на прикладі лікування паразитарних захворювань (гельмінтозів, лямбліозу та інших), при якому застосовуються антигельмінтні та протипротозойні препарати.

Так, для сучасного лікування лямбліозу в теперішній час часто використовується орнідазол.

В Україні 01.01.07 р. зареєстровано 12 препаратів орнідазолу вітчизняного та закордонного виробництва (табл. 4).

За системним проявами орнідазолу притаманні такі ПР при медичному застосуванні:

— З боку ЦНС: швидко минаюча сонливість, головний біль, запаморочення, тремор (рідко), у деяких випадках збудження, порушення координації руху, ригідність, судоми, втомлюваність, тимчасова сплутаність свідомості, ознаки сенсорної або змішаної периферичної нейропатії, окремі випадки порушення смакових відчуттів.

— З боку ШКТ: сухість у роті, диспепсія (рідко), нудота, зміна печінкових функціональних проб, при тривалому застосуванні у високих дозах гепатотоксична дія (рідко).

— Алергічні реакції: ангіоневротичний набряк; висипи на шкірі, свербіж, кропив'янка, реакції гіперчутливості.

Враховуючи вищезазначені особливості маніфестації ПР орнідазолу, треба запропонувати виробникам або їх чинним представникам додати до розділу протипоказання інструкції для медичного застосування зауваження щодо необхідності обмеження керування транспортними засобами та роботи з обладнанням, яке вимагає концентрації уваги.

Серед причин розвитку ПР суттєву роль відіграють можливі наслідки нераціональної взаємодії між ЛЗ, а також їжею (табл. 5).

За данним ВООЗ (центр міжнародного моніторингу ПР, м. Упсала, Швеція, 2007), з 1979 року у світі зареєстровано 241 випадок ПР при медичному застосуванні препаратів орнідазолу, вони супроводжуються 455 різноманітними синдромами та симптомами, серед останніх домінують: запаморочення — 5,8 %; висипи на шкірі — 5,1 %; сонливість — 4,2 %; нудота — 3,8 %; агранулоцитоз — 3,5 %; тромбоцитопенія — 2,6 %; атаксія — 2,2 %.

Станом на 14.02.2007 р. в Україні зареєстровано у 2005–2006 рр. 8 випадків несерйозних очікуваних ПР при медичному застосуванні препаратів орнідазолу 4 виробників (1 вітчизняний та 3 закордонні).

За системними проявами в 3 випадках відзначалась алергія різної клінічної маніфестації (при обмеженому алергологічному анамнезі у хворих); в 4 випадках порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея та ін.); в 1 випадку — серцево-судинні ускладнення (зміна артеріального тиску).

В Україні 01.01.07 р. зареєстровано та дозволено для медичного застосування декілька груп протигельмінтних препаратів вітчизняного та закордонного виробництва (табл. 6).

В останні роки при лікуванні гельмінтозів часто застосовується альбендазол.

При прийомі альбендазолу можливі побічні реакції.

З боку травного тракту та печінки: стоматит, сухість у роті, печія, нудота, блювання, біль у животі, метеоризм, пронос, запор, підвищення активності печінкових ферментів.

З боку центральної та периферичної нервової системи: безсоння або сонливість, головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, дезорієнтація, галюцинації, судоми, зниження гостроти зору.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, панцитопенія.

Алергічні реакції: свербіж, кропив'янка, пухирчатка, дерматит, пропасниця.

Щоб запобігти випадковому застосуванню препарату у ранній термін вагітності, жінкам дітородного віку можна починати прийом препарату при негативному результаті тесту на вагітність або на 1-му тижні менструації.

При тривалій терапії необхідно контролювати активність печінкових ферментів перед початком кожного циклу лікування. Якщо рівень показників перевищує верхню межу норми більш ніж у 2 рази, застосування альбендазолу необхідно зупинити до повної їх нормалізації.

Необхідно контролювати кількість лейкоцитів на початку та кожні 2 тижні кожного 28-денного циклу застосування препарату.

При зниженій кількості лейкоцитів застосування альбендазолу можливо продовжувати у випадку, якщо ступінь зниження незначний та лейкопенія не прогресує.

Під час годування груддю треба враховувати співвідношення користь / ризик. Під час терапії необхідна надійна контрацепція.

Особливе місце серед побічних реакцій антибіотиків посідає реакція бактеріолізу. Вона до сьогодні недостатньо вивчена і часто мало очікується лікарями.

Майже 50 років тому А. Jarish і K. Herxheimer, описали терапевтичний шок, що був класифікований як серйозне ускладнення інфекційного захворювання під впливом хлорамфеніколу, що викликав швидке руйнування грамнегативних бактерій. Реакція бактеріолізу пізніше була названа реакцією Яриша — Герксгеймера.

Прояви даної реакції різної інтенсивності описані при антибіотикотерапії сепсису, сальмонельозу, черевного тифу, коклюшу, сифілісу, бруцельозу, лептоспірозу, бореліозу, менінгококової інфекції та деяких інших інфекційних захворювань.

Виникнення реакції бактеріолізу при антибіотикотерапії деяких інфекцій пов'язано зі швидким руйнуванням мікробів і звільненням великої кількості ендотоксинів. Ці явища зазвичай спостерігаються звичайно на початку антибіотикотерапії при введенні великих доз антибіотиків на тлі масивної бактеріємії. Звичайно симптоми інтоксикації з'являються незабаром після введення антибіотика, а їх виникнення свідчить про високу чутливість збудника до даного етіотропного засобу.

Як правило, реакція Яриша — Герксгеймера розвивається швидко і починається з сильного ознобу, підвищення температури тіла до 38–40 °С, тахікардії, заливного поту, при цьому можливі діарея, висипання на шкірі. У важких випадках відзначаються зниження температури тіла, колапс, втрата свідомості, олігурія, анурія, при відсутності лікування може призвести до летальних наслідків. Симптоми реакції бактеріолізу нагадують явища, що спостерігаються при ендотоксичному шоці.

Антибіотики мають різний потенціал індукції викиду ендотоксинів. Ці розходження пов'язані з механізмами і швидкістю бактерицидної дії антимікробних препаратів. Антибактеріальні препарати різного механізму дії відрізняються ступенем токсиноутворення. Так, бактерицидний антибіотик, що є інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії, обумовлює більше токсиноутворення, ніж бактерицидний антибіотик, який пригнічує синтез білка на рівні рибосом. Дослідження показали, що мінімальний ризик викиду ендотоксинів і «вторинного» цитокіногенеза пов'язаний із застосуванням антибіотиків, що мають швидку бактерицидну дію, — «слабких акумуляторів» ендотоксикозу. Швидку бактерицидність (загибель бактерій протягом 1 години) мають карбапенеми, аміноглікозиди, ванкоміцин. Мінімальний ризик вторинного ендотоксиноутворення також при використанні таких антибіотиків, як цефепім, цефтриаксон, піперациллін / тазобактам, амоксицилін / клавуланат, глікопептиди. Антибіотики з повільним бактерицидним ефектом (загибель бактерій через 2–4 години) — цефотаксим, монобактам (азтреонам) — сприяють сильному викидові ендотоксинів. Фторхінолони посідають проміжну позицію. Створення високої концентрації препарату за мінімальної реакції бактеріолізу можливе при оптимізації режиму введення препарату (табл. 7).

Крім правильного режиму введення антибіотика, для попередження виникнення реакції бактеріолізу має значення вибір стартового антибіотика для емпіричної терапії інфекційного захворювання з урахуванням його ендотоксиноутворюючої активності. Введення антибіотика при цьому проводиться під «прикриттям» антигістамінних препаратів, глюкортикостероїдних гормонів, на фоні масивної дезинтоксикаційної терапії.

Реакція Яриша — Герксгеймера була описана не лише при антибіотикотерапії бактеріальних інфекцій, але й при проведенні терапії гельмінтозів. M. Buslau, W.C. Marsch у 1990 р. описали її появу на фоні антигельмінтної терапії в чоловіка з інвазією карликовим ціп'яком (Hymenolepis nana), гостриками (Enterobius vermicularis) і волосоголовцем (Trichuris trichiura).

У теперішній час в арсеналі лікаря знаходиться більше десяти антигельмінтних препаратів. В Україні сьогодні зареєстровані такі антигельмінтні препарати: піперазин, левамізол, пірантел, мебендазол, тіабендазол, альбендазол. Одним з перспективних протигельмінтних засобів є синтетичний препарат Ворміл (альбендазол).

З метою попередження можливих побічних реакцій терапія гельмінтозів повинна бути спрямована не лише на знищення збудника хвороби, але і на ліквідацію наслідків його життєдіяльності в організмі дитини (алергізація, анемія тощо), можливих проявів ендотоксикозу в результаті масової загибелі гельмінтів на фоні застосування антигельмінтного засобу. Враховуючи зазначене вище, лікування гельмінтозів слід проводити в 3 етапи:

1-й етап — за 3–5 днів до призначення антигельмінтного препарату проводиться курс лікування антигістамінними засобами та ентеросорбентами (силікати, алюмосилікати, органомінерали).

2-й етап — Ворміл у 1-й день лікування приймається в 1/2 разової дози, на 2–5-й день — у повній дозі. На фоні прийому препарату триває лікування антигістамінними засобами та ентеросорбентами. Перед призначенням Вормілу в дні його прийому та на наступний день після лікування дітям дають їжу, що містить мало жирів, легко засвоюється, у рідкому та напіврідкому вигляді (супи, рідкі каші, протерте м'ясо та овочі, кисломолочні продукти).

3-й етап — протягом 5 днів після закінчення лікування Вормілом триває прийом антигістамінних засобів та ентеросорбентів, додаються до схеми лікування пробіотики, що призначаються впродовж 2–3 тижнів.

На сьогодні для лікування лямбліозу застосовують хіміопрепарати з групи імідазолу (метронідазол, флагіл, кліон), тинідазолу (фазижин), орнидазолу (тіберал, Мератин), нітрофуранові препарати (фуразолідон, нифурантель, макмирор). Одними з сучасних і найбільш ефективних протилямбліозних препаратів на сьогодні є похідні орнідазолу (Мератин).

Терапія кожного хворого повинна грунтуватися на індивідуальних особливостях організму. Починати лікування хронічного лямбліозу відразу протипаразитарними препаратами недоцільно, тому що це може призвести до вираженої реакції ушкодження з виникненням токсичних реакцій за типом реакції бактеріолізу.

З огляду на вищезазначене, лікування дітей із хронічним лямбліозом необхідно проводити в 3 етапи:

1-й етап — ліквідація ендотоксикозу, механічне видалення лямблій, поліпшення ферментативної активності кишечника, корекція імунологічного захисту. У залежності від ступеня виразності симптомів захворювання 1-й етап триває протягом 1–2 тижнів. Він складається:

а) з дієти, яка спрямована на створення умов, що погіршують розмноження лямблій: каші, печене яблуко, журавлина, сухофрукти, овочі, рослинна олія. Необхідно обмежити вживання вуглеводів;

б) прийому жовчогінних препаратів, при цьому перевага надається холекінетикам і холеспазмолітикам;

в) призначення ентеросорбентів (силікати, алюмосилікати, органомінерали);

г) ферментотерапії (ферменти підшлункової залози);

д) прийому антигістамінних препаратів.

2-й етап — протипаразитарна терапія.

При хронічних і ускладнених формах лямбліозу орнідазол (Мератин) призначається в дозі 25–30 мг/кг у 2 прийоми, при масі тіла більше 35 кг у – дозі 1000 мг у 2 прийоми до 5 днів, при цьому в перший день дається половина розрахованої дози. Через 7–10 днів курс протилямбліозної терапії бажано повторити.

Прийом антигістамінних препаратів і ентеросорбентів триває протягом усієї протилямбліозної терапії.

3-й етап — підвищення захисних сил організму і створення умов, що перешкоджають розмноженню лямблій у кишечнику і жовчному міхурі. Для цього призначається дієта, що поліпшує перистальтику кишечника (круп'яні каші, овочеві і фруктові пюре, печені яблука, свіжі фрукти й овочі, кисломолочні продукти). З метою створення середовища, що сприяє руйнуванню цист лямблій, рекомендується відвар березових бруньок протягом 2–3 тижнів, після 2-тижневої перерви — прийом відвару насіння толокнянки протягом 2 тижнів.

Для корекції імунної відповіді призначаються рослинні адаптогени (ехінацея, елеутерокок, і тощо), полівітамінні комплекси. Для ліквідації дисбіозу кишечника призначають пробіотики, пребіотики, ферментопатії — ферментні препарати (панкреатин та ін.). Лікування на цьому етапі триває 2–3 тижні.


Bibliography

1. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б. О тактике антибактериальной терапии при абдоминальном сепсисе у хирургических больных // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — № 5. — С. 3-6.

2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману (под редакцией А.Г. Гилмана). — М.: Практика, 2006. — 1648 с.

3. Лямблиоз у детей. Методические рекомендации / Н.И. Зрячкин, Ю.С. Цека, Т.Ю. Гроздова и соавт. — Саратов, 2002. — 24 с.

4. Buslau M., Marsch W.C. Papular eruption in helminth infestation-a hypersensitivity phenomenon? Report of four cases // Acta. Derm. Venerol. — 1990. — V. 70. — P. 526-529.

5. Craft J.C. Giardia and giardiasis in childhood // Pediatr. Infect. Dis. — 1982. — № 1. — Р . 196-211.

6. Gardner T.B., Hill D.R. Treatment of giardias // Clin. Microbiol. Rev. — 2001. — V. 14. — P. 114-1128.

7. Maloy A.L., Black R.D., Segurola R.J. Jr. Lyme Disease Complicated by the Jarisch-Herxheimer Reaction // J. Emerg. Med. — 1998. — V. 16. — № 3. — P. 437–438.

8. Negussie Y., Remick D.G., DeForge L.E. Detection of plasma tumor necrosis factor, interleukins 6, and 8 during the Jarisch-Herxheimer Reaction of relapsing fever // J. Exp. Med. — 1992. — V. 175. — № 5. — P. 1207-1212.

9. Pasternak N.I., Toporovskii L.M. Clinico-pathophysiologic analysis of the pathogenesis of fever in the Jarisch-Herxheimer-Lukashevich syndrome // Vestn. Dermatol. Venerol. — 1986. — V. 4. — P. 21-26.

10. Peritti P., Mazzei T. Antibiotic-induced release of bacterial wall components in the pathogenesis of sepsis and septic shock: a review // J. Chemotherapy. — 1998. — V. 10. — P. 427-448.

11. Prins J.M. Antibiotic-induced release of endotoxin — clinical data and human studies т // J. Endotoxin. Res. — 1996. — V. 3. — P. 269-273.

12. Reilly J., Compagnon A., Tuornier P. et al. Les accidents du traitment des fievres typhoides par la chloromycetine // Ann. Med. — 1950. — V. 51. — P. 597-629.


Back to issue