Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (251) 2008 (тематический номер)

Одной их актуальных проблем современной гастроэнтерологии и колопроктологии является лечение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Это группа так называемых неспецифических колитов неясной этиологии, включающая 2 основные и во многом схожие нозологические формы: неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК).

Неослабевающий интерес к этим заболеваниям обусловлен чрезвычайной тяжестью клинических проявлений, неудовлетворительными результатами консервативного и оперативного лечения, достаточно высоким уровнем распространенности (около 0,5 % всей взрослой популяции), ростом заболеваемости (в 2–8 раз) и инвалидизации, особенно среди лиц молодого (до 30 лет) и среднего возраста [1].

Согласно современным данным, НЯК болеют приблизительно 0,3–0,4 % всей популяции. Чаще болеют люди европеоидной популяции (притом евреи болеют в 3–6 раз чаще) и жители Северной Америки, Северной Европы и Австралии. Наибольшая заболеваемость регистрируется в возрасте 15–35 лет. В странах Западной Европы частота НЯК составляет 6–15 новых случаев на 100 000 населения в год, а распространенность — 70–150 на 100 000 населения. Распространенность БК в мире составляет 50–70 случаев на 100 000 населения, за последние десятилетия она выросла в несколько раз. Наибольшая заболеваемость отмечается в скандинавских странах. Первый эпизод заболевания, как правило, возникает в возрасте 15–35 лет. Женщины и мужчины болеют одинаково часто [9].

Несмотря на то что клинико-морфологические признаки НЯК и БК достаточно хорошо изучены и подробно освещены в литературе, многие вопросы этиологии и патогенеза этих заболеваний до настоящего времени остаются неясными. В качестве возможных факторов риска ВЗК рассматриваются этническая принадлежность и генетическая предрасположенность (около 15 % пациентов имеют первую степень родства с больными ВЗК, чаще возникают у близнецов, в еврейской популяции), высокий социально-экономический статус, особенности диеты, пищевая аллергия, курение (является протективным фактором для НЯК, но более чем двукратным фактором риска для БК), прием пероральных контрацептивов, инфекционные агенты (микобактерии паратуберкулеза, микоплазмы, листерии, хеликобактерии), психологические факторы, аппендэктомия (до 20 лет — протективный фактор для НЯК), раннее искусственное вскармливание [9, 16].

Вышеуказанные факторы могут выступать в качестве неспецифических триггерных факторов, нарушающих нормальное функционирование иммунной (Т-клетки, эозинофилы, В-клетки, нейтрофилы, моноциты) и неиммунной (эпителиоциты, мезенхимальные и нервные клетки, эндотелиоциты, матрикс) системы кишечника, что приводит к резкому увеличению продукции растворимых медиаторов воспаления, цитокинов, аутоантител, факторов роста, протеолитических энзимов, нейропептидов, эйкозаноидов, оксида натрия и свободных радикалов, клеточной адгезии молекул. В итоге развивается диффузное или локальное хроническое интестинальное воспаление, рецидивирующее в течение всей жизни пациента. В настоящее время ВЗК рассматриваются как системные аутоиммунные процессы с частыми внекишечными проявлениями [1, 16].

В связи с неясностью этиологии и патогенеза долгое время лечение ВЗК развивалось и совершенствовалось эмпирическим путем. Так, в начале ХХ века применялось примитивное местное лечение (сначала каломель, ректальные инстилляции борной кислоты, нитрата серебра; затем — инстилляции кислорода, облучение живота, промывание кишки минеральной водой и т.д.). В 1940–50-е гг. проводилось лечение нарушений ЦНС (частичная денервация таза, ваготомия, электрокоагуляция префронтальных лобных долей мозга), а также применяли всевозможные диеты, антихолинергические препараты. Начиная с 1950–70-х гг. в лечении ВЗК стали применяться патогенетические средства — сульфасалазин, АКТГ, системные стероиды, антибиотики, метронидазол, иммуносупрессоры (6-меркаптопурин — 6-МП, азатиоприн). Началом современного этапа лечения ВЗК условно можно считать 1984 г., когда впервые была синтезирована чистая 5-аминосалициловая кислота (5-АСА, месалазин). В 1990–2000-е гг. большое распространение получает лечение топическими стероидами (будесонид), иммуносупрессорами (циклоспорин, метотрексат), интенсивно исследуется эффективность других средств, таких как цитокиновые модуляторы (инфликсимаб, интерлейкин-10), никотин, лидокаин, гепарин, короткоцепочечные жирные кислоты, рыбий жир, интерферон, висмут, пробиотики, разрабатываются методы генной терапии [1, 9, 14, 16].

В настоящее время в качестве базисных патогенетических средств для лечения ВЗК общепризнанны топические ингибиторы воспаления (аминосалицилаты), системные ингибиторы воспаления (кортикостероиды), иммуносупрессоры (азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин) и инфликсимаб [1].

Основными препаратами для лечения ВЗК являются аминосалицилаты. Первым препаратом, оказавшим достоверный клинический эффект при НЯК, стал сульфасалазин, синтезированный Шварцем еще в 1942 г. [21]. В состав данного препарата входят два химических вещества — 5-АСА, оказывающая непосредственную противовоспалительную активность путем ингибиции продукции провоспалительных субстанций (простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана, токсических метаболитов кислорода), и сульфапиридин, который выполняет роль транспортного средства для месалазина, препятствуя его всасыванию в тонкой кишке. К сожалению, именно присутствие сульфапиридина и ограничивает клиническое применение сульфасалазина, поскольку он обусловливает около 80 % всех его побочных эффектов, среди которых наиболее частыми и важными являются олигоспермия, недостаточность фолатов, головная боль, тошнота, кожный зуд, кожная сыпь, пневмониты и перикардиты, апластическая анемия, панкреатиты [20].

Как уже указывалось, в 1984 г. была синтезирована чистая 5-АСА (месалазин), которая в настоящее время является основным средством для лечения ВЗК [4]. Месалазин ингибирует активность липооксигеназы и синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов), являющихся медиаторами воспаления, тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофильных гранулоцитов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, обладает антиоксидантным свойством [4, 6]. В зависимости от способа применения высвобождение месалазина происходит в прямой или ободочной кишке (клизмы и свечи) или терминальном отделе тонкой и в толстой кишке (таблетки). После всасывания в слизистой оболочке терминального отдела подвздошной кишки месалазин поступает в печень и метаболизируется в N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту.

Противовоспалительная активность месалазина при лечении пациентов с НЯК и болезнью Крона доказана в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях [8, 18]. Месалазин применяется как для купирования острых атак НЯК и БК, так и для поддержания ремиссии. При распространенных формах НЯК обычно используются таблетированные формы (от 1,2 до 6–8 г в сутки). При дистальных формах (проктит, проктосигмоидит) предпочтительно ректальное введение препарата в виде суппозиториев и клизм. При левостороннем поражении толстой кишки возможно как местное лечение с помощью суппозиториев и клизм, так и комбинация их с таблетками. Высокие дозы (3–4 г/сутки) рекомендуется применять не более 8–12 недель. Для профилактики рецидивов препарат назначают в дозе 1,2–2,4 г/сутки. Месалазин хорошо переносится (так как отсутствует токсическое действие сульфапиридина), частота побочных эффектов при длительном лечении не превышает 8–12 %. При длительном применении месалазин достоверно (на 80 %) снижает риск возникновения колоректального рака у больных с ВЗК.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлено несколько препаратов, действующим веществом которых является месалазин. Их фармакокинетика и противовоспалительная активность несколько различаются, в частности, оболочкой (эудрагитом-S, эудрагитом-L или этилцеллюлозой), которой покрыт действующий химический агент, и, соответственно, местом максимального действия. Наиболее эффективным и известным во всем мире препаратом этой группы является Асакол — препарат месалазина, покрытый оболочкой из эудрагита-S. На мировом фармацевтическом рынке Асакол существует более 15 лет и является одним из наиболее часто назначаемых месалазинов в большинстве стран Европы, лидером по применению у больных в США и Канаде.

Асакол выпускается в форме таблеток с содержанием 400 и 800 мг активного вещества. Эффективность препарата обусловлена тем, что его оболочка, состоящая из эудрагита-S, специально разработана для доставки месалазина в терминальный отдел подвздошной кишки и далее. Благодаря кислотоустойчивости ее разрушение начинается при рН более 7,0, который достигается в просвете терминального отдела подвздошной кишки. При этом месалазин медленно высвобождается на протяжении всего пассажа по толстому кишечнику, где оказывает локальное противовоспалительное действие. После перорального приема Асакола 74 % месалазина достигает терминального отдела подвздошной кишки (в сравнении с 55 % для средств, покрытых оболочкой из эудрагита-L, и 66 % — из этилцеллюлозы), то есть в очаге воспаления создается более высокая его концентрация, что и способствует повышению эффективности терапии и делает возможным применение более низких доз препарата по сравнению с другими лекарственными средствами, активным действующим веществом которых является месалазин [8]. По данным зарубежных авторов, при применении Асакола достигается наиболее высокая концентрация месалазина в слизистой оболочке на всем протяжении толстого кишечника — 299 нг/мг. Следует отметить, что высокие концентрации месалазина в слизистой оболочке кишечника достигаются во всех его отделах — от подвздошной до прямой кишки — и значительно превышают таковые для препаратов с оболочкой из эудрагита-L и этилцеллюлозы (соответственно 477,3 против 173,5 и 33,6 нг/мг в терминальном отделе подвздошной кишки, 525,9 против 96,3 и 25,7 нг/мг — в слепой, 370 против 117,1 и 29,4 нг/мг — в восходящей ободочной, 320 против 125,8 и 33,2 нг/мг — в поперечно-ободочной, 123,2 против 105 и 17,8 нг/мг — в нис ходящей ободочной, 118 против 81,5 и 29,8 нг/мг — в сигмовидной и 108,5 против 91,5 и 14,2 нг/мг — в прямой кишке). В сравнительном исследовании по изучению эффективности препаратов месалазина, покрытых оболочкой из эудрагита-S и эудрагита-L, показано, что применение Асакола в дозе 400 мг (800 мг) сопоставимо по эффективности с использованием препаратов месалазина в дозе 500 мг (1000 мг) с оболочкой из эудрагита-L [18, 20].

В клинических исследованиях частота развития побочных эффектов при приеме Асакола не превышает 5 %, в связи с чем он хорошо подходит для длительного противорецидивного лечения. Наиболее частыми из них являются головная боль, повышение температуры тела, слабость, головокружение, боль в животе, тошнота, диспепсия, сыпь. Асакол является не только эффективным, но и более дешевым препаратом. Его свойства позволяют проводить лечение не только в случае обострений, но и для профилактики рецидивов с сохранением высокого уровня его эффективности и безопасности. Кроме этого, препарат удобен в применении благодаря наличию различных дозировок, что позволяет оптимизировать количество принимаемых таблеток. Немаловажен для удобства применения и от факт, что таблетки Асакола 400 и 800 мг значительно меньше, чем препарата месалазина, покрытого оболочкой из эудрагита-L, что, несомненно, имеет преимущество для больных, испытывающих затруднения при глотании.

В настоящее время Асакол показан в качестве базисной терапии пациентам с НЯК легкой и средней степени тяжести в период обострений, а также для его поддерживающего лечения в стадии ремиссии. В случае обострения НЯК легкой и средней степени тяжести препарат назначают в дозе 2,4–4,8 г/сутки, разделенной на несколько приемов. Поддерживающее лечение в стадии ремиссии предусматривает применение Асакола по 1,2–2,4 г/сутки в несколько приемов. При болезни Крона поддерживающая терапия осуществляется в период ремиссии в дозе 2,4 г/сутки в несколько приемов. При этом дозы для взрослых и детей одинаковы. Таблетки следует применять перед употреблением пищи, глотать целыми, не разламывая и не разжевывая [14, 16].

Таким образом, препарат Асакол производства компании «Сандоз» является высокоэффективным, безопасным и доступным препаратом для лечения НЯК и болезни Крона. Активное его назначение обеспечивает эффективную индукцию ремиссии у большинства пациентов, снижение риска развития рецидивов и осложнений, предупреждение инвалидности и повышение качества жизни больных.

Кроме аминосалицилатов, базисными препаратами для лечения ВЗК являются кортикостероиды . Впервые о доказанной в плацебо-контролируемых исследованиях эффективности перорально назначенного преднизона в дозе 100 мг/сутки по сравнению с сульфасалазином в индукции ремиссии у больных с разной степенью тяжести НЯК сообщили Труэлов с соавт. еще в 1954–1955 гг. [17]. После этого стероиды стали неотъемлемой частью базисной терапии среднетяжелых и тяжелых форм ВЗК. Это эффективные, быстродействующие пероральные, топические или парентеральные агенты, применяемые для острого лечения пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми рецидивами ВЗК.

Согласно последним рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации [1], классические стероиды (преднизолон) эффективны и при НЯК, и при БК (степень доказательности — А). Их использование обычно «приберегается» для пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми формами ВЗК, которые не отвечают на лечение первой линии месалазином (при НЯК) или будесонидом (при БК) [14, 16]. Для индукции ремиссии эффективны дозы преднизолона 40–60 мг/сутки или 1 мг/кг веса (А). Улучшение в среднем наступает через 7–14 дней. После этого доза преднизолона снижается на 5 мг в неделю до дозы 20 мг/сутки, а затем — на 2,5–5 мг в неделю, если рекомендованы более низкие дозы (В). Невозможность снижения дозы стероидов является показанием для назначения антиметаболитов или инфликсимаба (А).

Пациентам с тяжелыми и фульминантными формами НЯК или БК, которые адекватно не отвечают на пероральное лечение стероидами в течение 7–14 дней, показаны госпитализация и назначение парентеральных стероидов (С) — метилпреднизолона 4–60 мг/сутки или гидрокортизона 200–300 мг/сутки (А).

Классические стероиды не эффективны для поддерживающего лечения пациентов с БК (А) или НЯК (В), а также для лечения пациентов с БК с перианальными свищами (С). Терапия топическим стероидом будесонидом короткими (3 мес.), но не длительными курсами (1 год) эффективна для поддержания ремиссии у пациентов с легкими и среднетяжелыми илеоцекальными формами БК (А) [13].

Топическая терапия гидрокортизоном (А) или будесонидом в виде суппозиториев или пенок эффективна для проктитов и дистальных колитов, вплоть до селезеночного изгиба кишки (В). Топический стероид будесонид, высвобождающийся в подвздошной кишке, показан для лечения пациентов с илеоцекальной или правосторонней формой БК и не эффективен для лечения НЯК (А). Его эффективность составляет при илеите 70 %, правостороннем колите — 58 %, левостороннем колите — 60–66 % (при применении в дозе 18 мг/сутки). Доза будесонида может снижаться ступенчато: от 9 до 6 и 3 мг. Данный препарат угнетает андренокортикальную ось, поэтому пациентов рекомендуется исследовать на наличие надпочечниковой недостаточности (С).

У всех пациентов, длительно принимающих кортикостероиды, показан мониторинг возможных осложнений. Так, пациентам, использующим преднизолон более 3 месяцев, показана периодическая костная денситометрия (А), при более длительном применении стероидов — ежегодное офтальмологическое исследование (С). У таких пациентов также нужно проводить мониторинг на сахарный диабет и другие метаболические отклонения (В), кроме того, у них наблюдается повышенный риск инфекционных осложнений (В). У таких пациентов также более высокий риск формирования адреналовой недостаточности, особенно при необходимости проведения операции, поэтому в таких случаях они нуждаются в периоперативном назначении парентеральных стероидов (С) [1].

Препаратами резервной линии лечения при ВЗК являются иммуносупрессоры — азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат, микофенолат и циклоспорин, а также антицитокиновый препарат — инфликсимаб [1].

Первые сообщения об эффективности азатиоприна и 6-меркаптопурина при НЯК появились в начале 1960-х годов [2]. В настоящее время доказана их эффективность при стероидозависимых и стероидорефрактерных формах НЯК и БК. Азатиоприн и 6-МП обычно применяются для лечения пациентов со стероидозависимыми формами НЯК и БК при попытке отменить или уменьшить дозы стероидов. Они эффективны для поддержания ремиссии БК независимо от ее локализации (А), а также при уменьшении дозы стероидов при НЯК (А). Также данные средства иногда показаны для снижения риска постоперационных рецидивов БК (В). В некоторых исследованиях показана эффективность этих препаратов при заживлении перианальных и кишечных свищей (С). В некоторых случаях при тяжелом течении НЯК или БК назначение азатиоприна или 6-МП можно рассматривать как первую линию лечения для того, чтобы избежать последующего назначения стероидов (С) [1, 10, 12, 15].

Азатиоприн и 6-МП проявляют свою эффективность медленно — в среднем только через 3 месяца. До начала терапии с целью ее оптимизации рекомендуется исследовать генотип тиопуриновой метилтрансферазы. При ее низкой активности эффективность лечения снижается, чаще возникают побочные эффекты. При ее нормальной активности необходимо чаще проводить общий анализ крови (ОАК), поскольку у таких пациентов выше риск развития миелосупрессии (В). После начала терапии 6-МП или азатиоприном, пока не будут определены эффективные дозы, ОАК показан каждую неделю, затем 1 раз в месяц. Также рекомендуют периодически исследовать печеночные пробы (С). Длительное применение азатиоприна и 6-МП со стероидами нежелательно. Для попытки снизить дозы или отменить стероиды азатиоприн применяется в дозе 2–3 мг/кг/сутки, 6-МП — 1–1,5 мг/кг/сутки [1]. Альтернативой является назначение антиметаболитов вместе с инфликсимабом (А).

Метотрексат применяется в медицине уже около 50 лет. Он индуцирует клинический ответ быстрее, чем азатиоприн и 6-МП, и имеет доказанные преимущества при лечении БК. Парентеральное применение метотрексата показано для индукции ремиссии у пациентов с активной БК и поддержания ремиссии при неактивной БК (В). Метотрексат также рекомендуется для индукции ремиссии у больных со стероидозависимой активной БК при отмене стероидов (В). Парентеральное применение метотрексата (25 мг в/м 1 раз в неделю в течение 16 недель, затем 15 мг в/м 1 раз в неделю) эффективно для поддерживающей терапии при активной БК (А). Метотрексат не подходит для индукции ремиссии у пациентов с НЯК (В), абсолютно противопоказан при беременности (В) [1, 11, 14, 16]. При лечении метотрексатом необходимо мониторировать ОАК и печеночные пробы, а при изменении последних — отменять препарат или проводить биопсию печени (С).

Микофенолата мофетил тормозит пролиферацию лимфоцитов путем селективной блокады синтеза гуанозин-нуклеотида в Т-клетках. Его использование при ВЗК впервые было предложено как альтернатива иммуносупрессорам у больных с непереносимостью азатиоприна и 6-МП [5]. Однако ранний энтузиазм после проведения исследований исчез в связи с низкой эффективностью и плохой переносимостью.

Эффективность циклоспорина в относительно высокой дозе при тяжелом НЯК впервые была показана в 1984 г. [7]. Циклоспорин обладает быстрым началом действия и при в/в назначении эффективен у 80 % пациентов с тяжелым НЯК обычно в течение 1 недели. Его эффективность при кишечных формах БК показана только при применении высоких доз (7,6 мг/кг), не гарантирующих безопасность. Циклоспорин в/в эффективен при свищевых формах БК, однако токсичность ограничивает его применение. Согласно рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации, в/в применение циклоспорина (2–4 мг/кг/сутки) может позволить избежать колэктомии у больных с тяжелым НЯК при отсутствии эффекта от высоких доз пероральных стероидов или парентеральных стероидов в течение 7–10 дней (В), а также у больных с тяжелым стероидорефрактерным НЯК (А). Сопутствующее назначение стероидов в/в при в/в применении циклоспорина рекомендуется, но не обязательно (В). Полученный ответ от циклоспорина в/в следует продлевать применением его перорально в течение нескольких месяцев (постепенно снижая дозу стероидов и назначая для поддержания ремиссии азатиоприн или 6-МП, параллельно проводя профилактику инфекций, вызванных Pneumocystis carinii) (В). К сожалению, терапевтическое применение циклоспорина ограничено его побочными эффектами, такими как гипертензия, парестезии, гипертрихоз, гиперплазия десен, анафилаксия, почечная недостаточность, оппортунистические инфекции [3, 19].

Инфликсимаб — химерические моноклональные антитела к опухолевому некротическому фактору человека, был внедрен в клиническую практику в США в 1998 г. Эффективен для лечения воспалительных и свищевых форм БК у пациентов, которые плохо отвечают на другие виды терапии. Несколько последних исследований показали эффективность инфликсимаба в лечении НЯК. Инфликсимаб рекомендуется применять для лечения пациентов с БК и НЯК, которые адекватно не отвечают на обычную терапию (стероиды, иммуносупрессоры), а также со свищевыми формами БК. Тем больным, которые отвечают на лечение инфликсимабом, проводится поддерживающая терапия. Начальная доза инфликсимаба при всех ВЗК — 5 мг/кг в виде 2-часовой в/в инфузии (3 дозы — 0; 2 и 6-я недели). Тем больным, которые отвечают на лечение инфликсимабом, проводится поддерживающая терапия каждые 8 недель. У тех пациентов с БК, которые утратили первоначальный ответ на инфликсимаб, его доза может быть увеличена в 2 раза. Перед назначением инфликсимаба должен быть исключен туберкулез. Нельзя также проводить лечение инфликсимабом при активной инфекции, гиперчувствительности, демиелинизирующих заболеваниях, тяжелой сердечной недостаточности, злокачественных опухолях. Инфузия инфликсимаба проводится под наблюдением врача, при наличии необходимого реанимационного оборудования, в течение 1 часа после инфузии больного надо наблюдать [1].

Таким образом, в лечении ВЗК в последние годы достигнут значительный прогресс. В качестве основных средств базисной терапии ВЗК следует рассматривать препараты 5-АСА (Асакол) и стероиды (системные и топические), которые позволяют существенно улучшить результаты лечения больных с ВЗК (эффективны в 80–85 % случаев), уменьшить число осложнений, минимизировать показания к хирургическому лечению, продлить ремиссию и улучшить качество жизни больных. В тяжелых и рефрактерных случаях терапевтический эффект достигается применением иммуносупрессоров и других средств, модулирующих иммунный ответ. Эффективность и безопасность других средств требует дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.