Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 3(16) 2008

Back to issue

Система гемостаза и венозный тромбоз (последствия, профилактика, лечение). Часть I

Authors: Е.Н. Клигуненко, В.В. Доценко, Днепропетровская государственная медицинская академия

Categories: Medicine of emergency, Surgery

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В лекции освещены современные представления о физиологии системы гемостаза, приведены критерии риска развития тромбоэмболических осложнений, принципы лабораторной диагностики, а также методы профилактики и лечения нарушений системы гемостаза.


Keywords

гемостаз, венозный тромбоз, факторы риска ВТЭ, профилактика тромбоэмболических осложнений, ТЭЛА.

Анализ причин смерти больных в госпиталях США (Z. Lappe и соавт., 2002) выявил, что количество пациентов, умерших за год от медицинских ошибок, превышает число погибших за этот срок в автомобильных авариях. За год ятрогенные ошибки приводят к 100 тыс. смертельных исходов и осложняют течение основного заболевания у 1 млн больных. Список наиболее частых ятрогенных ошибок возглавляет отсутствие адекватной профилактики венозной тромбоэмболии у больных как терапевтического, так и хирургического профиля.

Понятие «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ) объединяет тромбоз в системах верхней и/или нижней полых вен, проявляющийся тромбозом глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). При этом на долю тромбоза в системе нижней полой вены приходится более 95 % всех венозных тромбозов (Г.В. Дзяк и соавт., 2004). Как правило, первичный тромб локализуется в подколенно-бедренном сегменте вен нижних конечностей. При тромбозе глубоких вен голени частота ТЭЛА составляет 46 %, при поражении бедренных сосудов она возрастает до 67 %, а подвздошных вен — до 77 % (А.И. Кириенко, 2001). В 3,5 % ТЭЛА исходит из бассейна верхней полой вены [1].

Неуклонный рост частоты тромботического поражения вен связан с общим старением населения, с количественным ростом онкологических заболеваний, учащающимся возникновением наследственных и приобретенных нарушений в системе гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств и нарастающим травматизмом. Частота тромбоза глубоких вен нижних конечностей в общей популяции достигает 160 на 100 тыс. населения (А.И. Кириенко и соавт., 2006). В США с ВТЭ ежегодно госпитализируется до 600 тыс. пациентов, из них 1/3 — повторно (F.A. Anderson и соавт., 2000). Частота ВТЭ у неоперированных больных с тяжелыми сердечно-сосудистыми, инфекционными, ревматическими заболеваниями составляет 15 % (M.M. Samama и соавт., 1999). У пациентов, находящихся на ИВЛ в связи с декомпенсацией хронического обструктивного заболевания легких, она возрастает до 30 % (F. Fraisse и соавт., 2000), достигая 40 % у пациентов с гемиплегией после ишемических цереброваскулярных расстройств. Вместе с тем частота ВТЭ у общехирургических больных колеблется между 19 и 25 %, увеличиваясь до 29 % в онкохирургии (W.H. Geerts и соавт., 2000).

Отсутствие клинических проявлений в большинстве случаев приводит к поздней диагностике и несвоевременному лечению ВТЭ. Распространенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза ведет к посттромбофлебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью и язвами нижних конечностей: 75 из общей частоты 300 на 100 тыс. населения (A.N. Nicolaides и соавт., 2001). Лечение посттромботической недостаточности требует значительных средств и является серьезной социально-экономической проблемой. Так, в исследовании VEINES (1999) было показано, что стоимость лечения «венозных» (трофических) язв колеблется от 600 до 2000 долларов на больного, увеличиваясь до 10 тыс. долларов у пациентов с трофическими язвами, которые не заживают на протяжении 12 недель. Таким образом, дополнительные социальные затраты достигают 1320 долларов на пациента (X. Kurz и соавт., 1999; D. Berdgvist и соавт., 1997), превышая 1 млрд долларов в год для США и 400 млн фунтов стерлингов для Великобритании (О.А. Тарабрин и соавт., 2004).

Еще большую угрозу представляет ТЭЛА как одно из наиболее молниеносных по течению и катастрофических по своим последствиям осложнений ВТЭ. ТЭЛА выступает третьей по частоте причиной смерти населения при сердечно-сосудистой патологии (A. Tunoie и соавт., 2001), унося ежегодно жизни до 0,1 % населения земного шара. Частота фатальной ТЭЛА достигает 60 на 100 тыс. населения (M. Nordstrom и соавт., 1992). ТЭЛА обусловливает 10 % госпитальной летальности, причем у 75 % пациентов нет хирургической патологии (F.A. Anderson и соавт., 2001). В Украине ТЭЛА является причиной 5 % летальных исходов после общехирургических оперативных вмешательств, возрастая до 23,7 % после ортопедических оперативных вмешательств. Ее диагностируют в 12 % аутопсий. У больных пожилого и старческого возраста этот показатель увеличивается до 20 % (Ю.А. Мостовой и соавт., 2003).

ТЭЛА является наиболее частой причиной материнской летальности (J.A. Anderson et al., 1991). У беременных тромбоз глубоких вен возникает в 5–6 раз чаще, чем у небеременных женщин аналогичного возраста, достигая 0,13–0,15 на 1 тыс. беременных до родов и 0,61–1,5 на 1 тыс. пациенток в послеродовом периоде. Причем при оперативном родоразрешении частота тромбоза глубоких вен увеличивается в 10–15 раз (C.D. Werner, 1985; FHRIFT Consensus group Rish, 1992).

Среди стационарных больных ТЭЛА встречается значительно чаще, чем среди обычного населения. Так, по данным M.D. Silverstein и соавт. (1998), P.D. Stein и соавт. (1999), отношение частоты встречаемости ТЭЛА среди обычного населения и среди стационарных больных составляет 3 : 10. Причем от последствий венозной тромбоэмболии в стационарах умирают преимущественно больные терапевтического профиля.

Доказано (С. Хаас, 2002), что:

— у пациентов терапевтического профиля существует более высокий риск развития фатальной ТЭЛА, чем в общей популяции;

— 80 % больных, госпитализированных для лечения ТЭЛА и ТГВ, не являются хирургическими больными;

— из 10 % случаев ТЭЛА, выявленных при аутопсии, 8 % составляют терапевтические больные.

Помимо смерти от ТЭЛА, наиболее частыми осложнениями ВТЭ (D. Cohen и соавт., 2001) являются:

— инфаркт легкого (пневмония, абсцесс);

— постэмболическая легочная гипертензия;

— легочное сердце;

— посттромботическая венозная недостаточность;

— язвы нижних конечностей;

— рецидивы ТГВ и ТЭЛА.

Поэтому с середины 70-х годов прошлого столетия медики начали активно разрабатывать и внедрять систему профилактики тромбоэмболических осложнений у госпитализированных больных хирургического профиля, а с конца 80-х годов начато внедрение аналогичной системы в группу терапевтических (нехирургических) больных.

Это потребовало изучения и глубокого понимания сути процессов, лежащих в основе системы гемостаза, включающей взаимодействие клеток крови, сосудов, плазменных белков и низкомолекулярных субстанций. Это, с одной стороны, обеспечивает формирование сгустка и остановку кровотечения после травмы. С другой — при целом ряде патологических состояний (таких как аутоиvмунные заболевания, атеросклероз, рак) в крови начинают циркулировать разнообразные комплексы. Они содержат вещества, которые активируют факторы свертывания и способствуют включению тромбоцитов и эндотелиальных клеток в процессы коагуляции. Повышение концентрации или активности компонентов системы гемостаза создает угрозу возникновения венозной тромбоэмболии или артериальной окклюзионной болезни. Тромбоопасны рост факторов II, VII, VIII, повышение фибриногена, фактора фон Виллебранда и ингибиторов фибринолиза. Специфический риск присутствует при полиморфизме таких факторов, как фактор V (Лейдена) или фактор XIII (Val34Leu).

Для защиты от чрезмерного тромбообразования система гемостаза обладает механизмами саморегуляции. Это, с одной стороны, обеспечивает быстрое тромбирование поврежденных сосудов и, с другой, ограничивает процесс тромбообразования, то есть предупреждает переход его в диссеминированное свертывание крови и кровоточивость. Таким образом, полноценная гемостазиологическая функция организма возможна только при условии тесного взаимодействия всех составляющих гемостаза.

Физиология гемостаза

Процесс коагуляции происходит в определенной последовательности, а каждый из ее этапов имеет свою длительность и механизмы. Понимание механизмов первичного, или сосудисто-тромбоцитарного, гемостаза, вторичного, коагуляционного, или плазменного, гемостаза, а также фибринолиза невозможно без учета биохимических аспектов структуры и функции его отдельных составляющих.

Первичный, или сосудисто-тромбоцитарный, гемостаз обеспечивается взаимодействием стенки капилляров и тромбоцитов. Ему принадлежит ведущая роль в начальной остановке кровотечения в зоне микроциркуляции. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в 95 % случаев обусловливают микротромбирование в жизненно важных органах и тканях, приводящее к полиорганной недостаточности.

В основе первичного, или сосудисто-тромбоцитарного, гемостаза лежат:

— временный сосудистый спазм, сопровождающийся прекращением кровотечений;

— адгезия, агрегация и вязкий метаморфоз тромбоцитов с образованием тромбоцитарной пробки;

— уплотнение тромбоцитарной пробки.

Результатом первичного гемостаза является образование первичной тромбоцитарной пробки (тромба) в зоне повреждения капилляра. В это время тромбоцитарная пробка проходима для жидкой части крови, а связи между тромбоцитами непрочны, поэтому принято говорить о фазе обратимой агрегации тромбоцитов.

Основным звеном первичного гемостаза являются тромбоциты, которые образуются в костном мозге из цитоплазмы мегакариоцитов и имеют продолжительность жизни до 9–10 дней. В состоянии покоя тромбоциты представляют собой дискоообразные безъядерные клетки диаметром 2–3 мкм, толщиной 0,8 мкм с гладкой цитоплазматической мембраной. Плазматическая мембрана тромбоцитов инвагинирует и соединяется с сетью многочисленных каналов (открытая канальцевая система — ОКС). Вторая система внутренней оболочки (плотная тубулярная система), образующаяся из эндоплазматического ретикулума мегакариоцита, не зависит от ОКС и не соединяется с внеклеточным пространством. Сократительные микрофиламенты распространяются по всей цитоплазме клетки, обусловливая изменение формы клетки при активации. Неактивированные тромбоциты содержат гранулы различной плотности, в которых находятся безбелковые (АТФ, АДФ, серотонин) или белковые (фибриноген, фактор фон Виллебранда) вещества, необходимые для реализации их гемостатической функции [5].

Тромбоциты активно поддерживают трофику и фукционирование эндотелиальных клеток сосудистой стенки, укрепляют ее, делают непроницаемой для эритроцитов, повышают ее устойчивость к травмам как извне, так и за счет высокого внутрисосудистого давления. При повреждении эндотелиальной выстилки тромбоциты контактируют с коллагеном, что обусловливает целый ряд морфологических и функциональных изменений в них:

— «набухание» (переход из плоской дискоидной в мешотчатую форму);

— образование отростков, или псевдоподий;

— реакция высвобождения (выделение биологически активных веществ из гранул);

— адгезия (прилипание тромбоцитов к субэндотелию);

— агрегация (склеивание тромбоцитов).

Обобщенно роль тромбоцитов в реализации первичного гемостаза представлена в табл. 1.

В двухслойную фосфолипидную мембрану тромбоцитов встроены рецепторные гликопротеины, которые осуществляют взаимодействие со стимуляторами адгезии и агрегации тромбоцитов. Из гликопротеинов наиболее важны гликопротеин Ib (GP Ib), взаимодействующий с фактором фон Виллебранда и коллагеном сосудистой стенки, и гликопротеин IIb/IIIa (GP IIb/IIIа), связывающийся с фибриногеном с образованием между тромбоцитами фибриногеновых и фибриновых мостиков [14, 30].

Вышеизложенное подчеркивает значимость фактора фон Виллебранда в процессе первичного гемостаза. Фактор фон Виллебранда синтезируется мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, некоторое количество фактора содержат α-гранулы тромбоцитов. Это один из крупнейших гликопротеинов плазмы крови, состоящий из двух субъединиц, что позволяет молекуле изменять свою форму в условиях стресса. При повреждении сосудистой стенки он выступает в роли молекулярного геля, способствующего быстрому закрытию дефекта и прекращению кровотечения. Поэтому его называют также антигемофильным глобулином. Дефицит фактора нарушает адгезию тромбоцитов к субэндотелию, что повышает кровоточивость поврежденной поверхности [5, 19].

В процессе формирования первичного тромба помимо тромбоцитов активно участвуют другие клетки крови, основные функции которых представлены в табл. 2 [5, 17].

Активация тромбоцитов способствует активации рецепторов к Р-селектину (СД-62). Р-селектин находится в α-гранулах и выделяется тромбоцитарной мембраной. Он реализует связывание тромбоцитов с лейкоцитами в разнообразных клинических ситуациях, например при сепсисе. В этом случае контакт с тромбоцитами приводит к разнообразным реакциям со стороны лейкоцитов, в результате которых последние выделяют цитокины и адгезивные протеины, формируя воспалительный ответ.

Из адгезивных белков наиболее важны внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM-1), адгезивные молекулы сосудистых клеток (VCAM-1) и селектины. Активация эндотелиальных клеток способствует активации факторов коагуляции и выработке таких цитокинов, как интерлейкин-1 (IL-1) или туморнекротизирующий фактор (TNF). L-селектин, Р-селектин, Е-селектин (СД-62-L, -Р, -Е) и внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM-1) усиливают связь эндотелия с лейкоцитами (в частности, с нейтрофилами), способствуя адгезии и инвазии лейкоцитов в зону повреждения, что мы имеем при сепсисе, травме или ДВС-синдроме [5, 11, 12].

Функция сосудистой стенки оказывает значительное влияние на процесс гемостаза. Стенка капилляра состоит из трех слоев (адвентиции, медии, интимы). Внутренний слой, или интима, содержит базальную мембрану, внеклеточный матрикс и эндотелиальные клетки. Последние находятся в прямом контакте с клетками крови и белками плазмы.

Эндотелиальные клетки имеют три поверхности, которые функционально и структурно отличаются друг от друга: нетромбогенную, адгезивную и когезивную. Нетромбогенная поверхность обращена в просвет сосуда, адгезивная — к субэндотелиальной соединительнотканной выстилке, когезивная соединяет эндотелиальные клетки друг с другом. Внутренняя поверхность эндотелиальных клеток контактно инертна, то есть не взаимодействует с клетками и белками крови и не активирует систему гемостаза. Однако под влиянием таких цитокинов, как интерлейкин-1 или туморнекротизирующий фактор, эндотелиальные клетки могут изменять свою прокоагулянтную или антифибринолитическую активность. Интима (субэндотелий и базальная мембрана) и медиа (гладкомышечные клетки) обладают выраженными тромбогенными свойствами [5]. Вклад сосудистой стенки в процесс гемостаза представлен в табл. 3.

Коагуляция крови представляет сложную цепную реакцию, в которой на фосфолипидных матрицах происходит взаимодействие и последовательная активация ряда сериновых протеиназ. Изначально факторы свертывания находятся в крови в неактивном состоянии. Они обозначаются римскими цифрами. Их активные формы маркируются добавлением к номеру фактора индекса «а». Основные факторы свертывания и их клиническое значение приведены в табл. 4.

Необратимая агрегация тромбоцитов происходит в ходе вторичного гемостаза, для реализации которого необходим многоэтапный ферментативный процесс. Он начинается с активации факторов свертывания и завершается формированием прочного фибринового сгустка в месте повреждения.

Таким образом, повреждение эндотелия сосудистой стенки активирует гемостаз. Это, в свою очередь, активирует тромбоциты, обеспечивает взаимодействие их с субэндотелиальными структурами, содержащими коллаген, приводит к образованию первичной тромбоцитарной пробки.

Вслед за этим активируется плазменный механизм коагуляции, или вторичный гемостаз, состоящий из внешнего, внутреннего, альтернативного и общего путей свертывания.

Внешний путь коагуляции запускается при попадании в кровоток тканевого фактора (TF). TF — это мембранный протеин, который выделяется поверхностью эндотелиальных клеток, лейкоцитами и циркулирует в плазме. Он может выделяться практически всеми тканями организма при их повреждении. Атеросклеротические бляшки и моноциты могут выделять тканевый фактор после стимуляции их липополисахаридами (LPS) или интерлейкином-1. По последним данным, тканевый фактор содержат и тромбоциты.

TF состоит из внутриклеточного, трансмембранного и экстрацеллюлярного доменов, которые гомологичны цитокиновым рецепторам. После травмы или после стимуляции клеток при воспалении или сепсисе синтез TF увеличивается. Физиологическими стимуляторами биосинтеза TF выступают такие цитокины, как интерлейкин-1, туморнекротизирующий фактор, тромбин, С5а — анафилатоксин, вырабатываемый комплементом С5, и др. Контакт TF с FVII формирует активный комплекс «TF/FVIIa», который в присутствии фосфолипидов (PL) и ионов кальция вызывает активацию FX. Вместе с тем известно, что в очень низких концентрациях FVIIa всегда присутствует в кровотоке и отвечает за активацию тканевого фактора. То есть система относительно стабильна. Этот путь иллюстрируется серией преобразований:

— TF/FVIIa + FX (+Ca2+ + PL) → Fxa;

— FXa + FVa (+Ca2+ + PL) + FII → FIIа (тромбин);

— FIIа + фибриноген → фибрин.

Длительное время считали, что тромбоциты содержат факторы, вызывающие активацию протромбина. Со временем наличие на поверхности тромбоцитов рецепторов, специфических к FX, было подвергнуто сомнению. Сегодня доказано, что фактор Ха, связанный тромбоцитами, может усиливать образование на поверхности тромбоцитов тромбина. Это положено в основу новой модели свертывания (М. Hoffman и соавт., 2001; Walsh, 2001), согласно которой коагуляция происходит не в виде каскада последовательных реакций, а по типу четырех частично совпадающих стадий [4] (рис. 1).

Фаза I — инициация.

Запускается клетками, несущими тканевый фактор, например активированными моноцитами. В результате образуются факторы Ха и IХа и незначительное количество тромбина. Эта фаза может быть резко оборвана ингибитором пути тканевого фактора (TFPI).

Фаза II — усиление.

Тромбоциты и кофакторы факторов V и VIII активируются, что ведет к образованию большого количества тромбина (FIIа). Соединение фактора Ха с протромбиназой защищает его от ингибирования антитромбином (AT-III).

Фаза III — распространение.

На поверхности тромбоцитов образуется большое количество тромбина. Это способствует активации фактора XI, который находится в жидком состоянии, но также выделяется тромбоцитами. Активированная поверхность тромбоцитов защищает фактор ХIа от нейтрализации (ингибирования) протеазой нексин-2. Фактор ХIа может резко усилить формирование тромбина за счет активации фактора IX на поверхности тромбоцитов. Очевидно, что дополнительное формирование больших количеств тромбина этим путем происходит уже после формирования фибрина.

Фаза IV — стабилизация.

Контакт крови с искусственными поверхностями, особенно отрицательно заряженными (пластик или стекло в приборах), обусловливает взаимодействие тех белков, которые для своих конформационных изменений требуют отрицательно заряженной поверхности. Такими свойствами обладают некоторые компоненты клеточных мембран, например сульфатиды. Эндотелиальные клетки, содержащие цистеиновые протеазы, также могут инициировать процесс, называемый контактной фазой коагуляции. Она активируется коллагеном, частями клеточных мембран, адреналином, бактериальными липополисахаридами или такими небиологическими поверхностями, как поверхность шунтов при кардиопульмональном шунтировании. Контактная фаза характеризуется положительной обратной связью. В присутствии высокомолекулярного кининогена (HMWK или НК), основные биологические функции которого представлены в табл. 5, происходит активация прекалликреина до калликреина. Последний активирует фактор XII до фактора ХIIа. Это, с одной стороны, запускает активацию фактора XI до фактора ХIа, с другой — способствует дополнительной активации прекалликреина через механизм так называемой аутоактивации [4, 5].

Исследования последних лет позволяют лучше понять механизмы развития контактной фазы коагуляции. Доказано, что прекалликреин и фактор XI через высокомолекулярный кининоген связываются на мультипротеиновом рецепторном комплексе, расположенном на эндотелиальной клетке. В его состав входят цитокератин-1 (СК-1), комплемент протеина gClqR, урокиназный плазминоген, активирующий рецептор. После связывания с этим комплексом прекалликреин под воздействием выделяемого мембраной фермента поликарбоксипептидазы активируется до калликреина. Последний активирует фактор XII, что усиливает активацию как его, так и одноцепочной урокиназы.

Общий путь коагуляции начинается с X фактора, который активируется с участием фактора V. В результате этого фактор II — протромбин переходит в фактор IIа — тромбин. Тромбин является ключевым ферментом гемостаза. Именно он трансформирует фактор I — фибриноген, циркулирующий в крови в жидком состоянии, в нерастворимый фибрин, который стабилизирует тромб [9, 15, 16].

Таким образом, процесс физиологической микроактивации системы гемостаза представляет собой единство общих и местных изменений в организме. Присущая системе гемостаза способность быстро реагировать на изменения внешних и внутренних условий связана со значительными колебаниями факторов свертывания крови как в сторону их уменьшения, так и в сторону увеличения.

Гемостаз как система имеет несколько уровней защиты. Так, для активации гемостаза необходимы несколько серий или даже целый каскад ферментативных реакций. Эти реакции обычно сводятся к протеолитическому воздействию на неактивный прекурсор с последующим образованием активного фермента. При этом активация возможна только при формировании активного ферментативного комплекса, для образования которого необходимо наличие таких компонентов:

— энзим (например, активированный фактор коагуляции);

— субстрат (проэнзим);

— активированный кофактор;

— ионы кальция;

— фосфолипиды или специфические рецепторы на поверхности клеток.

Белки, участвующие в реализации гемостатических процессов, подразделяются:

— на плазменные протеины (энзимы, кофакторы, ингибиторы и белки адгезии);

— цитокины и гормоны;

— мембранные и внутриклеточные белки.

Одна часть плазменных протеинов обладает протеолитической активностью, другая — выступает в роли ферментов либо кофакторов активации. Таким образом, процесс активации системы коагуляции сегодня описывается в такой последовательности [5, 14]:

— активированные тромбоциты секретируют такие субстанции, как АДФ, серотонин и особенно тромбоксан, способствующие активации других тромбоцитов. Это увеличивает локальную плотность и активацию тромбоцитов, ведет к сокращению сосудистой стенки и уменьшает величину кровопотери;

— активированные тромбоциты секретируют ионы кальция, факторы коагуляции и фибринолитические белки. Увеличивается местная концентрация реактантов;

— активированные тромбоциты становятся более липкими, что увеличивает связывание фактора фон Виллебранда, фибриногена, коллагена сосудистой стенки. Рост локальной концентрации уменьшает величину кровопотери путем формирования тромбоцитарного сгустка, прилипающего к сосудистой стенке;

— активированные тромбоциты высвобождают на поверхность отрицательно заряженные фосфолипиды, что способствует связыванию факторов коагуляции, увеличивает их концентрацию и облегчает условия для формирования тромбина;

— формирование тромбина усиливает активацию тромбоцитов, ускоряет образование фибрина, тормозит фибринолиз. Активация эндотелиальных клеток усиливает все предыдущие процессы;

— формирование нерастворимой фибриновой сети предотвращает распространение коагуляции, защищает образовавшийся сгусток от ингибиторов и стабилизирует сгусток;

— активация лейкоцитов в зоне повреждения высвобождает цитокины с разнообразными функциями, способствует выделению тканевого активирующего фактора и образованию прокоагулянтной поверхности;

— ингибиторы фибринолиза предотвращают раннее растворение тромба. Ингибиторы активированных факторов коагуляции предотвращают системную сосудистую коагуляцию. Тромб стабилизируется, и формирование тромба ограничивается.

В дальнейшем возникает конкурентная активация системы фибринолиза, что обусловливает медленное растворение сгустка. К моменту его растворения целостность поврежденной сосудистой стенки должна быть полностью восстановлена.

Растворение тромба происходит при активации системы фибринолиза по одному из двух основных путей:

1. Через фибринзависимый фибринолиз или через тканевый активатор плазминогена (tPA).

2. Через фибриннезависимый фибринолиз или через урокиназный тип активатора плазминогена (uРА).

Фибринолитическая, или плазминовая, система обеспечивает растворение фибрина в кровяном русле, что препятствует росту тромба, обеспечивая последующие реваскуляризацию и восстановление кровотока в органах и тканях. Помимо этого компоненты системы участвуют в таких биологических процессах, как деградация коллагена, ангиогенез, метастазирование опухолей, уменьшение апоптоза, активация макрофагов, регенерация тканей, овуляция, имплантация эмбриона и др.

К составляющим системы фибринолиза относятся плазмин, плазминоген, активаторы плазминогена, ингибиторы плазмина и ингибиторы активаторов плазминогена. Для сохранения системы гемостаза в равновесии организм имеет природные механизмы регуляции коагуляции, функциональное значение которых представлено в табл. 6.

Ингибиторы протеаз найдены во многих биологических жидкостях человеческого тела. Их функции состоят в нейтрализации протеолитических ферментов, вовлекаемых в различные регуляторные пути. При контакте с кровью протеазы могут действовать неспецифически: например, протеазы пищеварительного тракта и протеазы внутриклеточных органелл — эластаза или нейтрофильный катепсин G. Сывороточные ингибиторы протеаз, такие как факторы активации коагуляции и фибринолиза, некоторые ферменты комплемента, эластазы, трипсин, химотрипсин и многие другие имеют сходную структуру. Поэтому это семейство ингибиторов также называют серпинами. Огромное количество ингибиторов протеаз являются разновидностью псевдосубстратов ферментов [10].

Ингибитор формирует комплекс с целевым ферментом подобно транзиторному комплексу «энзим — субстрат». В отличие от типичной ферментативной реакции ингибитор быстро не распадается, и протеаза остается связанной с ферментом. На практике это означает, что на одну молекулу фермента расходуется одна молекула ингибитора.

Второй тип ингибиторов протеаз — α2-макроглобулин (α2-MG) подавляет протеазы путем других механизмов. Эта большая молекула работает как мышеловка: «дверь» закрывается, когда протеаза попадает внутрь (посредством открытия внутренних изопептидных связей после контакта с протеазой, что приводит к изменениям конформации). «Пойманная» протеаза остается активной по отношению к малым молекулам (хромогенные и флуорогенные субстраты или низкомолекулярные ингибиторы протеаз), но теряет свою активность по отношению к субстратам, состоящим из крупных физиологических белков плазмы.

Ограничителями чрезмерного образования тромбина и, следовательно, фибрина выступают естественные, или физиологические, антикоагулянты, среди которых наиболее важны антитромбин III, эндогенный гепарин, протеины С и S. Уровень их в кровотоке определяет направленность патологических процессов в экстремальных условиях.

Среди естественных, или первичных, антикоагулянтов основное место занимает антитромбин III. Физиологическая роль его связана со способностью ингибировать соединения, участвующие в процессе свертывания крови: тромбин, активированные факторы Ха, ХIIа, IX; калликреин, плазмин. Инактивация коагуляционных протеаз с помощью AT-III происходит при формировании комплекса «AT-III/протеаза».

Образованные неактивные комплексы AT-III с протеазами очень плохо диссоциируют, поглощаются ретикулоэндотелиальной системой и выводятся из кровотока. Благодаря этому блокируются как внешний, так и внутренний пути вторичного, или коагуляционного, гемостаза, нарушается процесс фибринообразования и свертывания крови в целом. При массивном поступлении в кровоток активированных факторов свертывания крови мощности противосвертывающей системы может не хватить для их инактивации, что создает условия для развития ДВС-синдрома, тромбозов и тромбоэмболии. Снижение активности AT-III менее 70 % приводит к развитию тромбоэмболических осложнений.

Активность AT-III резко возрастает в присутствии гепарина, выступающего в роли кофактора, который усиливает действие AT-III на 2–3 порядка.

Гепарин относится к эндогенным биологически активным соединениям. Он широко известен практическим врачам как одно из наиболее эффективных веществ, участвующих в регуляции системы гемостаза и использующихся в виде лекарственных препаратов для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений различной локализации.

Спектр влияния гепарина в организме человека чрезвычайно многообразен. Гепарин способен стимулировать функцию системы мононуклеарных фагоцитов, ограничивать локальные воспалительные реакции, снижать содержание в крови холестерола и триглицеридов, изменять активность различных ферментов и активировать фибринолиз. Гепарин синтезируется в тучных клетках, вырабатывается в печени, легких, кишечнике.

С химической точки зрения гепарин — это полисахарид, который получают из бычьего легкого, кишечника свиньи или методом генной инженерии. Он имеет сильный отрицательный заряд и поэтому вступает в контакт с большим количеством положительно заряженных белков человеческого тела. Белки, связывающие гепарин:

— антитромбин, ингибитор пути тканевого фактора;

— тромбоцитарный фактор 4;

— некоторые факторы коагуляции;

— фактор фон Виллебранда, другие белки адгезии;

— липопротеины;

— гликопротеины, богатые гистидином;

— фактор роста, интерлейкин-8;

— факторы комплемента;

— трансферрин;

— другие белки.

Поэтому когда в 1936 и 1937 годах шведскими и канадскими учеными проводились независимые друг от друга первые клинические испытания по лечению тромбозов с помощью гепарина, одним из выявленных побочных эффектов препарата была лихорадка, и настолько сильная, что в коридорах клиники можно было слышать скрип металлических кроватей, на которых лежали пациенты. Позже стало ясно, что повышение температуры было обусловлено низкой степенью очистки и несовершенной технологией изготовления препарата. А к концу 1960-х годов было установлено, что повышение дозы гепарина увеличивало риск возникновения кровотечений. Поэтому появившийся в 1970 году в продаже гепарин применялся в малых дозах. Было также установлено, что вне связи с AT-III гепарин практически не проявляет своего антикоагулянтного эффекта. Антикоагулянтная активность гепарина связана со специфическим пентасахаридом, имеющим высокое сродство к AT-III. Доказано было также, что гепарин одновременно создает комплекс, и с тромбином и с AT-III.

Действие его начинается тогда (рис. 2), когда он связывается с AT-III через группу из 5 субъединиц.

Это раскрывает центр AT-III, к которому тромбин прикрепляется и закрепляется затем тремя терминальными субъединицами. После завершенного таким образом ингибирования антикоагулянт высвобождается и может активировать другую молекулу антитромбина. Было также установлено, что один микрограмм гепарина ингибирует фактор Ха, активирующий тромбин. А для непосредственного ингибирования тромбина доза гепарина должна быть увеличена до 1000 мкг. В 1976 году ученые Швеции и Великобритании обнаружили, что активность антифактора Ха не зависела от молекулярного веса антикоагулянта, тогда как для активации AT-III молекулярный вес полисахарида должен быть около 6000 Д и он должен состоять из 20 моносахаридов. Так возникла идея создания низкомолекулярных гепаринов, введенных в клиническую практику в 1982 году и представляющих на сегодня более чем половину всех используемых гепаринов.

В отличие от НФГ гепарины с малым молекулярным весом быстро проникают в русло и длительно циркулируют в нем. Механизм действия может быть описан в виде трех стадий:

1. Пентасахарид соединяется с AT-III.

2. Под его влиянием молекула AT-III претерпевает изменение формы и избирательно присоединяет фактор Ха.

3. Когда фактор Ха соединен с AT-III, пентасахарид высвобождается и активирует другую молекулу AT-III.

НМГ в комплексе с AT-III в большей степени воздействуют на фактор Ха, блокируют каскад свертывания крови на более ранних этапах, предупреждая образование тромбина, что повышает их эффективность.

На сегодняшний день при использовании результатов новейших исследований системы свертывания крови был разработан первый препарат нового класса селективных ингибиторов фактора Ха — фондапаринукс натрия. Это полностью синтетический препарат, не содержащий компонентов животного происхождения, действующий через селективное подавление фактора Ха, одного из главных факторов системы свертывания крови, который является общей точкой внешнего и внутреннего путей в коагуляционном каскаде. Хотя фондапаринукс натрия не имеет прямой активности против тромбина (фактора IIа), ингибирование им фактора Ха мощно подавляет продукцию тромбина. Препарат разработан для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбозов у пациентов после больших ортопедических операций на нижних конечностях, после операций на органах брюшной полости, для профилактики венозных тромбоэмболий в связи с длительным ограничением подвижности в острую фазу заболеваний. К тому же препарат может быть использован для лечения всех клинических форм острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) [25–28].

Гепарины с разной молекулярной массой имеют разное сродство к тромбоцитам. НФГ оказывает прямое агрегационное действие на тромбоциты. Параллельно он тормозит простациклиновую активость эндотелия сосудистой стенки, что провоцирует агрегацию тромбоцитов. НМГ имеют лишь один центр связывания с AT-III и практически не вызывают агрегацию тромбоцитарных клеток. Это создает угрозу возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) у 1–5 % пациентов. Она может быть 1-го или 2-го типа. Пациенты с ГИТ-1 не требуют специального лечения, тогда как ГИТ-2 носит иммунный генез и требует немедленного прекращения гепаринотерапии. Болюсное фракционное введение нефракционированного гепарина так же, как и длительное внутривенное введение больших доз его или внезапная отмена, чревато возникновением гиперкоагуляции и рикошетных тромбозов, или синдрома рикошета [23].

Продолжение в следующем номере 


Bibliography

1 Фракціоновані та нефракціоновані гепарини в інтенсивній терапії / Г.В. Дзяк, О.М. Клігуненко, В.І. Снісар, В.В. Єхалов / За ред. акад. Г.В. Дзяка. — К.: Здоров’я, 2004. — С. 191.

2. Hirsh J. Guidelines for antithrombotic therapy. — Fifth edition. — BD Decker Inc., Hamilton, London, 2005. — P. 122.

3. Hirsh J. Guidelines for prevention of venous tromboembolism in major orthopedic surgery. Summary of the American College of Chest Physitians. — BD Decker Inc.,  Hamilton, London, 2005. — P. 3.

4. Diagnosis and treatment of venous tromboembolism: recent development new recommendations. Excerpts from the experts series // Excerpta Medica Medical. — 2001. — P. 20.

5. Kolde H.J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics. — 2nd edition. — Pentapharm Ltd., Basel/Switzerland, — 2004. — P. 164.

6. Bueno S.R. Atlas of haemostasis. Volume II. — 2007. — P. 126.

7. Sorensen H.T. Venous thromboembolism and the concepts of the incidence and mortality // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2007 Aprl. — 5(4). — P. 690-691.

8. Ness I.A., Christiansen S.C., Romundstad P. et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2007 Aprl. — 5(4). — P. 692-699.

9. Crawley J.T.B., Zanardelli S., Chion C.K.N.K., Lane D.A. The central role of thrombin in hemostasis. XXI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2007. — 5 (Suppl. 1). — 95-101.

10. Rau J.C., Beaulieu L.M., Huntington J.A., Church F.C. Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis. XXI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2007. — 5 (Suppl. 1). — 102-115.

11. Medcalf R.L. Fibrinilysis, inflammation and regulation of the plasminogen activating system. XXI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2007. — 5 (Suppl. 1). — 132-142.

12. Zacharowsky K. New reflections on inflammation and coagulation // Anaestetist. — 2007. — May. — 56 (5). — 482-4.

13. Kearon C., Ginsberg J.S., Julian J.A. et al. Comparison of fixed dose weight-adjusted unfractioned heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboebolism // JAMA. — 2006. — Aug. — 23. — 296 (8). — 935-42.

14. Ilveskero S., Lassila R. Differential inhibitory affects of platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists on aggregation induced by procoagulant agonists // Trombosis Research. — 2006. — Vol. 117-3. — P. 291-298.

15. Factor XP Behring. Product Monograph. — Marburg, Germany, 2007. — P. 14.

16. Auerswald G. Prophylaxis in rare coagulatoin disoders — factor X deficiency // Thrombosis Research. — 2006. — 118 (Suppl. 1). — 29-31.

17. Hoffman M., Monroe D.M. A cell-based model of hemostasis // Thromb. Haemost. — 2001. — 85. — 958-965.

18. XIX Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Medscape Conference Coverage. — Birmingham, United Kingdom. — 2003.

19. Favaloro E.J., Soltani S., McDonald J., Grezchnik E., Easton L., Favaloro J.W.C. Reassessment of ABO blood group, sex, and age on laboratory parameters used to diagnose von Willebrand disorder. Potential influence on the diagnosis vs the potential association with risk of thrombosis // American Journal of Clinical Pathology. — 2005.

20. LaBeau K.M., Shahangian S. Prothrombin Time Testing Practices in the Pacific Northwest // Laboratory Medicine. — 2005. — 36(9). — 551-555.

21. Burleigh E., Wang C., Foster D., Heller S., Dunn D., Safavi K., Griffin B., Smith J. Thromboprophylaxis in medically ill patients at risk for venous thromboembolism // Am. J. Health-Syst. Pharm. — 2006. — 63(20). — S23-S29.

22. Cavusoglu E., Lakhani M., Marmur J.D. The activated clotting time (ACT) can be used to monitor enoxaparin and dalteparin after intravenous administration // J. Invasive Cardiol. — 2005. — 17(8). — 416-421.

23. Management of venous thromboembolism: a clinical practice guideline from the american college of physicians and the american academy of family physicians // Annals of Family Medicine. — 2007. — 5(1). — 74-80.

24. Makatsaria A.D., Bitsadze V.O., Dolgushina N.V. Use of the low-molecular-weight heparin Nadroparin during pregnancy: a review // Curr. Med. Res. Opin. — 2003. — 19(1). — 4-12.

25. The OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The OASIS-6 randomized trial // JAMA. — 2006. — 295. — 1519-1530.

26. Barclay L. Fondaparinux prevents venous thromboembolism better than enoxaparin // Medscape Medical News. — 2002.

27. Erickson A.K. Fondaparinux approved for deep-vein thrombosis // Pharmacy Today. — 2002. — 8(2). — 1, 7.

28. Bauer K.A. Fondaparinux sodium — the first selective factor Xa inhibitor: mechanism of action and pharmacokinetics in humans // Clinical Pharmacokinetics. — 2002. — Vol. 41, Suppl. 2. — Р. 1-49.

29. Browd S.R., Ragel B.T., Davis G.E. et al. Prophylaxis for deep venous thrombosis in neurosurgery: a review of the literature // Neurosurg Focus. — 2004. — 17(4).

30. Ferguson J. Low-molecular-weight heparins and glycoprotein IIb/IIIa antagonists in acute coronary syndromes // J. Invasive Cardiol. — 2004. — 16(3). — 136-144.


Back to issue