Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Internal medicine" 1(1) 2007

Back to issue

Резистентність до антитромбоцитарних препаратів: механізми її розвитку та методи діагностики

Authors: В.З. НЕТЯЖЕНКО, член-кор. АМН України, д.м.н., професор; Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті висвітлені питання резистентності до найважливіших антитромбоцитарних препаратів, що визнані засобами профілактики первинних і вторинних кардіоваскулярних подій. Аспірин як золотий стандарт антитромбоцитарної стратегії у 5–40 % пацієнтів не виявляє очікуваного антитромбоцитарного ефекту, і на фоні його прийому часто виникають інфаркт міокарда, інсульт, раптова коронарна смерть. Клопідогрель також викликає у 20 % пацієнтів резистентність до антитромботичних препаратів. Тому останнім часом у літературі висвітлюються питання подвійної та потрійної резистентності до антитромбоцитарних препаратів.


Keywords

аспіринорезистентність, антитромбоцитарні засоби, агрегація тромбоцитів, клопідогрельрезистентність.

Ефективність і резистентність до антитромбоцитарних препаратів

З позицій доказової медицини однією з груп препаратів, які подовжують життя і покращують його якість, визнані антитромбоцитарні засоби. Золотим стандартом антитромбоцитарної стратегії серцево-судинних подій є аспірин, який зменшує ризик артеріального тромбозу на 25 % (Antithrombotic Trialist Collaboration, 2003). Останнім часом при гострому коронарному синдромі та стабільній стенокардії широкого застосування набув представник тієнопіридинів клопідогрель — як альтернатива протипоказаному аспірину. Йому також надається перевага під час інтервенційних утручань у пацієнтів групи високого ризику. На сьогодні відомо 20 антитромбоцитарних засобів, які через різноманітні механізми перешкоджають прогресуванню тромботичного процесу, фінальним проявом якого є розвиток тяжких ускладнень: інфаркту міокарда (ІМ), інсульту і раптової коронарної смерті. Проте, за літературними даними, у 5–40 % пацієнтів, незважаючи на тривале вживання аспірину в низьких дозах, відсутній його антитромбоцитарний ефект, і у 8–30 % пацієнтів відсутній ефект під час застосування клопідогрелю, що клінічно проявляється повторними серцево-судинними подіями. Отже, аспірин як визнаний засіб для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних подій не завжди захищає пацієнтів від серцево-судинних катастроф. Ось чому в науковій літературі з'явилось поняття «аспіринорезистентність». І хоча цей феномен відомий з 80 років минулого століття, останнім часом він привертає до себе все більше уваги, оскільки аспіринорезистентність (АР) асоціюється з підвищеним ризиком виникнення раптової серцевої смерті, ІМ та цереброваскулярних подій. Остаточно причини виникнення аспіринорезистентності (АР) залишаються нез'ясованими, хоча в останні роки доведений зв'язок між аспіринорезистентністю і генетичною схильністю до поліморфізму тромбоцитів (алеля PLA2 GP ІІІа). Не останню роль у цьому біохімічному феномені відіграє найбільша спорідненість тромбоцитів до фібриногену. Доведено, що серед пацієнтів з високим рівнем фібриногену в крові найвищий відсоток аспіринорезистентності. Припускається, що аспіринорезистентність може зумовлюватися посиленням чутливості тромбоцитів до колагену і значно вищим рівнем Р-селектину. Причини аспіринорезистентності криються також у низькому комплаєнсі пацієнтів, недостатній дозі аспірину, медикаментозній взаємодії з іншими лікарськими засобами, зокрема з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Останнім часом встановлено зв'язок АР із гіперхолестеринемією. Також збільшується відсоток аспіринорезистентних пацієнтів із підвищенням рівня фізичного навантаження (рис. 1).

Нещодавно було встановлено, що пацієнти з аспіринорезистентністю — здебільшого жінки. Крім того, у жінок визначається нижчий рівень гемоглобіну в еритроцитах порівняно з чоловіками, можливо, цим пояснюється менша кардіопротекторна дія аспірину і недостатнє зниження ризику розвитку першого епізоду інфаркту міокарда. Вік є одним із основних чинників ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) і смертності від ІМ. Визначається тенденція до збільшення частоти розвитку аспіринорезистентності з віком, тоді як відсутня різниця в чутливості до аспірину і кількості тромбоцитів у пацієнтів з різною расовою приналежністю, у разі захворювань нирок і печінки. Неоднозначними на сьогодні є дані щодо супутнього цукрового діабету 2-го типу і відповіді на антитромбоцитарну терапію, оскільки частіше аспіринорезистентність зустрічається у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (рис. 2).

Пацієнти з цукровим діабетом, які підлягають інтервенційним перкутанним втручанням, зокрема стентуванню, виявились найбільш резистентними до аспірину і клопідогрелю, крім того, у них відзначається більший індекс маси тіла. Клопідогрельрезистентність тісно корелює з інсулінорезистентністю і рівнем глікозильованого гемоглобіну.

Несподіваними виявились відомості щодо підвищення ефективності клопідогрелю у курців [101]. Підвищення антитромбоцитарного ефекту клопідогрелю автори пояснюють перетворенням його на активну форму під час метаболізування ферментами системи цитохром P450, що активується поліциклічним ароматичним гідрокарбонатом, який вивільняється з сигаретним димом [98]. Клопідогрельрезистентність (КР) асоціюється з високим ризиком кардіоваскулярних подій [99], вірогідно вищим ризиком розвитку ІМ з елевацією сегмента ST (STEMI). Хоча на думку інших авторів, немає причини вірити у вірогідну відмінність профілю відповіді тромбоцитів у пацієнтів як із STEMI, так і без нього.

Встановлено, що 89 % аспіринорезистентних пацієнтів з перенесеним інсультом мають повторні цереброваскулярні події упродовж 2 років. Подібні результати спостерігались у пацієнтів, які підлягали інтервенційним утручанням на периферійних судинах. Через це комбінована антитромбоцитарна терапія буде ефективною у більшості аспіринорезистентних пацієнтів. Комбінація клопідогрелю й аспірину визнана стандартом у профілактиці підгострого тромбозу стента і захисту від ішемічних подій у різних клінічних ситуаціях, включаючи гострий коронарний синдром (ГКС) і STEMI. Хоча деякі автори вказують на те, що, незважаючи на проведення агресивної терапії, деякі пацієнти не відповідають на неї. Так, дослідження SYNERGY (New Strategy of Enoxaparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що у пацієнтів із високим ризиком розвитку ГКС, незважаючи на агресивну потрійну антитромбоцитарну терапію аспірином, клопідогрелем і інгібіторами GР IIb/IIIa рецепторів, розвивались рецидиви ІМ упродовж 30 днів [100]. Труднощі полягають ще в тому, що не завжди ті багатогранні процеси, які відбуваються in vivo, можна відтворити in vitro, і традиційне визначення активності тромбоцитів є доволі складним стосовно інтерпретації клінічних подій.

Останнім часом жваво обговорюється питання подвійної резистентності як до аспірину, так і до клопідогрелю. Так, половина пацієнтів із аспіринорезистентністю виявились резистентними і до клопідогрелю. У цьому разі відзначається високий рівень МВ КФК [101] (рис. 3, 4).


 

Так, рівень МВ КФК був вищим у аспіринорезистентних пацієнтів порівняно з аспіриночутливими: 38,9 % проти 18,3 % (р = 0,04), при подвійній резистентності: 44,4 % проти 15,8 % (р = 0,05), при клопідогрельрезистентності: 32,4 % проти 17,3 % (р = 0,06).

У чоловіків відзначається нижча частота розвитку аспірино- і клопідогрельрезистентності порівняно з жінками (рис. 5).

Останні публікації вказують на 3 можливі механізми формування клопідогрельрезистентності в аспіринорезистентних пацієнтів:

1) підвищення реактивності тромбоцитів;

2) збільшення кількості відновлених тромбоцитів і їх молодих форм з подальшим збільшенням ТХА2, але не через звичний ЦОГ-1 — зовнішній шлях і відповідь на АДФ, незалежно від уживання аспірину чи клопідогрелю;

3) низький комплаєнс як до навантажувальних доз клопідогрелю, так і до аспірину [101].

Для розуміння феномену резистентності до антитромбоцитарних препаратів слід зупинитись на механізмах їх дії. Антитромбоцитарні засоби, або тромбоцитарні антагоністи, пригнічують активацію, адгезію і агрегацію тромбоцитів через вплив на медіатори тромбоцитарної активності, такі як тромбоксан А2(ТХА2) і АДФ, блокуючи поверхневі GPIIb/IIIa рецептори тромбоцитів. Як відомо, тромбоцити є основним джерелом утворення гуморальних речовин, які ініціюють тромбогенез. Участь тромбоцитів у процесах тромбогенезу та атеротромбозу доведена експериментальними, морфологічними, а також багатоцентровими клінічними дослідженнями із використання антитромбоцитарних засобів.

Що стосується механізмів біотрансформації циклооксигенази, то, як відомо, циклооксигенеза-1 (ЦОГ-1, простагландинсинтаза) каталізує трансформацію арахідонової кислоти у нестабільну проміжну форму PGH2. У подальшому тромбоксансинтаза впливає на PGH2 до утворення тромбоксану (ТХА2), який індукує агрегацію тромбоцитів і є сильним вазоконстриктором. Аспірин переважно втручається в біосинтез циклічних простаноїдів: ТХА2, простацикліна та інших простагландинів. Він необоротно інгібує ЦОГ-1 ацетилюванням серину в положенні 530 та індукує тривалий функціональний дефект тромбоцитів. Таким чином, зниження продукції простагландинів і ТХА2 вважають антитромботичним ефектом аспірину [1, 2]. У циркулюючій крові період півжиття аспірину (АСК) становить 20 хв. In vivo він швидко деацетилюється і перетворюється на саліцилати, які не впливають на активність ЦОГ-1 і ЦОГ-2 [3]. Відсутністю здатності синтезувати тромбоцитами нові ЦОГ пояснюється вплив АСК протягом усього періоду життя тромбоцитів (близько 10 днів). Після вживання однієї дози АСК ЦОГ-активність тромбоцита відновлюється на 10 % паралельно з утворенням нових тромбоцитів. Хоча для відновлення тромбоцитарної популяції необхідно 10 днів, показано, що якнайменше 20 % тромбоцитів з нормальною активністю ЦОГ здатні забезпечувати нормальний гемостаз. Зважаючи на те, що ТХА2 і PGI2 мають протилежні гемостатичні ефекти, доведено, що антитромботичний ефект від пригнічення тромбоксану переважає над протромботичним ефектом PGI2 інгібіції [2]. Діапазон застосованих антитромботичних доз аспірину коливається в середньому в межах від 80 до 500 мг на добу. Пригнічення агрегації тромбоцитів розвивається досить швидко: уже через 5 хв у разі вживання 320 мг лізинсаліцилату або через 30–60 хв у разі перорального застосування 320 мг АСК [4].

У разі тривалого застосування низьких доз аспірину спостерігається кумулятивна тромбоксанзалежна інгібіція утворення тромбоцитів, оскільки інгібіція ЦОГ-1 АСК є необоротною [5]. Але відсутній прямий зв'язок між генерацією тромбоцитів ТХА2 та інгібіцією тромбоксанзалежної агрегації тромбоцитів. Функціональна здатність тромбоцитів порушується при інгібіції понад 95 % ТХА2-генерації [6]. Вміст тромбоксану в тромбоцитах зменшується менше ніж на 95 % лише після декількох днів застосування аспірину в низьких дозах. Проте низькі дози АСК (40–60 мг), як і високі дози (500 мг), пригнічують синтез тромбоксану більше ніж на 95 % [7, 8]. Хоча аспірин у високих дозах має виражену протизапальну активність унаслідок інгібіції ЦОГ-2, однак пригнічення ЦОГ-1 в 170 разів більш виражене, ніж інгібіція ЦОГ-2 [9]. АСК у низьких дозах властивий незначний протизапальний ефект поряд із відсутнім впливом на простациклін судинної стінки [10]. У дозі понад 80 мг на добу аспірин частково інгібує ендогенний синтез простацикліну [11]. Продемонстровано 81–100 % інгібіцію синтезу простацикліну через 2 год після вживання 150 мг АСК [12].

Епідеміологічні дослідження показали, що дуже низькі і високі дози АСК (30–1500 мг) еквівалентні антитромботичному ефекту, крім того, пригнічення тромбоцитарної ЦОГ-1 є основною метою призначення аспірину [10]. Це підтверджує точку зору, що інгібіція ЦОГ-1 тромбоцитів низькими дозами АСК є достатньою для реалізації кардіопротекторної дії аспірину [1]. Хоча застосування АСК знижує ризик вторинних серцево-судинних подій на 25 %, у деяких пацієнтів усе ж виникають повторні серцево-судинні події [13]. Вважають, що ці пацієнти є аспіринорезистентними. Проте Syrbe вказує, що обирання індивідуальної дози АСК є необхідним для повної інгібіції агрегації тромбоцитів ex vivo. Таким чином, визначення дози АСК для пацієнтів із серцево-судинними подіями є необхідним для уникнення недостатньої терапії аспірином або розвитку аспіринорезистентності.

Як вказувалось вище, інгібіція агрегації тромбоцитів є не єдиним механізмом дії аспірину. У деяких дослідженнях не виявлено суттєвої різниці щодо чутливості до АСК, зважаючи на стать, вік, наявність цукрового діабету, артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, кількості тромбоцитів, проведеного медикаментозного лікування, кількості уражених коронарних артерій. Хоча з 50 пацієнтів із стабільним перебігом ІХС, які більше місяця отримували аспірин у дозі 75–300 мг і не вживали інші антитромбоцитарні препарати, 10 пацієнтів (20 %) були аспіринорезистентними in vitro в стані спокою. Із 40 пацієнтів, які були аспіриночутливими в стані спокою, 9 (22 %) були аспіринорезистентними після проведення навантажувального стрес-тесту. Дослідники дійшли висновку, що на противагу аспіриночутливості в стані спокою лікування аспірином не зменшує ризик розвитку фізично-індукованої агрегації тромбоцитів цих пацієнтів у 22 % випадків.

Тромбоцити можуть активуватися іншим шляхом, який не блокується аспірином, таким є АДФ-шлях. Цей загальновідомий факт пояснює розвиток аспіринорезистентності in vitro у 8–45 % випадків. Передбачається, що тромбоцити у аспіринорезистентних пацієнтів виявляють гіперчутливість до АДФ, що пояснює в деяких випадках розвиток аспіринорезистентності і позитивний терапевтичний ефект у разі застосування інших антитромбоцитарних засобів. У іншому дослідженні пацієнтів із підозрюваною ІХС класифікували відповідно до кількості стенозованих судин, а також індукованої агрегації тромбоцитів. Результати показують, що аспірин недостатньо інгібує АДФ і колагеніндуковану агрегацію тромбоцитів у пацієнтів із серцево-судинними подіями, що ще раз підтверджує той факт, що нетромбоцитарноопосередковані ефекти АСК можуть мати більше клінічне значення, ніж антитромбоцитарний вплив.

Недостатній аспіриновий захист проти артеріального тромбозу

Причиною недостатності ефекту аспірину є різний ступінь вираженості інгібіції функції тромбоцитів через реалізацію декількох механізмів. Антитромбоцитарні препарати, які є ефективними і безпечними для одних пацієнтів, можуть виявитися неефективними для інших [15]. Аспірин є слабким тромбоцитарним інгібітором і за деяких клінічних і експериментальних обставин не може забезпечити достатній антитромбоцитарний ефект. Цим аспіринорезистентність може асоціюватися із збільшенням частоти розвитку артеріальних тромботичних подій у разі тривалого застосування аспірину. Здебільшого аспірин необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів, що можна оцінити за допомогою агрегометрії з використанням агоніста арахідонової кислоти ex vivo, хоча у деяких пацієнтів, згідно з оцінюванням in vitro, аспірин не забезпечує необхідного ступеня інгібіції агрегації тромбоцитів для уникнення розвитку серцево-судинних подій [16–18]. Відсутність вірогідних гемостазіологічних методів оцінки цього клініко-біохімічного феномену стала поштовхом до пошуку гемостазіологічних критеріїв оцінки та діагностики аспіринорезистентності.

P.A. Gum, E.J. Topo і співавтори встановили вірогідну кореляцію між аспіринорезистентністю, вимірюваною за агрегацією тромбоцитів, і комбінованою первинною точкою: смерть, інфаркт міокарда і цереброваскулярні події у пацієнтів із стабільним перебігом серцево-судинного захворювання [19]. Із 326 обстежених пацієнтів 17 (5,2 %) були резистентними до застосованого в дозі 325 мг на добу аспірину. Недостатність інгібіції аспірином агрегації тромбоцитів (аспіринорезистентність) спостерігалась в 6–24 % випадків стабільного коронарного захворювання. Пацієнти, які підлягають інтервенційним втручанням (CABG), мають високий ризик аспіринорезистентності.

Аспірин не є кардіопротектором у пацієнтів з гіперліпідемією. Агрегація тромбоцитів була досягнута в разі використання кінцевої концентрації колагену 1,0 мг/мл у 56 пацієнтів, у яких в анамнезі є відомості про ІХС і які вживали 325 мг аспірину. 14 пацієнтів з негативною відповіддю на аспірин мали вірогідно вищі значення загального холестерину і ЛПНЩ, ніж 42 пацієнти із позитивною відповіддю (рис. 6, 7). Загалом 9/13 (69 %) пацієнтів із гіперліпідемією мали гіршу відповідь на аспірин [26].

Недавно отримані дані також свідчать про те, що застосування інших НПЗП суттєво впливає на ефекти аспірину [27, 28]. Kurts et al. [27] встановили, що регулярне, а не періодичне застосування НПЗП зменшує клінічну ефективність аспірину.

Аспірин не впливає на тромбіноутворення на тлі пошкодження ендотелію і активації тромбоцитів [29]. Maalej and Folts [30] на моделі собак із стенозом коронарних артерій встановили, що аспірин не запобігає зниженню кровотоку. Декілька потенційних агоністів вивільняється у разі ушкодження судинного ендотелію не тільки з тромбоцитів, але й з ендотеліальних клітин, лейкоцитів, еритроцитів, що значно ускладнює оцінювання інгібіторного ефекту in vivo.

Santos et al. встановили, що синергізм між еритроцитами і тромбоцитами в розвитку тромбозу не усувається застосуванням низьких доз аспірину, а тільки дозою 500 мг на добу. Це дає змогу припустити, що пацієнти, які отримують АСК, недостатньо захищені від розвитку артеріальних тромбозів [33].

У 1986–1988 р. експериментально ex vivo за допомогою агрегації у тромбоцитзбагаченій плазмі крові волонтерів, які вживали аспірин, було підтверджено, що інгібіторний ефект аспірину на арахідоніндуковану агрегацію тромбоцитів було усунено синергізмом між арахідоновою кислотою і чинником активації тромбоцитів, АДФ і колагеном [34, 35]. Застосування змішаних систем агоністів є виправданим у досягненні кращої відповіді на множинні стимули тромбоцитів під час їх активації in vivo. За таких умов були встановлені ознаки нормальної агрегації тромбоцитів. Хоча виміряний рівень тромбоксану в стимульованій тромбоцитзбагаченій плазмі крові був менше ніж 5 % у всіх аспіринових моделях, урівняння з «фізіологічним ефектом на місці можливого ендотеліального пошкодження» не може бути названо аспіринорезистентністю.

Визначення поняття аспіринорезистентності

З точки зору Patrono [38], рецидив судинних подій, незважаючи на тривале застосування аспірину, може визначатись як медикаментозна недостатність аспірину замість не зовсім вдалого терміну «аспіринорезистентність». Це може передбачати як клінічну неспроможність протекції аспірином від артеріальних тромботичних подій, так і лабораторних показників недостатньої активності аспірину стосовно інгібіції тромбоцитарної активності, в основному тромбоцитарної агрегації чи концентрації тромбоксанових метаболітів. Можливі механізми аспіринорезистентності були деталізовані Gaetano and Cerletti [39] і підсумовані Cambria-Kiely and Gandhi [40]. Вони включають:

1. Біодоступність аспірину.

2. Тромбоцитарну функцію.

3. Поліморфізм.

4. Взаємодію тромбоцитів з іншими кров'яними тільцями і похідними продуктами клітин.

5. Інші чинники, які стимулюють тромбоцити, наприклад паління.

Аспіринорезистентність обумовлена збільшенням вмісту адреналіну як у разі значного навантаження, так і в разі стресу; біосинтезом FGF2б (ізопростан 8-ізо-простагландин), біоактивного продукту пероксидації арахідонової кислоти; підвищенням чутливості тромбоцитів до колагену.

Деякі автори вказують на можливі зовнішні і внутрішні механізми аспіринорезистентності. До зовнішніх чинників відносять: сигаретний дим, взаємодію лікарських засобів, неадекватність дози АСК. Внутрішні чинники: індуцибельна ЦОГ-2, яка не інгібується аспірином; модифікація структури ЦОГ-1, що запобігає ацетилюванню, позатромбоцитарним шляхом утворення тромбоксану.

Концентрація метаболітів 11-дегідротромбоксану В2 в сечі визначає рівень синтезу тромбоксану. Eikelboom et al. [24] вказує, що у лікованих аспірином пацієнтів концентрація дегідротромбоксану В2 в сечі є предиктором ризику інфаркту міокарда і серцево - судинної смерті. Ці автори дотримуються точки зору, що недостатність супресії утворення тромбоксану свідчить про наявність аспіринорезистентності [24]. Це припущення прямо асоціюється з підвищенням рівня 11-дегідротромбоксану В2 у сечі і підвищенням ризику судинних подій (ІМ, інсульт, серцево-судинна смерть).

Weber пропонує класифікувати аспіринорезистентність на три типи:

Тип 1 (фармакокінетичний). Зумовлює інгібіцію тромбоцитарного тромбоксана in vitro, а не in vivo.

Тип 2 (фармакодинамічний). Характеризується здатністю аспірину інгібувати тромбоксан тромбоцитів in vitro і in vivo.

Тип 3 (псевдорезистентний). Охоплює тромбоксаннезалежну активацію тромбоцитів.

Згідно з Koksch et al., аспіринорезистентність полягає в порушенні інгібіції агрегації тромбоцитів і зростанні експресіі P-селектину, маркера секреції α-гранул, що асоціюється з прогресуванням атеросклерозу [42].

Аспіринорезистентність, за даними Weber et al., виникає за участю індуцибельної ізоформи циклоокигенази-2 (ЦОГ-2) у тромбоцитах, хоча ця точка зору була відкинута Рatrignani et al. [45].

Аспіринорезистентність може бути спричинена збільшенням чутливості тромбоцитів до колагену. Вивчення тромбоцитарної агрегації залежно від вмісту колагену може бути корисним для відбору аспіринореспондерів для проведення низькодозової терапії аспірином і для високодозової терапії у групі нереспондерів.

Buchanan and Brister [47] за допомогою використання тривалості кровотечі диференціювали нереспондерів і респондерів. У аспіринореспондерів відзначали подовження тривалості кровотечі у 60 % волонтерів, що асоціювалось із зменшенням ТХА2 і 12-HETE-гідроксиейкозотетроєнового синтезу тромбоцитарної агрегації й адгезії. Хоча у волонтерів, у яких тривалість кровотечі не була подовжена (нереспондери), тромбоцитарний синтез 12-HETE і адгезія тромбоцитів були незмінені чи підвищені (р < 0,001), незважаючи на пригнічення тромбоцитарного ТХА2 і агрегації тромбоцитів. Методологічні проблеми, дисоціація між ТХА2 і тривалістю кровотечі, зробили ці тести неадекватними для диференціювання пацієнтів нереспондерів.

Andersen et al. [48] показали, що рівні ТХА2 були надзвичайно низькими у аспіринореспондерів і нереспондерів. Хоча рівні розчинного P-селетину були значно вищими у нереспондерів, ніж у респондерів.

Останнім часом вважають, що для встановлення біохімічної аспіринорезистентності необхідна наявність 2 із 3 критеріїв:

1) індукована агрегація тромбоцитів 0,5 мг/мл AA > 20 %;

2) індукована агрегація тромбоцитів 5 ммоль/л AДФ > 70 %;

3) RPFA-ASA ARU (Aspirin Reaction Units) > 550.

Описується резистентність і до інших антитромбоцитарних препаратів.

Клопідогрель-резистентність була документована I. Muller et al. [49]. Клопідогрель-нереспондери встановлювались у разі інгібіції АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (5–20 ммоль/л), що склало менше ніж 10 % після 4 год від початку вживання 600 мг препарату. Напівреспондерами були пацієнти з інгібіцією АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів 10–29 %, респондерами вважали пацієнтів з інгібіцією АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів понад 30 %.

Таким чином, біохімічна клопідогрельрезистентність визначається:

1. При абсолютній різниці між базисною агрегацією тромбоцитів і агрегацією на тлі лікування клопідогрелем, яка становить < 10 % відповіді на 5 ммoль/л AДФ і 20 ммоль/л AДФ.

Понад 4,7 % пацієнтів підлягають коронарному стентуванню через тромботичну реоклюзію стентів, незважаючи на інтенсивне лікування клопідогрелем. Цей феномен поряд із аспіринорезистентністю здається теж вражаючим. Була також встановлена кореляція між функціональним класом стенокардії і інгібіцією тромбоцитів: пацієнти з вищим функціональним класом мали менш виражену інгібіцію агрегації тромбоцитів після навантаження 450 мг AДФ.

Механізми, які пояснюють розвиток клопідогрельрезистентності:

1) недостатність дози клопідогрелю;

2) медикаментозна взаємодія (прикладом є комбінація клопідогрелю і аторвастатину);

3) варіабельність абсорбції проліків (клопідогрелю) і їх кліренс;

4) позитивна відповідь клопідогрелю і CYP3A4 (активність якого вимірюється еритроміциновим дихальним тестом);

5) варіабельність конверсії на активні метаболіти;

6) варіабельність P2Y12 рецепторів, із збільшенням кількості яких підвищується вивільнення AДФ.

Таким чином, немає стандартного визначення клопідогрельрезистентності, зважаючи на труднощі інтерпретації результатів різних досліджень.

На думку Raul Altman (2004), АР не може визначатись рівнем сироваткового тромбоксана чи метаболітів у сечі, тому що значення не корелюють із зниженням інгібіції тромбоцитарної агрегації у відповідь на множинні стимули. Хоча більшість тромбоксанів походить із тромбоцитів, багатим джерелом ТХА2 [50] є додаткові клітинні структури — моноцити / макрофаги:

1. Так само, як тромбоцити, макрофаги здатні синтезувати ЦОГ-2 після інгібіції їх аспірином. ЦОГ-2 є ферментом, який відповідає за метаболізм арахідонової кислоти в макрофагах, тому низькі дози аспірину є недостатніми для максимальної інгібіції ЦОГ-2 [50].

2. Макрофаги атероми можуть робити суттєвий внесок у пул ТХА2 [50].

3. Аспірин тільки інгібує моноцити PGHS-2, які є індуцибельними до запальних стимулів у високих концентраціях [52].

Плейотропні ефекти аспірину

Терапія аспірином, незважаючи на синергічну тромбоцитарну агрегацію при ендотеліальному ушкодженні in vivo, наближену до нормальної концентрації тромбоксана в плазмі крові і тромбоксанових метаболітів у сечі, значною мірою запобігає розвитку артеріальних тромбозів. Отже, аспірин проявляє антитромботичний ефект через інші механізми, окрім інгібіції тромбоцитарної агрегації. І ці механізми можуть бути не менш важливими [53].

Аспірин вірогідно знижує рівні запальних чинників у моделях тварин [54]. Це значно пригнічує збільшення розмірів атеросклеротичної бляшки, проліферацію гладком'язових клітин судин і трансформацію чинника росту β, що відіграє значну посередню роль. Це зменшує генерацію in vitro тромбіну в тромбоцитзбагаченій плазмі крові, яка активується арахідоновою кислотою [57]. Лікування аспірином у дозі 1,2 г підтримує ендотеліальну функцію і усуває підвищення рівня прозапальних маркерів після застосуванння вакцини сальмонели [58]. У підгрупі здорових чоловіків у дослідженні Physicians Health Study у осіб з найвищим показником С-реактивного білка відзначали найвищий ефект від застосування аспірину в дозі 325 мг на добу. У пацієнтів із коронарними захворюваннями аспірин також сприяв зниженню рівня С-реактивного білка [60]. Після 2-місячного лікування низькими дозами аспірину (як і симвастатину) знижувалися рівні Іl-1β і ступінь тромбоцитарної агрегації [61]. Серед інших ефектів аспірину слід відзначити модуляцію тромболізису [62, 63], збільшення в гелі пористості фібрину [64]), вплив на рідку частину мембран, модуляцію утворення ліпідних тілець у лейкоцитах, з яких вивільняються ейкозаноїди [66], сприяння інгібіції тромбоцитарної активації через вплив на нейтрофіли, ефект яких виникає опосередковано через NO/cGMP-залежний процес [67], усунення ендотеліальної дисфункції при атеросклерозі, а також ацетилювання мембран GP IIb-IIIa, які посилюють інгібіторний ефект абсиксимабу через посилення його зв'язків із тромбоцитами. Ці механізми впливу аспірину слід вирізняти з-поміж інших плейотропних ефектів, деякі з них можуть бути важливішими, ніж його антитромбоцитарна активність. Припущення зменшення антитромбоцитарної активності є причиною його недостатності щодо запобігання артеріальним тромбозам.

Недостатність пригнічення росту атеросклеротичної бляшки і механізмів запалення

Не викликає сумніву, що стан гіперкоагуляції виникає при ГКС, на що вказують протромботичні маркери плазми крові чи розвиток нових серцево-судинних подій на тлі проведення адекватної антитромбоцитарної терапії [71–78]. Запальний процес може супроводжуватись гіперкоагуляційним станом через активацію тканинного тромбопластина, реактивність тромбоцитів чи гострофазових протеїнів, таких як фібриноген, чи через пригнічення фібринолізу завдяки збільшенню рівня PAI-1(79). Локально тромбін залучається не тільки в процес коагуляції; він має і прозапальну активність [80]. Тромбін активує рецептори не лише тромбоцитів, а і судинного ендотелію, участь якого визнана як в запаленні, так і в тканинному ушкодженні [81]. Активовані тромбоцити експресують CD 40 L та індукують ендотеліальні клітини до секреції хемокінів, експресують адгезію молекул. Запалення, що лежить в основі утворення і прогресування атероматозної бляшки при ГКС, може бути причиною неефективності інтенсивної антитромботичної терапії [88]. ЦОГ-2-інгібіція може зменшувати запалення навколо атеросклеротичної бляшки, зменшуючи інфільтрацію моноцитами і покращуючи клітинно-судинну функцію і стабільність бляшки, результатом чого є зменшення коронарних атеротромботичних подій [53].

Отже, на аспіринорезистентність впливає багато чинників, не залежних від застосування аспірину, тому доречним є вживання терміну «недостатність аспірину». Підтвердженням цьому є факт, що збільшення дози аспірину може повністю інгібувати агрегацію тромбоцитів у пацієнтів, які не відповідали або частково відповідали на терапію аспірином. У протилежному випадку тромбінгенероване ендотелільне ушкодження може індукувати активацію тромбоцитів, на яку не впливає аспірин.

На думку деяких авторів, лабораторна інтерпретація резистентності до антитромбоцитарних препаратів, зокрема до найбільш уживаного препарату аспірину, має стати рутинною, так само як і визначення вмісту холестерину і глюкози в крові в повсякденній клінічній практиці.


Bibliography

1. Fitzgerald G.A. Parsing an enigma: the pharmacodynamics of aspirin resistance // Lancet, 2003, 361: 542-4.

2. Awtry E.H., Loscalzo J. Aspirin // Circulation, 2000, 101: 1206-18.

3. Wu K.K. Aspirin and salicylate: An old remedy with a new twist // Circulation, 2000, 102: 2022.

4. Gurfinkel E.P., Altman R., Scazziota A. Fast platelet suppression by lysine acetylsalicylate in chronic stable coronary patients. Potential clinical impact over regular aspirin for coronary syndromes // Clin Cardiol, 2000, 23(9): 697-700.

5. Patrigrani P., Filabozi P., Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects // J. Clin Invest, 1982, 69: 1366-72.

6. Reilly I.A.G., Fitzgerald G.A. Inhibition of thromboxane formation in vivo and ex vivo // Blood, 1987, 69: 180-6.

7. Hoogedijk E.M.G., Cate J.W. Aspirin and platelets // Lancet, 1980, 1: 93-4.

8. Jakubowski J.A., Stampfer M.J., Vaillancourt R. Cumulative antiplatelet effect of low-dose enteric coated aspirin // Br J. Haematol, 1982, 60: 635-42.

9. Vane J., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1and 2 // Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1998, 38: 97-120.

10. De Gaetano G., Donati M.B. Prevention on thrombosis and vascular inflammation: benefits and limitations of selective or combined COX-1, COX-2 and 5‑LOX inhibitors // Trend Pharmacol Sci, 2003, 24: 245-52.

11. Fitzgerald G.A., Gates J.A., Hawiger J., Lawson J.A., Brash A.R. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man // J. Clin Invest, 1983, 71: 676-88.

12. Preston F.E., Whipps S., Jackson C.A., French A.J. Inhibition of prostacyclin and platelet thromboxane A2 after low-dose aspirin // V Engl J. Med, 1981, 304: 76-9.

13. Antithrombotic Trialists'Collaboration: Collaborative meta-analy; is of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // BW, 2002, 324: 71-86.

14. Syrbe G., Redlich H., Weidlich B. et al. Individual dosing of ASA prophylaxis by controlling platelet aggregation // Clin AppI Thromb Hemost, 2001, 7: 209-13.

15. Schafer A.I. Genetic and Acquired Determinants of Individual // Variability of Response to Antiplatelet Drugs Circulation, 2003, 108: 910-1.

16. Valles J., Santos M.T., Aznar J., Osa A., Lago A., Cosin J., Sanchez E. Erythrocyte promotion of platelet reactivity decreases the effectiveness of aspirin as an antithrombotic therapeutic modality: the effect of low-dose aspirin is less than optimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on platelet reactivity // Circulation, 1998, 97: 350-5.

17. Tarjan J., Salamon A., Jager R., Poor F., Barczi V., Dinnyes J., Hamvas J., Kinczel A., Pal A., Blasko G. The rate of acetylsalicylic acid non-respondents among patients hospitalized or acute coroririry disease, previously undergoing secondary salicylic acid prophylaxis // Orv Hetil, 1999, 140: 2339-43.

18. Zimmermann N., Wenk A., Kim U., Kienzle P., Weber A.A., Gams E., Schror K. Functional and Biochemical Evaluation of Platelet Aspirin Resistance After Coronary Artery Bypass Surgery // Circulation, 2003, 108: 542-7.

19. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Poggio E.D., Gurm H., Welsh P.A., Brooks L., Sapp S.K., Topol E.J. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am J Cardiol, 2001, 88: 230-5.

20. Kundu S.K., Heilmann E.J., Sio R., Garcia C., Davidson R.M., Ostgaard R.A. Description of an in vitro platelet function analyzer PFA-100 // Semin Thromb Hemost, 1995, 21(Suppl 2): 106-12.

21. BtHj J.M., Gerritsen W.B., Haas F.J., Kelder H.C., Verheugt F.W., Plokker H.W. High-dose aspirin in addition to daily low-dose aspirin decreases platelet activation in patients before and after percutaneous coronary intervention // Thromb Res, 2002, 105: 385-90.

22. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., White J., Topol E.J. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol, 2003, 41: 961-5.23.

23.Grundrnann K., Jaschonek K., Kleine B., Dichgans J., Topka H. Aspirin i non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks // Neurol, 2003, 250: 63-6.

24. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I., Johnston M., Yi Q., Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myoca rdial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events // Circulation, 2002, 105: 1650-5.

25. Sane D.C., McKee S.A., Malinin A.I., Serebruany V.L. Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antecedent aspirin // Am J Cardiol, 2002, 90: 893-5.

26. Friend M., Vucenik I., Miller M. Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia // BW, 2C03, 326: 82-3.

27. Kurth F., Glynn R.J., Walker A.M, Chan K.A., Buring J.E., Hennekens C.H., Gaziano J.M. Inhibition of Clinical Benefits of Aspirin on First Myocardial Infarction by Nonsteroidal Antiiiflammatory Drugs // Circulation, 2003, 108: 1191-5.

28. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C., Cucchiara A.J., De Marco S., Tourninr B., Vyas S.N., Fitzgerald G.A. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin // V EnglJ Med, 2001, 345: 1809-17.

29. Li N., Hu H., Hjemdahl P. Aspirin treatment does not alternate platelet or leukocyte activation as monitored by whole blood flow cytometry // Jhromfi Res, 2003, 111: 165-170.

30. Maalej N., Folts J.D. Increased shear stress overcomes the antithrombotic platelet inhibitory effect of aspirin in stenosed dog coronary arteries // Circulation, 1996, 93: 1201-5.

31. Mehta J., Mehta P., Burger C., Pepine C.J. Platelet aggregation studies in coronary artery disease. Past 4. Effect of aspirin // Athercsclerosis, 1978, 31: 169-75.

32. Santos M.T., Valles J., Aznar J., Marcus A.J., Broekman M.J., Safier L.B. Prothrombotic effects of erythrocytes on platelet reactivity. Reduction by aspirin. Circulation, 1997, 95: 63-8.

33. Altman R., Scazziota A. Why aspirin cannot prevent arterial thrombosis // Circulation, 1996, 94: 3002-3.

34. Altman R., Scazziota A., Cordero Funes J. Why single daily dose of asRgrin may not prevent platelet aggregation // Thron-K Res, 1988, 51: 259-66.

35. Altman R., Scazziota A. Synergistic actions of paf-acether and sodium arachidonate in human platelet aggregation. Unexpected results after aspirin intake // Thromb Res, 1986, 43: 113-20.

36. Bartele V., Cerletti C., Schiepatti A., di Minno G., de Gaetano G. Inhibition of thromboxane synthetase does not necessarily prevent platelet aggregation // Lancet 1981, 1: 1057-8.I

37. Cerlet C., Carriero M.R., de Gaetano G. Platelet-aggregation response to single or paired aggregating stimuli after low-dose aspirin // N EngI J Med, 1986, 314: 316-8.

38. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanism and clinical read-outs // J Thromb Haemost, 2003, 1: 1710-13.

39. De Gaetano G., Cerletti C. Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? // J Thromb Haemost, 2003, 1: 2048-50.

40. Cambig-Kiely J.A., Gandhi P.J. Possible mechanism of aspirin resistance // J Thromb Thrombolysis, 2002, 13: 49-56.

41. Weber A.A., Przytulski B., Schanz A., Hohlfeld T., Schror K. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach // Platelets, 2002, 13: 37-40.

42. Koksch M., Zeiger F., Wittig K., Siegemund A., Reininger C.B., Pfeiffer D., Ruehlmann C. Coagulation, fibrinolysis and platelet P-selectin expression in peripheral vascular disease // EurJ Vase Endovasc Surg, 2001, 21: 147-54.

43. Weber A.A., Zimmermann K.C., Meyer-Kirchrath J., Schror K. Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin resistance // Lancet, 1999, 353: 900.

44. Patrignani P., Sciulli M.G., Manarini S. COX-2 is not involved in thromboxane biosynthesis by activated human platelets // J Phys'iol Pharmacol, 1999, 50: 661-7.

45. Kawasaki T., Ozeki Y., Igawa T., Kambayashi J. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin // Stroke, 2000, 31: 591-5.

46. Macchi L., Christiaens L., Brabant S., Sorel N., Alia J., Mauco G., Brizard A. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate // Thromb Res, 2002, 107: 45-9.

47. Buchahan M.R., Bnster S.J. Individual variation in the effects of ASA 0n platelet function: implications for the use of ASA clinically // Can J Cardiol, 1995, 11: 221-7.

48. Andersen K., Hurlen M. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease // Thromb Res, 2002, 108: 37-42.

49. Muller I., Besta F., Schuiz C., Massberg S., Schonig A., Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement // Thromb Haemost, 2003, 89: 783.

50. Halushka M.K., Halushka P.V. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin? Could it be thromboxane A2? // Circulation 2002, 105: 1620-2.

51. Cipollone F., Prontera C., Pini B., Marini M., Fazia M., de Cesare D., Lezzi A., Ucchino S., Boccoli G., Saba V., Chiarelli F., Cuccurullo F., Mezzetti A. Overexpression of functionally coupled cyclocxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E-dependent plaque instability // Circulation 2001, 104: 921-7.

52. Cipollone F., Patrignani P., Greco A., Panara M.R., Padovano R., Cuccurullo F., Patrono C., Rebuzzi A.G., Liuzzo G., Quaranta G., Maseri A. Differential Suppression of Thromboxane Biosynthesis by Indobufen and Aspirin in Patients With Unstable Angina // Circulation, 1997, 96: 1109-6.

53. Altmar R. Acute coronary disease Athero-Inflammation:Therapeutic approach // Thromb J, 2003, 1: 2.

54. Cyrus T., Sung S., Zhao L., Funk C.D., Tang S., Pratico D. Effect of low-dose aspirin on vascular inflammation, plaque stability, and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice // Circulation, 2002, 106: 1282-7.

55. Redondo S., Santos-Gallego C.G., Ganado P. Acetylsalicylic acid inhibits cell proliferation by involving transforming growth factor b // Circulation, 2003, 107: 626.

56. Kodama M., Yamasaki Y., Sakamoto K., Yoshioka R. Antiplatelet drugs attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes // Thromb Res, 2000, 97: 239-45.

57. Altmar R., Scazziota A. Effect of sodium arachidonate on thrombin generation through platelet activator. Inhibitory effect of aspirin // Thromb Haemostas, 2000, 54: 1109-12.

58. Kharbanda R.K., Walton B., Allen M., Klein N., Hingorani A.D., McAllister R.J., Vallance P. Prevention of inflammation-induced endothelial dysfunction. A novel vasculo-protective action of aspirin // Circulation, 2002, 105: 2600-4.

59. Ridker P.M., Cushman M. Inflammation, Aspirin, and the Risk of Cardiovascular Disease in Apparently Healthy Men // N EngFJ Med, 1997, 336: 973-9.

60. Bhatt D.L., Topol E.J. Need to test the arterial inflammation hypothesis // Circulation, 2002, 106: 136-140.

61. Patrizia Ferroni M.D., Francesca Martini Ph.D., Cristiano M., Cardarello M.D., Pier Paolo Gazzaniga M.D., Giovanni Davi M.D., Stefania Basili M.D. Enhanced Interleukin-lb in Hypercholesterolemia. Effects of Simvastatin and Low-Dose Aspirin // Circulation, 2003, 108: 1673-5.

62. Bjornsson T.D., Schneider D.E., Berger Jr. H. Aspirin acetylates fibrinogen and enhances fibrinolysis: fibrinolytic effect is independent of changes in plasminogen activator levels // J Pharmacol Exp Ther, 1989, 250: 154-161.

63. Ezratty A., Freedman J.E., Simon D., Loscaizo J. The antithrombotic effects of acetylation of fibrinogen by aspirin // J Vase Med Biol, 1994, 5: 152-9.

64. Williams S., Fatah K., Hjemdahl P. Better increase in fibrm gel porosity by low dose than intermediate dose acetyfsalicylic acid // Eur Heart J, 1998, 19: 1666-72.

65. Watala C. Effect of aspirin on conformation and dynamics of membrane proteins in platelets and erythrocytes // Biochem Pharmacol, 1993, 45: 1343-1.

66. Bozza T., Payne J.L., Morham S.G., Langenbach R., Smithies O., Weller P.F. Leukocyte lipid body formation and eicosanoid generation: cyclooxygenase-independent inhibition by aspirin // Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93: 11091-6.

67. Lopez-Farre A., Caramelo C., Esteban A., Alberola M.L., Millas I., Montori M., Casado S. Effects of aspirin on platelet-neutrophil interactions: role of nitric oxide and endothelin-1 // Circulation, 1995, 91: 2080-8.

68. Steer A.A., Wallace T.M., Bolton C.H., Hartog M. Aspirin protects low density lipoprotein from oxidative modification // Heart, 1997, 77: 333-7.

69. Husain S., Andrews N.P., Mulcahy D., Panza J.A., Quyyumi A.A. Aspirin improves endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation, 1998, 97: 716-20.

70. Schneider D.J., Baumann P.Q. Time and dose dependent augmentation of inhibitory effect: of abciximab by aspirin // Throm Haemost, 2001, 85: 309-13.

71. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L., Ardissino D., Cattaneo M., Belli C., Mannuxi P.M., Rosenberg R.D. Persistent activation of coaguation mechanism in unstable angina and myocardial infarction // Circulation, 1994, 90: 61-8.

72. Zoldheiyi P., Bichler J., Owen W.G., Grill D.E., Fuster V., Mruk J.S., Chesebro J.H. Persistent thrombin generation in humans during specific thrombin inhibition with hirudin // Circulation, 1994, 90: 2671-8.

73. Merlini P.A., Ardissino D., Bauer K.A., Oltrona L., Pezzano A., Bottasso B., Royhberg R.D., Mannucci P.M. Persistent thrombin generation during heparin therapy in patients with acute coronary syndromes // Arterioscler Thromb Vase Biol, 1997, 17: 1325-30.

74. Merlini P.A., Ardissino D., Rosenberg R.D., Colombi E., Agricola P., Oltrona L., Ottani F., Galvani M., Bauer K.A., Bottasso B., Bertocchi F., Mannucci P.M. In vivo thrombin generation and activity during and after intravenous infusion of heparin or recombinant hirudin in patients with unstable angina pectoris // Arterioscler Thromb Vase Biol, 2000, 20: 2162-6.

75. Ardissivo D., Merlini P.A., Bauer K.A., Galvani M., Ottani F., Franchi F., Bertoclhi F., Rosenberg R.D., Mannucci P.M. Coagulation activation and long-term outcome in acute coronary syndromes // Blood, 2003, 102: 2731-5.

76. Under R., Oldgren J., Egberg N., Grip L., Larson G., Siegbahn A., Wallentin L. The effect of a low molecular mass thrombin inhibitor, inogatran, and heparin on thrombin generation and fibrin turnover in patients with unstable coronary artery disease // Eur Heart J, 1999, 20: 506-18.

77. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multiT-intre study. Fragmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease Investigators // Lancet, 1999, 354: 708-15.

78. Neumann F.J., Kastrati A., Pogatsa-Murray G., Mehilli J., Bollwein H., Bestehorn H.P., Schmitt C., Seyfarth M., Dirschinger J., Schomig A. Evaluation of prolonged antithrombotic pretreatment («cooling-off» strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes: a randomized controlled trial // JAMA, 2003, 290: 1593-9.

79. Esmon C.T. Inflammation and thrombosis // J Thromb Haemost, 2003, 1: 1343-8.

80. Matthay M.A. Severe sepsis-A new treatment with both anticoagulant and antiinflamatory properties // V Engl J Med, 2001, 344: 759-762.

81. Coughlin S.R. Thrombin signalling and protease-activated // Nature, 2000, 407: 258-264.

82. Henn V., Slupsky J.R., Grafe M., Anagnostopoulos I., Forster R, Muller-Berghaus G., Kroczek R.A. CD 40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells // Nature, 1998, 391: 591-594.

83. Blake G.J., Ridker P.M. Are statins anti-inflammatory? // Curr Control Trials Cardiovasc Med, 2000, 1: 161-165.

84. Wiklund 0., Mattsson-Hulten L. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammation markers in plasma // J. Intern Med, 2002, 25: 338-347.

85. Haffner S.M., Greenberg A.S., Weston W.M. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Circulation, 2002, 106: 679-684.

86. Marx N., Froehlich J., Siam L., Ittner J., Wierse G., Schmidt A., Scharnag I.H., Hombach V., Koenig W. Antidiabetic PPARy-activavator rosiglitazone reduces MMP-9 serum levels in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003, 23: 283.

87. Libby P., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation, 2002, 105: 1135-1143.88.

88. Altman R. Risk factors in coronary atherosclerosis atheroinflamation:the meeting point // Thromb. J, 2003, 1, 4.

89. Altman R. et al. Efficasy assessment of meloxicam a preferential COX-2 inhibitor. In acute coronary syndromes without ST- segment elevation: the Nonsteroidal antiinflamatory drugs in Unstable Angina Treatment-2 (NUT-2) pilot study // Circulation, 2002, 106: 191-5.

90. McKee S.A., Sane D.C., Deliargiris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanism, and clinical significance // Throm. haemost, 2002, 88: 711-5.

91. Storey F. The P2Y12 receptor as a therapeutic target in cardiovascular disease. // Platelets, 2001, 12: 197-20991.

92. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events // Circulation, 2002; 105: 1650-1655.

93. Jaremo P., Lindahl T.L., Fransson S.G. et al. Individual variations of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel // J Intern Med, 2002; 252: 233-238.

94. Gurbel P.A., Bliden K.P. Durability of platelet inhibition by clopidogrel // Am J Cardiol, 2003; 91: 1123-1125.

95. Soffer D., Moussa I., Harjai K.J. et al. Impact of angina class on inhibition of platelet aggregation following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention: do we need more aggressive dosing regimens in unstable angina? // Catheter Cardiovasc Interv, 2003; 59: 21-25.

96. Saw J., Steinhubl S.R., Berger P.B. et al. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial // Circulation, 2003; 108: 921-924.

97. Lau W.C., Waskell L.A., Watkins P.B. et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction // Circulation, 2003, 107: 32-37.

98. Lau W.C., Gurbel P.A., Watkins P.B. et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance // Circulation, 2004; 109: 166-171.

99. Matetzky S., Shenkman B., Guetta V. et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction // Circulation, 2004; 109: 3171-3175.

100. Mahaffey K.W., Cohen M., Garg J., Antman E. High risk patients with acute Coronary Syndrome treated with low Molecular Weight or Unfractioned Heparin // Synergy Trial Investigators JAMA, 2005, 294: 2594-2600.

101. Lev et al. Aspirin and Clopidogrel Drug Response in patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention // JACC, 2006, 47(1): 27-33.

22. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., White

Similar articles

Authors: Т.Й. Мальчевська, к.м.н., Г.І. Мишанич, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1
"Internal medicine" 4(4) 2007
Date: 2008.06.03
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: Т.Й. Мальчевська, доцент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ
"Internal medicine" 4(10) 2008
Date: 2008.10.31
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Sections: Specialist manual
Authors: Т.Й. МАЛЬЧЕВСЬКА, к.м.н. Г.І. МИШАНИЧ, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ
"Internal medicine" 6(6) 2007
Date: 2008.06.26
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Терапевтична ефективність ацетилсаліцилової  кислоти при серцево-судинних захворюваннях
Authors: Кушнір С.М., ННЦ «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ
"Hypertension" 2(22) 2012
Date: 2013.02.01
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Specialist manual

Back to issue